comentário

Staphylococcus aureus é um patogénico humano omnipresente e uma das principais causas de infecções em todo o mundo. O patógeno é capaz de causar uma diversidade de síndromes que vão desde lesões comuns da pele e tecidos moles até doenças altamente invasivas e sistêmicas. A elevada prevalência de infecção estafilocócica é facilitada pelo estilo de vida Comensal da bactéria, que é frequentemente associada com a pele e os Nasos anteriores de indivíduos saudáveis. S. aureus é uma causa predominante de infecções nosocomiais, que frequentemente ocorrem em indivíduos com factores de risco predisponentes, tais como hemodiálise ou cirurgia. Historicamente, o sucesso de S. aureus como um patógeno humano tem sido influenciado por uma forte propensão para desenvolver resistência aos antibióticos, e S. aureus resistente à meticilina (MRSA) agora se classifica como uma das principais causas de infecções associadas aos hospitais (1). As estirpes multi-resistentes de S. aureus são endémicas em hospitais, e o agente patogénico desenvolveu mecanismos para negar praticamente todos os antibióticos de valor clínico. Para ofuscar ainda mais S. aureus epidemiology, um dos desenvolvimentos mais notáveis na história recente da doença infecciosa bacteriana foi o rápido aparecimento de MRSA associada à comunidade (CA-MRSA). Relatado pela primeira vez na década de 1990, CA-MRSA rapidamente surgiu em todo o mundo, e uma estirpe conhecida como USA300 é a causa mais abundante de infecções bacterianas associadas à comunidade nos Estados Unidos (2).

a perspectiva de novas opções terapêuticas para tratar S. aureus é confundida por uma escassez de novas classes de agentes antimicrobianos no oleoduto de descoberta de drogas (3). Considerando a propensão de S. aureus para desenvolver rapidamente a resistência aos antibióticos, há uma necessidade claramente definida de uma vacina eficaz. Infelizmente, a esmagadora maioria das tentativas de desenvolver uma vacina clinicamente útil falharam (4). A falta de sucesso é atribuída em grande parte ao uso de estratégias convencionais destinadas a melhorar o processo de opsonofagocitose, o que é problemático uma vez que a grande maioria dos adultos já são dotados de um repertório de anticorpos opsônicos e complemento sérico. De facto, vacinas compostas por S. os antigénios de superfície aureus, como o determinante da superfície de ferro B (IsdB) e os antigénios capsulares polissacáridos CP5 e CP8, não conseguiram proteger contra a infecção por S. aureus de acordo com os resultados dos ensaios clínicos de fase III (5, 6). Embora as vacinas S. aureus concebidas para melhorar a absorção bacteriana pelos fagócitos tenham sido de utilidade limitada, resta determinar se estratégias alternativas de vacina se revelarão úteis. Por exemplo, S. aureus segrega várias toxinas que contribuem coletivamente para a patogênese, e toxinas como alfa-hemolisina (Hla) estão sob avaliação como candidatos à vacina em ensaios clínicos iniciais.para obter uma melhor compreensão dos mecanismos pelos quais S. aureus causa a doença, Falugi et al. investigou o papel do SpA na virulência e na evasão imunitária do hospedeiro (7). Os autores gerado Newman cepas com exclusão de spa (Δspa) e mutações da Fc de anticorpos e/ou F(ab’)2-enlace de domínios de spa (spaKK, spaAA, e spaKKAA), e comparou a capacidade de tipo selvagem e mutante variedades de burlar e/ou alterar a sua inata e adaptativa respostas imunes no mouse (7). Os autores mostram que (i) O domínio de ligação Fc do SpA é importante para a sobrevivência do S. aureus no sangue de ratinho in vivo e in vitro, (ii) infecção ou vacinação com a estirpe spaKKAA provoca um pronunciado anti-S. a resposta imunitária aureus não Presente após a infecção da estirpe de tipo selvagem e iii) a vacinação ou infecção com o spaKKAA protege os ratinhos da morte causada pela subsequente infecção USA300. Estes fenómenos mediados por SpA estavam ausentes em ratinhos sem células B e anticorpos. Uma implicação importante destes resultados é que o spaKKAA pode ser utilizado—pelo menos em parte-numa abordagem da vacina para as infecções por S. aureus.sabe-se que

SpA se liga há muito tempo a inibir a opsonofagocitose in vitro (8), e a capacidade da proteína para bloquear a fagocitose depende da presença de anticorpos do hospedeiro (9). Além de sua capacidade de ligação Fc, SpA liga as regiões Fab do receptor da célula B (IgM de membrana ancorada) (10, 11), e ao fazê-lo, ele funciona como um superantigeno da célula B que induz a morte celular programada (12) (Fig. 1). Assim, SpA pode potencialmente alterar as respostas imunitárias inatas e adaptativas A S. aureus. Nos seus estudos originais sobre a capacidade do SpA para inibir a fagocitose, Dosett et al. propôs que SpA ” pode desempenhar um papel na patogênese de infecções estafilocócicas.” (8). Esta ideia é corroborada pelo trabalho de Falugi e colegas (7).mecanismos de evasão imunitária mediada por SpA. O SpA (painel esquerdo) (forma do Crescente Vermelho) presente na superfície de S. aureus (SA) ou SpA que é segregado livremente liga a região Fc do anticorpo (Ab), impedindo assim a fagocitose normal (painel direito). Em alternativa, o SpA liga-se às regiões Fab do receptor das células B (Painel inferior esquerdo), O que induz a morte das células B e impede a produção de anticorpos específicos para S. aureus. Ag, antigénio; PMN, leucócitos polimorfonucleares.os mecanismos para a virulência mediada por SpA parecem claros-isto é, inibição da opsonofagocitose mediada por anticorpos específicos e inibição das respostas das células B que levam à produção de anticorpos opsónicos e neutralizantes (Fig. 1). Embora estes processos provavelmente contribuam para o sucesso de S. aureus como um patógeno humano (como Falugi et al. sugerir), vários outros fatores—alguns destacados pelos autores-devem ser considerados. Primeiro, se os humanos têm imunidade protectora contra S. aureus é uma questão que ainda não foi resolvida. A observação de que um grupo selecto de indivíduos sucumbe a infecções recorrentes fornece um forte apoio à ideia de que pelo menos algumas pessoas não têm ou não conseguem desenvolver imunidade a infecções por S. aureus. Por outro lado, a maioria dos adultos foram expostos a S. aureus ou outros estafilococos, e 30% dos indivíduos não institucionalizados são de forma assintomática colonizado pela bactéria (13), mas a grande maioria não desenvolver—ou nunca tiveram—invasivas graves infecções de S. aureus. Além disso, muitas infecções da pele e tecidos moles resolvem sem tratamento. Estes achados parecem estar em desacordo com a ideia de que os seres humanos não conseguem desenvolver imunidade ou falta de imunidade (que inclui imunidade inata) A S. aureus.

Na verdade, o sistema imunitário inato é amplamente considerado como a principal defesa contra as infecções por S. aureus em seres humanos. Estudos anteriores demonstraram que as células de S. aureus (incluindo USA300) opsonizadas com o soro humano normal ou as presentes no sangue humano se ligam e/ou ingerem rapidamente por fagócitos in vitro (14, 15). Consistente com estes achados, David Rogers relatou pela primeira vez que S. aureus é rapidamente removido da corrente sanguínea de coelhos por neutrófilos, que, em última análise, traficam o patogénico para tecidos distais (16). Em estudos anteriores foi também posto em causa a necessidade de anticorpos para a fagocitose de S. aureus. Por exemplo, trabalhos precoces de Shayegani e Kapral demonstraram que S. aureus pode ser ingerido por leucócitos na ausência de anticorpos em condições atualmente conhecidas de prime neutrófilos para fagocitose aumentada (17). Notavelmente, a adesão Prime os neutrófilos para funções melhoradas, como a fagocitose, e a grande maioria das infecções de S. aureus associadas à comunidade são as da pele e dos tecidos moles-condições sob as quais os fagócitos são aderentes. Assim, embora os anticorpos anti-estafilocócicos específicos possam promover a fagocitose in vitro e em modelos de infecção de ratinhos, a importância relativa desses anticorpos na protecção dos seres humanos contra a infecção permanece por determinar.apesar destas advertências, o trabalho de Falugi et al. (7) juntamente com estudos anteriores do mesmo grupo (18), representa um avanço significativo nos nossos esforços para conceber uma vacina estafilocócica. SpA tem sido considerada uma molécula de virulência de S. aureus por décadas, mas a aplicação de SpA não-tóxico como um antigénio da vacina é uma abordagem inovadora e refrescante. Um dos problemas de longa data com as vacinas de S. aureus e os antigénios da vacina é que a protecção pode ser gerada em ratinhos, mas essa protecção não conseguiu traduzir-se com sucesso para os seres humanos. Assim, se a proteção gerada em ratos pode ser traduzida para os seres humanos, então esta abordagem tem um enorme potencial de sucesso.