Por Paul B. Chapman, MD
25 de novembro de 2019

Paulo B. Chapman, MD

Para o tratamento de BRAF V600-mutantes melanoma avançado, agora temos três BRAF/MEK inibidor de combinações, que são aprovados pela Food and Drug Administration EUA: dabrafenib/trametinib, vemurafenib/cobimetinib, e encorafenib/binimetinib. Embora a toxicidade perfis para estas combinações são um pouco diferentes, as combinações são bastante equivalentes em termos de eficácia; as taxas de resposta variam de 63% a 69%, e a sobrevivência livre de progressão taxas em 18 meses variam de 30% a 40% para cada combinação.1-4

Como o melanoma desenvolve resistência a estas terapêuticas tem sido bem trabalhado. Em quase todos os casos, o melanoma desenvolve alterações genéticas ou epigenéticas que reativam a via ERK, mesmo na presença de inibidores da RAF. Mais comumente, as mudanças levam a um aumento da dimerização RAF-RAF (através da aquisição de uma mutação NRAS ativante ou desenvolvimento de uma variante de splice BRAF V600E que permite dimerização independente RAS) ou uma concentração aumentada de proteína BRAF-mutante, seja através de amplificação ou sobre-expressão do gene.

entre as três combinações de inibidores de BRAF/MEK, o dabrafenib / trametinib foi o primeiro a ser aprovado, pelo que temos o seguimento mais longo para os doentes com melanoma metastático tratados com esta associação. De acordo com a revisão desta edição do ASCO Post, Robert et al publicaram agora dados de acompanhamento de 5 anos em doentes tratados com dabrafenib/trametinib5 e relataram uma sobrevida global estimada de 19%, sem progressão, durante 5 anos. Seus dados indicam que uma melhor sobrevivência livre de progressão foi associada com a idade mais velha, níveis mais baixos de lactato desidrogenase (LDH), menos de três locais metastáticos, um melhor desempenho, sexo feminino, e mutação v600e ao invés de mutação v600k. Eles relataram que a taxa de sobrevivência livre de progressão de 5 anos em doentes com níveis normais de LDH e menos de três locais metastáticos foi de 31%. Entre os pacientes que obtiveram uma resposta radiográfica completa, a boa notícia foi que a sobrevivência livre de progressão de 5 anos foi de 49%. A má notícia foi que apesar de não ter nenhuma doença detectável radiograficamente, 51% dos pacientes ainda abrigaram melanoma capaz de desenvolver resistência e recorrência.isto levanta a questão de saber se é sempre seguro descontinuar o tratamento com inibidores da RAF/MEK, mesmo em doentes com uma excelente resposta. Um subgrupo interessante foi os 88 doentes com respostas completas ou parciais que interromperam o tratamento antes da progressão da doença por uma razão ou outra. Infelizmente, apenas 15 destes doentes receberam informações complementares, pelo que esta questão permanece sem resposta.

perigos das comparações entre ensaios clínicos cruzados

é natural perguntar como estes resultados se comparam com os doentes tratados à partida com inibidores do posto de controlo. Existem dados limitados disponíveis sobre o seguimento de 5 anos para a terapia com inibidores de checkpoint, e essas comparações entre os ensaios clínicos estão repletas de problemas de validade de qualquer maneira. O ensaio KEYNOTE-001 apresentou uma estimativa de sobrevivência livre de progressão de 29% nos doentes sem terapêutica prévia, com base em poucos doentes seguidos durante esse período.6

Recentemente, Larkin et al relataram a 5 anos de follow-up de Xeque-mate 067.7 A 5 anos de sobrevivência livre de progressão para pacientes com BRAF V600 mutações tratados com a combinação nivolumab/ipilimumab foi de 38%, e com nivolumab sozinho, ele foi de 22%. Embora 38% seja um pouco mais elevado do que os 19% observados no relatório Robert et al, 22% não é muito diferente dos 19%.

Este resultado pode tentar médicos para concluir que a longo prazo sobrevivência livre de progressão com o dabrafenib/trametinib o tratamento é semelhante ao tratamento com nivolumab mas é inferior ao tratamento com ipilimumab/nivolumab. No entanto, tais comparações entre ensaios cruzados não podem ser consideradas fiáveis, e um ensaio comparativo aleatorizado seria necessário para determinar a eficácia relativa. Os dados de sobrevivência global são ainda mais difíceis de interpretar dado que a frequência e a qualidade do tratamento após a progressão da doença foram variáveis.para um doente previamente não tratado com mutação BRAF V600E, estes resultados dos ensaios ainda não podem responder à questão de saber se a terapêutica inicial com inibidor BRAF/MEK é superior ou inferior à terapêutica inicial com inibidor do posto de controlo. Felizmente, ensaios aleatórios que devem ajudar a responder a esta pergunta estão em andamento. Entretanto, um argumento a favor da terapêutica inicial com ipilimumab/nivolumab é um dado superior de sobrevivência livre de progressão de 5 anos. A outra vantagem de ipilimumab / nivolumab ou nivolumab em monoterapia é o facto de os doentes que respondem poderem interromper a terapêutica com um baixo risco de recidiva. Não é claro se os doentes que respondem à terapêutica com inibidores do BRAF / MEK podem ser retirados com segurança da terapêutica. Uma desvantagem da terapia de inibidor de checkpoint é a associação com algumas toxicidades permanentes, tais como vitiligo e endocrinopatias (hipopituitarismo, hipotiroidismo, hipoadrenalismo, diabetes tipo 1).no futuro, como podemos melhorar a terapêutica com inibidores do BRAF / MEK? Uma estratégia consiste em testar esquemas de dosagem intermitentes. Os dados in vitro demonstraram que a inibição da via ERK conduz rapidamente à perda da inibição de feedback do SRA.Com níveis aumentados de RAS ativados, há uma formação dímero RAF-RAF melhorada que não é sensível aos nossos atuais inibidores BRAF. Assim, as células do melanoma que não morreram são capazes de permanecer vivas e, em última análise, acumular mudanças genéticas e epigenéticas levando à resistência. Pensa-se que a administração intermitente restabelece a inibição de feedback do SRA, impedindo a dimerização do RAF e restabelecendo assim a sensibilidade aos inibidores. Além disso, a administração intermitente pode permitir a administração de doses mais elevadas de inibidores, conduzindo a uma inibição da Via mais completa. Embora existam dados pré-clínicos que sustentam este conceito, faltam 9 Dados clínicos que sustentam esta estratégia.outra estratégia para melhorar a terapêutica com inibidores de BRAF/MEK é adicionar inibidores do ponto de controlo. Vários desses ensaios estão em curso, embora experiências iniciais alertassem que estas combinações podem ser associadas a toxicidades inesperadas.10

Clínica de Preferência para Agora

Para a maioria dos pacientes com BRAF V600E mutações, eu atualmente favor iniciais de ponto de verificação inibidor de terapia, já que a durabilidade das respostas pode permitir que os pacientes a interromper o tratamento. Para doentes que não toleram as toxicidades associadas à terapêutica com inibidores do ponto de controlo, os dados de acompanhamento de 5 anos para o dabrafenib/trametinib relatados por Robert et al confirmam que os benefícios duradouros também podem ser observados com a inibição BRAF/MEK, especialmente em doentes com níveis normais de LDH e com menos de três locais metastáticos. o Dr. Chapman é um oncologista médico que pratica no Memorial Sloan Kettering Cancer Center, em Nova Iorque, e Professor de Medicina no Weill Cornell Medical College.

DISCLOSURE: Dr. Chapman has received consulting fees from Merck, Immunocore, Cell Medica, Scancell, and Array, and research support from Pfizer.1. Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, et al: Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib orcorafenib in patients with BRAF-mutant melanoma (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 19: 603-615, 2018.2. Larkin J, Ascierto PA, Dréno B, et al: Combined vemurafenib and cobimetinib in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 371: 1867-1876, 2014.3. Robert C, Karaszewska B, Schachter J, et al.: Melhoria da sobrevivência global no melanoma em associação com dabrafenib e trametinib. N Engl J Med 372: 30-39, 2015.4. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al: Dabrafenib e trametinib versus dabrafenib e placebo para o melanoma mutante Val600 BRAF: um ensaio multicêntrico, em dupla ocultação, randomizado de Fase 3. Lancet 386: 444-451, 2015.5. Robert C, Grob JJ, Stroyakovskiy D, et al: Five-year outcomes with dabrafenib plus trametinib in metastatic melanoma. N Engl J Med 381: 626-636, 2019.6. Hamid o, Robert C, Daud A, et al.: Resultados de sobrevivência de cinco anos em doentes com melanoma avançado tratados com pembrolizumab na introdução-001. Ann Oncol 30: 582-588, 2019.7. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al: sobrevivência de cinco anos com nivolumab e ipilimumab em melanoma avançado. N Engl J Med 381: 1535-1546, 2019.8. LITO P, Pratilas CA, Joseph EW, et al: alívio da profunda inibição do feedback da sinalização mitogénica pelos inibidores da RAF atenua a sua actividade nos melanomas do BRAV600E. Cancer Cell 22: 668-682, 2012.9. Das Thakur M, Salangsang F, Landman as, et al.: Modelar a resistência ao vemurafenib no melanoma revela uma estratégia para prevenir a resistência ao fármaco. Nature 494: 251-255, 2013.10. Ribas a, Hodi FS, Callahan M, et al: hepatotoxicidade com a combinação de vemurafenib e ipilimumab. N Engl J Med 368: 1365-1366, 2013.