Estudo de Pacientes

Um total de 243 pacientes foram inscritos na primeira fase do tratamento (92 com hipercalemia leve e 151 com moderada a severa hipercalemia) em sites da Europa de Leste (24 sites), a União Europeia (21), e os Estados Unidos (14). Todos os doentes receberam pelo menos uma dose de patiromer; 24 doentes (10%) interromperam esta fase prematuramente (Fig. S1 no Apêndice suplementar).

dos 219 doentes que completaram a fase inicial do tratamento, 109 não foram elegíveis para entrar na fase de privação aleatorizada, e 3 declinaram uma maior participação no estudo. A razão mais comum para a inelegibilidade foi um nível inicial de potássio inferior a 5, 5 mmol por litro, medido num laboratório central (97 doentes ). Oito doentes (3 com hipercaliemia ligeira e 5 com hipercaliemia moderada a grave) não foram elegíveis para aleatorização na fase de privação aleatorizada apenas com base num nível de potássio sérico que não estava no intervalo de controlo na semana 4 (Fig. S1 no Apêndice suplementar). Um total de 107 doentes foram distribuídos aleatoriamente para continuar o tratamento com patiromer (55 doentes) ou mudar para placebo (52 doentes). Todos estes doentes receberam pelo menos uma dose do fármaco em estudo. Dez pacientes (18%) no patiromer grupo e 22 (42%) no grupo placebo descontinuado randomizados retirada fase prematuramente; motivos mais comuns para a interrupção foram elevados níveis de potássio que atendidos os pré-especificadas retirada critérios (2 pacientes do patiromer grupo e 16 no grupo placebo) e de potássio para níveis inferiores a 3.8 mmol por litro (3 doentes no grupo patiromer e 1 no grupo placebo).

Tabela 1.Quadro 1. Características demográficas e clínicas de base.

a maioria dos doentes na população do estudo eram homens e a maioria eram brancos; a média (±DP) da idade inicial foi de 64, 2±10, 5 anos (Tabela 1). Globalmente, 46% dos doentes apresentavam doença renal crónica em fase 3 e aproximadamente 45% apresentavam doença de Fase 4. ; 9% dos doentes apresentavam doença renal crónica em fase 2, com base em medições obtidas no laboratório central, mas tinham sido incluídos no estudo porque cumpriam os critérios de entrada com base em medições obtidas nos laboratórios locais. Um total de 97% dos doentes tinham hipertensão; 57% tinham diabetes tipo 2, 42% tinham insuficiência cardíaca e 25% tinham tido um enfarte do miocárdio. Todos os doentes estavam a receber pelo menos um inibidor de RAAS no início. Foi notificada a utilização de diuréticos não inibidores da RAAS em 54% dos doentes. O nível sérico médio de potássio no início foi de 5, 6±0.5 mmol por litro (5.3±0.6 mmol por litro em pacientes com hipercalemia leve e 5,7±0.4 mmol por litro em pacientes com moderada a grave hipercalemia). A linha de base características foram semelhantes nos dois grupos da dose na fase de tratamento inicial (Tabela S4 no Suplementar Anexo), e as características dos pacientes do patiromer e placebo grupos randomizados retirada fase foram equilibradas na linha de base (Tabela 1 e Tabela S5 no Suplementar Anexo).resultados de eficácia para a fase inicial de tratamento Figura 1. Figura 1. Níveis séricos de potássio ao longo do tempo durante a fase inicial do tratamento. os valores de

são os valores médios observados, medidos num laboratório central. Durante as 4 semanas de fase de tratamento inicial, todos os pacientes receberam o tratamento com patiromer; pacientes com um nível de potássio de 5.1 a menos que 5,5 mmol por litro (hipercalemia leve) recebeu 4.2 g de patiromer duas vezes por dia, e aqueles com um nível de potássio de 5,5 a menos de 6,5 mmol por litro (de moderada a severa hipercalemia) recebeu de 8,4 g de patiromer duas vezes por dia. As barras indicam erros padrão. Os pontos de dados são escalonados para torná-los mais legíveis.

A média (±SE) alterações no potássio sérico níveis de linha de base para semana 4 (no 237 pacientes com pelo menos um potássio sérico de medição em uma visita agendada para dia 3) foi -1.01±0.03 mmol por litro (95% de intervalo de confiança , -1.07 para -0.95; P<0.001). A alteração em pacientes com hipercalemia leve foi -0.65 de±0,05 mmol por litro (95% CI, -0.74 para -0.55), e a alteração em pacientes com moderada a grave hipercalemia foi -1.23±0.04 mmol por litro (95% CI, -1.31 para -1.16). A figura 1 mostra os níveis séricos médios de potássio observados ao longo do tempo. Os resultados das análises de subgrupos do ponto final primário de eficácia são apresentados na Fig. S2 no Apêndice suplementar e os resultados das análises de sensibilidade são apresentados no quadro S6 no Apêndice suplementar.

A proporção estimada de pacientes com soro níveis de potássio no intervalo alvo (3,8 <5.1 mmol por litro) na semana 4 foi de 76% (IC 95%, 70 a 81), com resultados semelhantes em pacientes com hipercalemia leve (74% ) e aqueles com moderada a severa hipercalemia (77% ). Um total de 59 doentes (24%) não apresentaram níveis séricos de potássio no intervalo alvo na semana 4. Destes 59 doentes, 24 retiraram-se precocemente do estudo e não completaram a semana 4, 8 tinham um nível sérico de potássio inferior a 3, 8 mmol por litro na semana 4, e 27 completaram a fase com níveis séricos de potássio de 5, 1 mmol por litro ou mais. Destes 27 doentes, apenas 3 (1%) nunca apresentaram um valor sérico de potássio inferior a 5, 1 mmol por litro durante a fase inicial do tratamento (Fig. S3 no Apêndice suplementar).

A média de dose diária de patiromer durante a fase de tratamento inicial era de 12,8 g em pacientes com hipercalemia leve e de 21,4 g em pacientes com moderada a grave hipercalemia, com o mesmo número médio de ajustes de dose em dois grupos (de 0,8 e 0,9, respectivamente). Dos 147 doentes que necessitaram de um ajuste da dose, 91 (62%) necessitaram apenas de um ajuste. Os ajustes da Dose foram feitos com maior frequência no dia 3 da consulta (para 33% dos doentes que necessitaram de um ajuste da dose) e na semana 1 da consulta (para 25%).

a Eficácia dos Resultados para a análise de Retirada de Fase

No início do estudo randomizado retirada fase, que incluiu pacientes cujo nível de potássio sérico tinha sido bem controlada, enquanto eles estavam recebendo patiromer na primeira fase do tratamento, a média do nível de potássio foi 4.45 mmol por litro no grupo que foi atribuído aleatoriamente para o placebo (52 pacientes) e 4.49 mmol por litro no grupo que foi atribuído aleatoriamente para continuar patiromer tratamento (55 pacientes). A estimativa mediana de alteração no nível de potássio a partir do início da randomizados retirada fase de semana de 4 de fase foi de 0,72 mmol por litro no grupo placebo e 0 mmol por litro na patiromer grupo, para um entre os grupos diferença de 0,72 mmol por litro (95% CI, a 0,46 0,99; P<0.001).

Figura 2. Figura 2. Tempo para a primeira recorrência de hipercaliemia durante a fase de retirada aleatória.

mostrado é o tempo até à primeira ocorrência de um nível sérico de potássio de 5, 5 mmol por litro ou mais (painel a) e de 5.1 mmol por litro ou mais (Painel B) entre os doentes que foram distribuídos aleatoriamente para continuar o tratamento com patiromer e os que foram designados para mudar para placebo para a fase de privação aleatória. O valor basal refere-se à semana 0 da fase de privação aleatorizada (semana 4 do estudo). A dose do fármaco em estudo destinava–se a ser mantida estável (isto é, não ajustada), e as doses dos inibidores do sistema renina–angiotensina-aldosterona (RAAS) não foram alteradas durante as primeiras 4 semanas da fase de privação aleatorizada, de modo a facilitar a interpretação do ponto final primário nesta fase. Após a 4ª Semana da fase de privação aleatorizada, foi autorizado um aumento da dose de patiromer na primeira ocorrência de um nível sérico de potássio igual ou superior a 5, 1 mmol por litro.

Figura 3.Figura 3. Ponto final de eficácia primária na fase de retirada Aleatorizada, de acordo com o subgrupo.

demonstrado é a diferença entre o grupo placebo e o grupo patiromer na alteração mediana dos níveis séricos de potássio desde o início da fase de privação Aleatória até à 4ª semana dessa fase. Os valores de P para a interacção foram calculados com a utilização de testes T bilaterais para a comparação das diferenças entre placebo e patiromer na alteração mediana dentro de cada subgrupo. A UE representa a União Europeia.

Um total de 60% (95% CI, 47 74) dos pacientes do grupo placebo, em comparação com 15% (IC 95%, de 6 a 24) no patiromer grupo tinha pelo menos um de potássio valor de 5,5 mmol por litro ou superior a semana 8 da retirada de fase (P<0,001 para o entre-grupo de diferença). Dos oito pacientes no patiromer grupo que tinha pelo menos um de potássio valor de 5,5 mmol por litro ou mais, apenas dois se conheceram protocolo especificado retirada critérios para níveis plasmáticos elevados níveis de potássio; um descontinuado SRAA inibidor de beta-bloqueadores medicamentos, e o potássio sérico nível continuou a ser de 5,5 mmol por litro ou superior; no outro, medicações concomitantes não foram alteradas, e dois subseqüentes séricos de potássio, os valores foram menores que 5,5 mmol por litro (ver Suplementar Anexo). Um total de 91% (95% CI, 83 99) dos pacientes do grupo placebo, em comparação com 43% (IC 95%, de 30 a 56) no patiromer grupo tinha pelo menos um de potássio valor de 5,1 mmol por litro ou superior (P<0.001). A figura 2 mostra o tempo para a recorrência da hipercaliemia. Os resultados do ponto final de eficácia primária em subgrupos pré-especificados foram consistentes com os obtidos na população total (Figura 3). As análises de acordo com a região geográfica são apresentadas no Apêndice suplementar.

Em análises exploratórias, 32 pacientes (62%) no grupo placebo, em comparação com 9 (16%) no patiromer de grupo necessária uma intervenção para gerenciar uma recorrência de hipercalemia; no final do randomizados retirada fase, 44% no grupo placebo, em comparação com 94% no patiromer grupo ainda estavam recebendo inibidores do SRAA. Figo. S4 no Apêndice suplementar mostra o tempo necessário para a descontinuação dos inibidores de RAAS.

segurança

Quadro 2.Quadro 2. Acontecimentos adversos durante a fase inicial de tratamento e durante o período de acompanhamento de segurança para essa fase.

durante a fase inicial do tratamento e durante o seu período de acompanhamento, a proporção de doentes com pelo menos um acontecimento adverso foi semelhante entre os doentes com hipercaliemia ligeira e os doentes com hipercaliemia moderada a grave (tabela S7 no Apêndice suplementar), com acontecimentos adversos notificados em 47% dos doentes no total. Os acontecimentos adversos mais frequentes são apresentados na Tabela 2; a obstipação ligeira a moderada foi o acontecimento adverso mais frequente (ocorrendo em 11% dos doentes). A maioria dos acontecimentos adversos gastrointestinais ocorreu em menos de 2% dos doentes. Não ocorreram acontecimentos gastrointestinais graves nesta fase. Ocorreram acontecimentos adversos que levaram à interrupção do tratamento com patiromer em 15 doentes (6%). Três doentes (1%) apresentaram um total de seis acontecimentos adversos graves (quadro S7 no Apêndice suplementar). Nenhum foi fatal, e todos foram considerados pelos investigadores como não estando relacionados com o tratamento com patiromer.

Tabela 3.Quadro 3. Acontecimentos adversos durante a fase de retirada aleatória e durante o período de acompanhamento de segurança para essa fase.

durante a fase de privação aleatória e durante o seu período de acompanhamento, a proporção de doentes com um ou mais acontecimentos adversos foi semelhante no grupo placebo e no grupo patiromer (50% e 47%, respectivamente). Obstipação ligeira a moderada, diarreia e náuseas foram os acontecimentos gastrointestinais mais frequentes notificados com patiromer (cada um em 4% dos doentes); estes acontecimentos ocorreram em nenhum dos doentes do grupo placebo (Tabela 3). Um doente (2%) em cada grupo de estudo interrompeu o fármaco em estudo devido a acontecimentos adversos. Ocorreu um acontecimento grave (trombose mesentérica do vaso que levou à morte) num doente do grupo placebo; o investigador avaliou-o como não relacionado com a terapêutica com patiromer (ver o apêndice suplementar para mais pormenores).

durante a fase inicial de tratamento e durante o seu período de acompanhamento, a incidência de hipocaliemia (nível sérico de potássio<3, 5 mmol por litro) foi de 3, 0%. Os níveis de potássio indicativos de hipocaliemia variaram entre 3, 2 e 3, 4 mmol por litro.; a hipocaliemia foi mais frequentemente transitória após ajuste da dose de patiromer. Durante a fase de retirada aleatória, a retirada do estudo foi necessária se o nível sérico de potássio fosse inferior a 3, 8 mmol por Litro; 5% dos doentes no grupo do patiromer e 2% no grupo do placebo satisfizeram este critério.

o nível sérico médio de magnésio manteve-se dentro do intervalo normal durante ambas as fases; observou-se uma pequena diminuição média em relação ao valor basal (- 0, 1 A-0, 2 mg por decilitro), sem efeito posológico aparente, com patiromer na fase inicial de tratamento, e um pequeno aumento médio (0.1 mg por decilitro) foi observado com placebo na fase de privação aleatória(Fig. S5 no Apêndice suplementar). Um soro nível de magnésio inferior a 1,4 mg por decilitro (0.58 mmol por litro) ocorreu em oito pacientes (3%) durante a fase de tratamento inicial e através de seu período de follow-up apenas; nenhum desses pacientes apresentou níveis de magnésio sérico inferior a 1,2 mg por decilitro (0,49 mmol por litro) durante qualquer fase. A terapêutica de substituição com magnésio foi iniciada em nove doentes (4%) no grupo de patiromer durante a fase inicial de tratamento. Não existem alterações clinicamente relevantes na função renal ou nos níveis de cálcio, fluoreto (Fig. S6 A S9 no Apêndice suplementar), ou outros eletrólitos (por exemplo, bicarbonato) foram observados em ambas as fases.

Dois pacientes durante a fase de tratamento inicial e um paciente no patiromer grupo durante o randomizados retirada fase teve alterações eletrocardiográficas que eram consistentes com hipercalemia, e nenhum apresentou alterações consistentes com hipocalemia, como avaliado pela revisão de segurança a bordo (ver Suplementar Anexo).