farmacologia clínica

mecanismo de Acção

rifapentina, rifamicina ciclopentil, é um agente antimicobacteriano .

Farmacocinética

Quando doses orais de PRIFTIN foram administradas uma vez ao dia ou uma vez a cada 72 horas para voluntários saudáveis durante 10 dias, em dose única AUC (0-∞) de rifapentina foi semelhante ao seu estado estacionário AUCss (0-24h) ou AUCss (0-72h) valores, o que sugere significativa de auto-indução efeito no estado estacionário farmacocinética de rifapentina. As condições no estado estacionário foram atingidas no dia 10 após a administração diária de 600 mg de PRIFTIN. Não se prevê acumulação plasmática de rifapentina e 25desacetil rifapentina (metabolito activo) após a administração semanal de PRIFTINA.os parâmetros farmacocinéticos da rifapentina e da rifapentina de 25-desacetil no dia 10, após administração oral de 600 mg de PRIFTIN a cada 72 horas a voluntários saudáveis, são descritos no quadro 5.Tabela 5: farmacocinética e rifapentina e 25-Desacetil rifapentina em voluntários saudáveis.os parâmetros farmacocinéticos da rifapentina e da rifapentina a 25-desacetil após administração oral de uma dose única de 900 mg de PRIFTINA em associação com 900 mg de isoniazida em estado federado estão descritos no quadro 6.Tabela 6: média ± DP dos parâmetros farmacocinéticos da rifapentina e da rifapentina de 25-Desacetil em voluntários saudáveis quando a PRIFTINA é Co-administrada com isoniazida sob condições de alimentação (N = 16).

absorção

a biodisponibilidade absoluta de PRIFTIN não foi determinada. A biodisponibilidade relativa (com uma solução oral como referência) de PRIFTIN após uma dose única de 600 mg a voluntários adultos saudáveis foi de 70%. As concentrações máximas foram atingidas de 5 horas a 6 horas após a administração da dose de 600 mg de PRIFTIN.a administração de PRIFTIN com uma refeição rica em gorduras aumentou a Cmax e a AUC da rifapentina em 40% a 50% em relação à observada quando PRIFTIN foi administrado em jejum.a administração de PRIFTINA (900 mg em dose única) e isoniazida (900 mg em dose única) com pequeno-almoço rico em hidratos de carbono, com baixo teor de gordura e elevado, conduziu a um aumento de 47% e 51% na Cmax e AUC da rifapentina, respectivamente. Em contrapartida, a ingestão da mesma refeição diminuiu a Cmax e a AUC das isoniazidas em 46% e em 23%, respectivamente.

Distribuição

Em uma população de farmacocinética análise 351 tuberculose pacientes que receberam 600 mg PRIFTIN em combinação com isoniazida, pirazinamida e etambutol, estima-se o volume aparente de distribuição foi 70.2 ± 9.1 L. Em voluntários saudáveis, a rifapentina e a 25-desacetil rifapentina ligaram-se às proteínas plasmáticas em 97, 7% e 93, 2%, respectivamente. A rifapentina liga-se principalmente à albumina. Observou-se uma extensão semelhante da ligação às proteínas em voluntários saudáveis, em indivíduos assintomáticos infectados pelo VIH e em indivíduos com compromisso hepático.

Metabolismo/Excreção

Após uma única dose oral de 600 mg de de radiolabeled rifapentina para voluntários saudáveis (n=4), 87% do total de 14C rifapentina foi recuperada na urina (17%) e fezes (70%). Mais de 80% da dose total de rifapentina, 14C, foi excretada pelo organismo em 7 dias. A rifapentina foi hidrolisada por uma enzima esterase para formar uma rifapentina de 25-desacetil-25 microbiologicamente activa. A rifapentina e a 25-desacetil rifapentina representaram 99% da radioactividade total no plasma. Os valores da AUC(0-∞) plasmática e Cmax do metabolito 25-desacetil rifapentina foram de metade e um terço dos da rifapentina, respectivamente. Com base nas actividades in vitro relativas e nos valores da AUC(0∞), a rifapentina e a rifapentina de 25-desacetil contribuem potencialmente para 62% e 38% das actividades clínicas contra a M. tuberculose, respectivamente.

Populações Específicas

Gênero: Em uma população, farmacocinética e análise de esparsos amostras de sangue obtidas a partir de 351 pacientes de tuberculose que receberam 600 mg PRIFTIN em combinação com isoniazida, pirazinamida e etambutol, estima-se o aparente oral apuramento de PRIFTIN para machos e fêmeas foi 2.51 ± 0.14 L/h e 1.69 ± 0.41 L/h, respectivamente. Desconhece-se o significado clínico da diferença na depuração oral aparente estimada.

idosos: após a administração oral de uma dose única de 600 mg de PRIFTIN a voluntários saudáveis do sexo masculino (com idade igual ou superior a 65 anos) (n=14), a farmacocinética da rifapentina e do metabolito 25-desacetil foi semelhante à observada em voluntários saudáveis do sexo masculino Jovens (18 a 45 anos) (n=20).

Pediátrico: Num estudo farmacocinético em doentes pediátricos (idade 2 a 12 anos), foi administrada uma dose oral única de 150 mg de PRIFTIN aos que pesam menos de 30 kg (n=11) e uma dose oral única de 300 mg aos que pesam mais de 30 kg (n=12). As estimativas médias da AUC e Cmax foram aproximadamente 30% a 50% mais baixas nestes doentes pediátricos do que as observadas em adultos saudáveis aos quais foram administradas doses orais únicas de 600 mg e 900 mg.

Um estudo comparou a farmacocinética de rifapentina em pacientes pediátricos (idade de 2 anos a 11 anos) com infecção latente de tuberculose (n=80) receber PRIFTIN uma vez por semana com base no peso (15 mg/kg 30 mg/kg, até um máximo de 900 mg, consulte a Tabela 1) e adultos (n=77) receber PRIFTIN 900 mg uma vez por semana. Crianças que não conseguiam engolir comprimidos inteiros foram administradas comprimidos esmagados misturados com alimentos moles. Globalmente, a média geométrica da AUC da rifapentina neste grupo etário foi 31% superior comparativamente aos doentes adultos que receberam 900 mg de PRIFTIN uma vez por semana (720 versus 551 mcg*h/mL). A média geométrica AUC de rifapentina foi 60% maior em crianças administrados comprimidos inteiros (884 versus 551 µg*h/mL) e 19% maior nas crianças administrados comprimidos esmagados (656 versus 551 µg*h/mL), quando comparados com posições de risco em adultos. Os doentes pediátricos aos quais foram administrados comprimidos de PRIFTIN esmagados apresentaram exposições 26% mais baixas à rifapentina comparativamente aos doentes pediátricos aos quais foram administrados comprimidos inteiros.a análise farmacocinética populacional mostrou que a depuração da rifapentina ajustada ao peso corporal diminuiu com o aumento da idade dos doentes pediátricos (2-18 anos).num outro estudo farmacocinético de PRIFTIN em adolescentes saudáveis (entre os 12 e os 15 anos de idade), foram administradas 600 mg de PRIFTIN aos que pesam ≥ 45 kg (n=10) e 450 mg aos que pesam menos de 45 kg (n=2). A farmacocinética da rifapentina foi semelhante à observada em adultos saudáveis.doentes com compromisso Renal: a farmacocinética da rifapentina não foi avaliada em doentes com compromisso renal. Embora apenas cerca de 17% de uma dose administrada seja excretada pelos rins, desconhece-se o significado clínico da insuficiência renal na disposição da rifapentina e do seu metabolito 25desacetil.

Hepática Prejudicada, Pacientes, após a administração oral de uma única dose de 600 mg do PRIFTIN de leve a grave hepática prejudicada, pacientes (n=15), a farmacocinética do rifapentina e 25-desacetyl metabólito foram semelhantes em pacientes com vários graus de insuficiência hepática e à observada em outro estudo para voluntários saudáveis (n=12).

voluntários assintomáticos infectados pelo VIH: após a administração oral de uma dose única de 600 mg de PRIFTIN a voluntários assintomáticos infectados pelo VIH (n=15) em jejum, a Cmax e a AUC(0 -∞) da rifapentina foram mais baixas (20% -32%) do que as observadas noutros estudos em voluntários saudáveis (n=55). Numa comparação cruzada dos estudos, os valores médios de Cmax e AUC da 25-desacetil rifapentina, quando comparados com voluntários saudáveis, foram superiores (6% – 21%) num estudo (n=20), mas inferiores (15% – 16%) num estudo diferente (n=40). Desconhece-se o significado clínico desta observação. Os alimentos (850 calorias totais: 33 g de Proteína, 55 g de gordura e 58 g de hidratos de carbono) aumentam em cerca de 51% e 53%, respectivamente, a AUC e a Cmax médias da rifapentina observadas em jejum em voluntários assintomáticos infectados pelo VIH.

Interacções fármaco-Fármaco

Isoniazida: a Co-administração de PRIFTIN (900 mg em dose única) e isoniazida (900 mg em dose única), em jejum condição, não resultou em qualquer alteração significativa na exposição de rifapentina e isoniazida em comparação a quando administrado sozinho em jejum condição.a rifapentina é um indutor do citocromo P4503A4 e 2C8/9. Portanto, pode aumentar o metabolismo e diminuir a actividade de outros fármacos co-administrados que são metabolizados por estas enzimas. Podem ser necessários ajustes posológicos dos fármacos co-administrados se estes forem administrados concomitantemente com PRIFTIN .Indinavir: num estudo em que se administrou 600 mg de PRIFTIN duas vezes por semana durante 14 dias, seguido de PRIFTIN duas vezes por semana mais 800 mg de indinavir 3 vezes por dia durante mais 14 dias, a Cmax do indinavir diminuiu 55% enquanto a AUC diminuiu 70%. A depuração do indinavir aumentou 3 vezes na presença de PRIFTIN, enquanto a semi-vida não se alterou. Mas quando o indinavir foi administrado durante 14 dias, seguido de co-administração com PRIFTIN por mais 14 dias, o indinavir não afectou a farmacocinética da rifapentina .

combinação de dose Fixa de efavirenz, emtricitabina e tenofovir: uma Vez por semana a administração concomitante de 900 mg PRIFTIN com anti-retroviral combinação de dose fixa de 600 mg de efavirenz, emtricitabina 200 mg e o tenofovir disoproxyl fumarato de 300mg em pacientes infectados pelo HIV não resultou em qualquer alteração substancial em constante estado de exposições do efavirenz, emtricitabina e tenofovir (Table7). Observou-se uma diminuição de 15% na Cmin e AUC do efavirenz e uma diminuição de 13% na Cmin do tenofovir com doses semanais repetidas de PRIFTIN (Tabela 7). Não se observaram alterações clinicamente significativas nas contagens das células CD4 ou nas cargas virais.

Tabela 7: Tratamento proporção de estimativas (com versus sem repetido uma vez por semana PRIFTIN 900 mg) com 90% de intervalos de confiança para o efavirenz, emtricitabina e tenofovir parâmetros farmacocinéticos

Microbiologia

Mecanismo de Ação

Rifapentina, um ciclopentil rifamycin, inibe a DNA-dependente de RNA polimerase suscetível de cepas de Mycobacterium tuberculosis, mas não afeta as células de mamíferos em concentrações que são ativos contra as bactérias. Nos níveis terapêuticos, a rifapentina inibe a transcrição do ARN, impedindo o início da formação da cadeia de ARN. Ele forma um complexo estável com DNA bacteriano dependente RNA polimerase, levando à repressão da síntese de RNA e morte celular. A rifapentina e o seu metabolito 25-desacetil acumulam-se em macrófagos derivados de monócitos humanos e são bactericidas tanto intracelulares como extracelulares M. tuberculosis bacilli.o mecanismo de resistência à rifapentina parece ser semelhante ao da rifampicina. A resistência bacteriana à rifapentina é causada por uma alteração no local alvo, a subunidade beta da ARN polimerase dependente do ADN, causada por uma mutação de um passo no gene rpoß. A incidência de mutantes resistentes à rifapentina numa população de estirpes M. tuberculosis de outra forma susceptível é aproximadamente de um em 107 a 108 bacilli. A resistência à rifapentina parece estar associada a monoterapia. Assim, a rifapentina deve ser sempre utilizada em associação com outros medicamentos antituberculose.

resistência cruzada

M. é provável que os organismos tuberculosos resistentes a outras rifamicinas sejam resistentes à rifapentina. Foi demonstrado um elevado nível de resistência cruzada entre a rifamicina e a rifapentina com M. estirpes de tuberculose. A resistência cruzada entre a rifapentina e os agentes antimicobacterianos não rifamicina não foi identificada em isolados clínicos.os métodos de teste de susceptibilidade

in vitro devem ser realizados de acordo com os métodos publicados 1. Os critérios interpretativos do teste de susceptibilidade e as gamas de controlo da qualidade para o teste de susceptibilidade in vitro da rifapentina não foram estabelecidos.o PRIFTIN foi estudado em dois ensaios clínicos aleatorizados, abertos e controlados, no tratamento da tuberculose pulmonar activa.

o primeiro ensaio clínico foi um ensaio aberto, prospectivo, paralelo, controlado activo em doentes VIH-negativos com tuberculose pulmonar activa. A população era composta maioritariamente por doentes Negros (aproximadamente 60%) ou multirraciais (aproximadamente 31%). Os grupos de tratamento foram comparáveis para a idade e o sexo e consistiram principalmente em indivíduos do sexo masculino com uma idade média de 37 ± 11 anos. Na fase inicial de tratamento de 2 meses, 361 doentes receberam 600 mg de PRIFTIN duas vezes por semana em associação com isoniazida diária, pirazinamida, etambutol e 361 indivíduos receberam rifampin600 mg em associação com isoniazida, pirazinamida e etambutol todos administrados diariamente. As doses dos fármacos acompanhantes foram as mesmas em ambos os grupos de tratamento durante a fase inicial: isoniazida 300 mg, pirazinamida 2000 mg e etambutol 1200 mg. Para doentes com peso inferior a 50 kg, as doses de rifampina (450 mg), pirazinamida (1500 mg) e etambutol (800 mg) foram reduzidas. O etambutol foi descontinuado quando os resultados dos testes de susceptibilidade à isoniazida e à rifampina foram confirmados. Durante a fase de continuação de 4 meses, 317 doentes no grupo tratado com PRIFTIN continuaram a receber 600 mg de PRIFTINA administrada uma vez por semana com 300 mg de isoniazida e 304 doentes no grupo tratado com rifampina, tratados duas vezes por semana com rifampina e 900 mg de isoniazida. Para doentes com peso inferior a 50 kg, as doses de rifampina (450 mg) e isoniazida (600 mg) foram reduzidas. Ambos os grupos de tratamento receberam Piridoxina (Vitamina B6) durante o período de tratamento de 6 meses. O tratamento foi observado directamente. 65/361 (18%) dos pacientes no PRIFTIN grupo e 34/361 (9%) no rifampicina grupo recebeu doses exageradas de um ou mais dos administrados estudo de medicamentos durante a fase inicial ou fase de continuação do tratamento. Sete destes doentes tiveram reacções adversas notificadas com a sobredosagem (5 no grupo da PRIFTINA e 2 no grupo da rifampina).

A Tabela 8 abaixo contém avaliações da conversão de sputum no final do tratamento (6 meses) e taxas de recidiva no final do período de acompanhamento (24 meses).

Tabela 8: O resultado clínico em doentes VIH negativos com tuberculose pulmonar activa (ensaio 1)

risco de recidiva foi maior no grupo tratado com a associação de PRIFTIN. Taxas de recidiva mais elevadas foram associadas a uma menor taxa de Conformidade, bem como à incapacidade de converter culturas de sputum no final da fase inicial de tratamento de 2 meses. As taxas de recidiva foram também mais elevadas para o sexo masculino em ambos os regimes. A recidiva no grupo da PRIFTINA não foi associada ao desenvolvimento de mono-resistência à rifampina.

O segundo ensaio foi aleatorizado, aberto, realizado em 1075 doentes VIH-negativos e positivos com tuberculose pulmonar activa. Pacientes com cultura positiva, interações suscetíveis a tuberculose pulmonar, que tinha completado a inicial de 2 meses de fase de tratamento com 4 drogas (rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol ou estreptomicina) sob observação direta foram aleatoriamente designadas para receber PRIFTIN 600 mg e isoniazida 15 mg/kg (máximo de 900 mg) uma vez por semana ou a rifampicina 10 mg/kg (máximo de 600 mg) e isoniazida 15 mg/kg (máximo de 900 mg) duas vezes por semana para 4 meses de continuação de fase. Os fármacos do estudo foram administrados sob terapêutica de observação directa em ambos os grupos.

no grupo da PRIFTINA, 502 doentes VIH-negativos e 36 doentes VIH-positivos foram aleatorizados e no grupo da rifampina 502 doentes VIH-negativos e 35 doentes VIH-positivos foram aleatorizados para tratamento. O recrutamento de doentes infectados pelo VIH foi interrompido quando 4 de 36 doentes no grupo da Associação de PRIFTINA recidivaram com isolados resistentes à rifampicina.

A Tabela 9 abaixo contém avaliações da conversão de sputum no final do tratamento (total de 6 meses).: 2 meses de tratamento inicial e 4 meses de tratamento de continuação aleatorizado) e taxas de recaída no final do período de acompanhamento (24 meses) em todos os doentes VIH-negativos aleatorizados para o tratamento. A cultura positiva foi baseada em uma amostra de sputum com > 10 colônias em meio sólido ou pelo menos 2 amostras positivas de sputum em meio líquido ou sólido. No entanto, apenas uma amostra de sputum foi recolhida em cada visita, na maioria dos doentes.

Tabela 9: Resultados clínicos em doentes VIH negativos com tuberculose pulmonar activa (ensaio 2)

em doentes VIH negativos, foram observadas taxas de recidiva mais elevadas em doentes com uma cultura de sputum positiva aos 2 meses (ou seja, na altura da aleatorização do estudo), cavitação no raio-X torácico e envolvimento pulmonar bilateral.sessenta e um doentes VIH positivos foram avaliados quanto à recidiva. As taxas de recidiva foram de 16,7% (5/30) no PRIFTIN grupo e de 9,7% (3/31) no rifampicina grupo. Em doentes VIH-positivos, 4 das 5 recidivas do grupo tratado com PRIFTIN envolveram M. estirpes de tuberculose com monorresistência de rifampicina. Nenhuma estirpe recidiva no grupo da rifampina / isoniazida, duas vezes por semana, adquiriu resistência ao fármaco.a taxa de mortalidade entre todos os participantes do estudo não diferiu entre os dois grupos de tratamento.

uma Infecção Latente de Tuberculose

Uma multicêntrico, prospectivo, aberto, randomizado, ativo-controlado de avaliação comparou a eficácia de 12 doses semanais de PRIFTIN em combinação com isoniazida (3RPT/INH braço), administrado pelo tratamento diretamente observado para 9 meses de auto-administrada diariamente isoniazida (9INH braço). O ensaio envolveu doentes com dois ou mais anos de idade com teste cutâneo de tuberculina positivo e com elevado risco de progressão para a doença da tuberculose. Os doentes incluídos incluíram os que tiveram contacto próximo com um doente com doença activa de tuberculose, conversão recente (dentro de dois anos) para um teste cutâneo de tuberculina positivo, infecção por VIH ou fibrose na radiografia torácica. PRIFTIN foi administrado em peso, durante um máximo de 900 mg por semana. A dose de isoniazida mg/kg foi determinada pela idade, para um máximo de 900 mg por semana no braço 3RPT/INH e 300 mg por dia no braço 9INH .

A medida de resultado foi o desenvolvimento da doença activa da tuberculose, definida como tuberculose confirmada em cultura em adultos e tuberculose confirmada em cultura ou clínica em crianças com menos de 18 anos de idade, aos 33 meses após o registo no ensaio. Os doentes que, após a inscrição, foram considerados inelegíveis por terem tido uma doença activa de tuberculose, foram contactados de um caso-fonte com casos de doença de tuberculose com cultura-negativa ou resistente a fármacos ou sem informação sobre a susceptibilidade de M. foram excluídos da análise a tuberculose e as crianças pequenas que não tinham uma TST positiva nos testes iniciais e repetidos.

Tabela 10 : resultados em doentes randomizados aos 33 meses após o recrutamento*

no grupo de tratamento com 9INH, dois dos treze casos confirmados pela cultura foram considerados Isoniazid-monoresistentes. No grupo de tratamento 3RPT/INH, um dos sete casos foi resistente à rifampina, infecção por M. bovis sensível à isoniazida.o Sub-estudo Pediátrico

o recrutamento de crianças foi alargado após o número alvo global de doentes ter sido atingido no estudo principal. Os dados do estudo principal e da extensão foram agrupados, resultando numa população elegível para análise de 375 crianças no braço 3RPT/INH e 367 no braço 9INH.o Sub-estudo do VIH

o recrutamento de doentes VIH positivos foi alargado após o número total de doentes atingidos no estudo principal. Os dados do estudo principal e da extensão foram agrupados, resultando numa população elegível para análise de 206 doentes no grupo 3RT/INH e 193 no grupo 9INH. A doença da tuberculose desenvolveu-se em 2/206 doentes no grupo 3RPT/INH (taxa cumulativa, 1.01%) e em 6 / 193 doentes no grupo 9INH (taxa cumulativa, 3, 45%). A proporção de pacientes de concluir o tratamento em 3RPT/INH e 9INH grupos foi 88.8% e de 63,7%, respectivamente, para uma diferença de 25,1%, 95% CI (16.8, 32.9).