advertências

incluído como parte da secção precauções.

precauções

aumento da mortalidade em doentes idosos com psicose relacionada com demência

doentes idosos com psicose relacionada com demência tratados com medicamentos antipsicóticos apresentam um risco aumentado de morte. As análises de 17 ensaios controlados comebo (duração modal de 10 semanas), em grande parte em drogas antipsicóticas atípicas de tratamento patiental, revelaram um risco de morte em pacientes tratados com drogas entre 1,6 a 1.7 vezes o risco de morte em doentes tratados com placebo.Ao longo de um ensaio típico controlado de 10 semanas, a taxa de mortalidade dos pacientes tratados com indrug foi de cerca de 4, 5%, em comparação com uma taxa de cerca de 2,6% no grupo placebo.embora as causas de morte tenham sido variadas, a maioria dos óbitos parecem ser de natureza cardiovascular (por exemplo, insuficiência cardíaca, morte súbita)ou infecciosa (por exemplo, pneumonia). REXULTI não está aprovado para o tratamento de doentes com psicose relacionada com demência .

Pensamentos Suicidas E Comportamentos Em Crianças, Adolescentes E Jovens Adultos

No pool análises de ensaios controlados com placebo ofantidepressant drogas (Isrs e outros antidepressivos classes) que includedapproximately de 77.000 pacientes adultos, e mais de 4.400 pacientes pediátricos, theincidence de pensamentos suicidas e comportamentos em pacientes de idade de 24 anos andyounger foi maior na antidepressivo doentes tratados do que em doentes tratados com placebo.As diferenças entre o placebo e o fármaco no número de casos de ideação suicida e comportamentos suicidas por 1000 doentes tratados com

não ocorreram suicídios em nenhum dos estudos pediátricos.Houve suicídios nos estudos para adultos, mas o número não foi suficiente para chegar a qualquer conclusão sobre o efeito antidepressivo da droga no suicídio.

Tabela 3: Diferenças de risco de o Número de Patientswith Pensamentos Suicidas ou Comportamentos no Pool de Ensaios Controlados com Placebo ofAntidepressants em Pacientes Pediátricos e Adultos

Faixa Etária (anos)	Droga Placebo Diferença no Número de Pacientes com Pensamentos Suicidas ou Comportamentos por 1000 Pacientes Tratados
Aumenta em Comparação com o Placebo
<18	14 pacientes
18-24	5 adicionais pacientes
Diminui em Comparação com o Placebo
25-64	1 menos paciente
≥65	6 menos pacientes

é desconhecido se o risco de pensamentos suicidas andbehaviors em crianças, adolescentes e jovens adultos que se estende a mais-termuse, por exemplo, além de quatro meses. No entanto, existem evidências substanciais de estudos de manutenção controlados pela OMD em adultos com MDD que os antidepressivos atrasam a recorrência da depressão.monitorização de todos os doentes tratados com antidepressivos para o agravamento clínico e Emergência de pensamentos e comportamentos suicidas, especialmente durante os primeiros meses de tratamento com droga e em períodos de alterações posológicas. Conselheiros familiares ou cuidadores de pacientes para monitorar as mudanças de comportamento e alertar o provedor de saúde. Considere a possibilidade de alterar o regime terapêutico,incluindo a possível descontinuação de REXULTI, em doentes cuja depressão épersistentemente pior, ou que tenham pensamentos ou comportamentos suicidas emergentes.reacções adversas cerebrovasculares incluindo acidente vascular cerebral em doentes idosos com demência associada a psicose

em ensaios controlados com placebo em idosos com demência, doentes randomizados para risperidona, Aripiprazol e olanzapina tiveram maior incidência de acidente vascular cerebral e acidente isquémico transitório, incluindo fatalstroke. O REXULTI não está aprovado para o tratamento de doentes com psicose relacionada com a revelia .síndrome maligna dos neurolépticos (SMN)

um complexo de sintomas potencialmente fatal por vezes referido como síndrome maligna dos neurolépticos (SMN) foi notificado em associação com a administração de fármacos antipsicóticos. As manifestações clínicas do SMN são hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado e evidência de autonomicinstabilidade. Outros sinais adicionais podem incluir elevação da creatinina fosfoquinase,mioglobinúria (rabdomiólise) e Falência renal aguda.se se suspeitar de SMN, deve interromper-se imediatamente REXULTI e fornecer tratamento e monitorização sintomáticos intensivos.discinésia tardia pode desenvolver-se em doentes com fármacos antipsicóticos. O risco parece ser mais elevado entre os idosos, especialmente as mulheres idosas, mas não é possível prever quais os doentes susceptíveis de desenvolver a síndrome. Desconhece-se se as drogas antipsicóticas diferem no seu potencial para causar discinesia tardia.o risco de discinésia tardia e a probabilidade de se tornar irreversível com a duração do tratamento e a dose cumulativa. A síndrome pode desenvolver-se após um período de tratamento relativamente curto, mesmo com doses baixas. Pode também ocorrer após interrupção do tratamento.não se conhece tratamento para casos estabelecidos de discinésia marcada, embora a síndrome possa remediá-la, parcial ou completamente,se o tratamento antipsicótico for interrompido. O tratamento antipsicótico em si, no entanto, pode suprimir (ou suprimir parcialmente) os sinais e sintomas do sedoma, possivelmente ocultando o processo subjacente. Desconhece-se o efeito que a supressão sintomática tem no curso a longo prazo da síndrome.tendo em conta estas considerações, REXULTI deve ser prescrito de forma a reduzir o risco de discinésia tardia. O tratamento chronicantipsicótico deve geralmente ser reservado aos doentes: (1) que sofram de uma doença crónica que se sabe responder a drogas antipsicóticas;e (2) para quem não estão disponíveis ou adequados tratamentos alternativos, eficazes, mas potencialmente menos prejudiciais. Em doentes que necessitam de tratamento cronológico, utilizar a dose mais baixa e a menor duração do tratamento necessários para produzir uma resposta clínica satisfatória. Periodicamente reavaliar a necessidade de tratamento contínuo.se aparecerem sinais e sintomas de discinésia tardia em doentes tratados com REXULTI, deve considerar-se a interrupção do fármaco. No entanto, alguns pacientes podem necessitar de tratamento com REXULTI apesar da presença destes medicamentos.alterações metabólicas

medicamentos antipsicóticos atípicos, incluindo REXULTI, provocaram alterações metabólicas, incluindo hiperglicemia, diabetes mellitus,dislipidemia e aumento de peso corporal. Embora todas as drogas da classe até à data tenham demonstrado produzir algumas alterações metabólicas, cada droga tem o seu próprio perfil de risco específico.

hiperglicémia e Diabetes Mellitus

hiperglicémia, em alguns casos extrema e associada a cetoacidose ou coma hiperosmolar ou morte, foi notificada em patientstreated com antipsicóticos atípicos. Foram notificados casos de hiperglicemia em doentes tratados com REXULTI . Avaliar a glucose fastingplasma antes ou logo após o início da medicação antipsicótica, e controlar periodicamente durante o tratamento a longo prazo.

o Disorder Depressive Principal

Em 6 semanas, placebo-controlado, com dose fixa clinicaltrials em pacientes com transtorno depressivo maior, a proporção de pacientes com mudanças na fastingglucose do normal (<100 mg/dL) para alta (≥126 mg/dL) e de fronteira (≥100and <126 mg/dL) a alta foram semelhantes em pacientes tratados com REXULTI andplacebo.nos estudos de depressão aberta a longo prazo, 5% dos doentes com glucose em jejum normal no início do tratamento tiveram uma mudança para um nível elevado enquanto tomavam REXULTI+antidepressivo (TDA).; 25% dos indivíduos com um nível de vida próximo do limiar da glucose experimentaram mudanças para níveis elevados. Em combinação, 9% dos indivíduos com glucose em jejum normal e de orborderline apresentaram alterações para glucose em jejum elevada durante os estudos de depressão a longo prazo.

Esquizofrenia

Em 6 semanas, placebo-controlado, com dose fixa clinicaltrials em pacientes com esquizofrenia, a proporção de pacientes com shiftsin glicose de jejum normal (<100 mg/dL) para alta (≥126 mg/dL) orborderline (≥100 e <126 mg/dL) a alta foram semelhantes em pacientes treatedwith REXULTI e placebo.

a longo prazo, abra-rótulo de esquizofrenia, estudos, 8% ofpatients com a linha de base normal da glicose de jejum experimentou uma mudança de normalto alta enquanto estiver a tomar REXULTI, 17% dos sujeitos com o borderline jejum glucoseexperienced turnos de fronteira para o alto. Em combinação, 10% dos indivíduos com glucose em jejum normal ou borderline sofreram alterações para glucosed em jejum elevado durante os estudos de esquizofrenia a longo prazo.dislipidemia antipsicótica atípica causa alterações adversas naslipidas. Antes ou logo após o início da medicação antipsicótica, obtenha um perfil lipídico no início e monitorize periodicamente durante o tratamento.

perturbação depressiva Major

nas 6 semanas, controladas por placebo, de dose fixa em doentes com DMD, as alterações no colesterol total em jejum, LDLcholesterol e colesterol HDL foram semelhantes nos doentes tratados com REXULTI e placebo. A tabela 4 mostra a proporção de doentes com alterações na fastingtriglicéridos.

Tabela 4: Change in Fasting Triglycerides in the6-Week, Placebo-Controlled, Fixed-Dose MDD Trials

Proportion of Patients with Shifts Baseline to Post-Baseline
	Placebo	1 mg/day	2 mg/day	3 mg/day
Triglycerides Normal to High (<150 mg/dL to ≥200 and <500 mg/dL)	6% (15/257)*	5% (7/145)*	13% (15/115)*	9% (13/150)*
Normal/Limítrofe para Muito Alta (<200 mg/dL para ≥500 mg/dL)	0% (0/309)*	0% (0/177)*	0.7% (1/143)*	0% (0/179)*
* denota n/N, onde N=número total de indivíduos whohad uma medida de linha de base e pelo menos um posto-linha de resultado. N = O número de indivíduos com shift.

a longo prazo, abra-label depressão estudos, shiftsin de linha de base de jejum colesterol de normal para alta foram relatados em 9% (totalcholesterol), 3% (LDL colesterol), e mudanças na linha de base normal para lowwere relatado em 14% (HDL-colesterol) dos doentes a tomar REXULTI. Dos doentes com triglicéridos basais normais, 17% experimentaram alterações para valores elevados, e 0, 2% experimentaram alterações para valores muito elevados. Combinado, 0.6% dos indivíduos com triglicéridos em jejum de orborderina normais apresentaram alterações para triglicéridos muito elevados durante os estudos de depressão a longo prazo.

esquizofrenia

nas 6 semanas de tratamento, os clínicos controlados com placebo e de dose fixa em doentes com esquizofrenia, as alterações no colesterol total em jejum, colesterol LDL e colesterol HDL foram semelhantes nos doentes tratados com REXULTI eplacebo. A tabela 5 mostra a proporção de doentes com alterações nos triglicéridos em jejum.

Tabela 5: Change in Fasting Triglycerides in the6-Week, Placebo-Controlled, Fixed-Dose Schizophrenia Trials

Proportion of Patients with Shifts Baseline to Post-Baseline
	Placebo	1 mg/day	2 mg/day	4 mg/day
Triglycerides Normal to High (<150 mg/dL to ≥200 and <500 mg/dL)	6% (15/253)*	10% (7/72)*	8% (19/232)*	10% (22/226)*
Normal/Limítrofe para Muito Alta (<200 mg/dL para ≥500mg/dL)	0% (0/303)*	0% (0/94)*	0% (0/283)*	de 0,4% (1/283)*
* denota n/N, onde N=número total de indivíduos whohad uma medida de linha de base e pelo menos um posto-linha de resultado. N = O número de indivíduos com shift.

a longo prazo, abra-rótulo de esquizofrenia, estudos,mudanças na linha de base de jejum colesterol de normal para alta foram relatados em 6%(colesterol total), 2% (LDL colesterol), e mudanças na linha de base a partir normalto baixos foram relatados em 17% (HDL-colesterol) dos doentes a tomar REXULTI. De doentes com triglicéridos basais normais, 13% apresentaram alterações para valores elevados, E0, 4% apresentaram alterações para valores muito elevados de triglicéridos. Combinado, 0.6% dos indivíduos com triglicéridos em jejum normais ou próximos do limite sofreram alterações para triglicéridos em jejum muito elevados durante os estudos de esquizofrenia a longo prazo.em doentes tratados com antipsicóticos atípicos, incluindo REXULTI, foi observado aumento de peso

aumento de peso. Monitorizar o peso no início e frequentemente a partir daí.

perturbação depressiva Major

A Tabela 6 mostra dados de aumento de peso na última visita e Percentagem de doentes adultos com ≥7% de aumento de peso corporal no ponto final a partir dos estudos clínicos de 6 semanas, controlados com placebo, de dose fixa em doentes com MDD.

Table 6: Increases in Body Weight in the 6-Week,Placebo-Controlled, Fixed-Dose MDD Trials

	Placebo n=407	1 mg/day n=225	2 mg/day n=187	3 mg/day n=228
Mean Change from Baseline (kg) at Last Visit
All Patients	+0.3	+1.3	+1.6	+1.6
Proporção de Pacientes com ≥7% de Aumento no Peso Corporal (kg) em Qualquer Visita (n */N)
	2% (8/407)*	5% (11/225)*	5% (9/187)*	2% (5/228)*
* N=número total de indivíduos que tinham uma medição atbaseline e pelo menos um posto-linha de resultado. N = O número de indivíduos com um deslocamento ≥7%.

nos estudos de depressão abertos a longo prazo, 4% dos doentes interromperam devido ao aumento de peso. O REXULTI foi associado a alterações médias do peso basal de 2, 9 kg na semana 26 e 3, 1 kg na semana 52. Nos estudos de depressão abertos a longo prazo, 30% dos doentes demonstraram um aumento ≥7% no peso corporal e 4% demonstraram uma diminuição ≥7% no peso corporal.

esquizofrenia

A Tabela 7 mostra dados de aumento de peso na última visita e Percentagem de doentes adultos com ≥7% de aumento de peso corporal no ponto final a partir dos estudos clínicos de 6 semanas, controlados com placebo e dose fixa, em doentes com esquizofrenia.

Tabela 7: Increases in Body Weight in the 6-Week,Placebo-Controlled, Fixed-Dose Schizophrenia Trials

	Placebo n=362	1 mg/day n=120	2 mg/day n=362	4 mg/day n=362
Mean Change from Baseline (kg) at Last Visit
All Patients	+0.2	+1.0	+1.2	+1.2
Proporção de Pacientes com ≥7% de Aumento no Peso Corporal (kg) em Qualquer Visita (n */N)
	4% (15/362)*	10% (12/120)*	11% (38/362)*	10% (37/362)*
* denota n/N, onde N=número total de indivíduos whohad uma medida de linha de base e pelo menos um posto-linha de resultado. N = O número de indivíduos com um deslocamento ≥7%.

nos estudos abertos de longa duração sobre esquizofrenia, 0.6%dos doentes interromperam devido ao aumento de peso. REXULTI foi associado withmean alteração de linha de base no peso de 1,3 kg na semana 26 e 2,0 kg na semana 52.A longo prazo, abra o rótulo de esquizofrenia, estudos, 20% de patientsdemonstrated uma ≥7% de aumento no peso corporal e 10% demonstrou uma ≥diminuição de 7% no peso corporal.os relatórios de casos pós-comercialização sugerem que os doentes podem experimentar impulsos intensos, particularmente para o jogo A dinheiro, e a incapacidade de controlar estes impulsos enquanto tomam REXULTI. Outros impulsos compulsivos, relatados com menor frequência, incluem: impulsos sexuais, compras, comer ou comer compulsivamente, e outros comportamentos compulsivos ou compulsivos. Porque os pacientes podem não reconhecer thesebehaviors como anormal, é importante que os prescritores para perguntar aos pacientes ou theircaregivers especificamente sobre o desenvolvimento de novos e intensos jogos de azar insta,compulsivos sexuais, compras compulsivas, compulsão ou comer compulsivo, orother insta ao ser tratado com REXULTI. Em alguns casos,embora nem todos, foi relatado que os impulsos pararam quando a dose foi reduzida ou a medicação foi interrompida. Comportamentos compulsivos podem causar danos ao paciente e outras pessoas se não forem reconhecidos. Considere a redução da dose ou a interrupção da medicação se um doente desenvolver tais impulsos.durante o tratamento com agentes antipsicóticos foram notificados leucopenia, Neutropenia e agranulocitose

leucopenia e neutropenia

. Foi notificada agranulocitose (incluindo casos fatais)com outros agentes desta classe.

possíveis factores de risco para a leucopenia e neutropenia incluem contagem baixa preexistente de glóbulos brancos ou contagem absoluta de neutrófilos (CAN) e história de leucopenia ou neutropenia induzida por fármacos. Em pacientes com um hemograma completo pré-existente ou CNA ou história de leucopenia ou autropenia induzida por fármacos, efectua-se frequentemente uma contagem sanguínea completa (CBC) durante os primeiros meses de tratamento. Nestes doentes, considere a descontinuação de REXULTI ao primeiro sinal de uma diminuição clinicamente significativa dos leucócitos na ausência de outros factores causadores.monitorize os doentes com febre neutropeniafor clinicamente significativa ou outros sintomas ou sinais de infecção e trate imediatamente estes sintomas ou sinais. Descontinuar o REXULTI em doentes com contagem de absoluteutrophil<1000/mm3 e seguir os respectivos leucócitos até à recuperação.hipotensão ortostática e síncope antipsicóticos atípicos causam hipotensão ortostática e síncope. Geralmente, o risco é maior durante a titulação inicial da dose e quando se aumenta a dose. No curto prazo, estudos clínicos placebo-controlados ofREXULTI+ADT em pacientes com transtorno depressivo maior, a incidência de orthostatichypotension relacionados a reações adversas em REXULTI+ADT doentes tratados comparedto placebo+ADT pacientes incluídos: tontura (2% vs. 2%) e orthostatichypotension (0,1% versus 0%). No curto prazo, estudos clínicos controlados com placebo de REXULTI em doentes com esquizofrenia, a incidência de reacções adversas relacionadas com ortostatiquipotensão em doentes tratados com REXULTI comparou os doentes com toplacebo incluiu: tonturas (2% versus 2%), hipotensão ortostática(0, 4% versus 0.2%) e síncope (0, 1% versus 0%).

Ortostática sinais vitais devem ser monitorados em pacientes que são vulneráveis à hipotensão, (por exemplo, pacientes idosos, pacientes withdehydration, hipovolemia, o tratamento concomitante com antihypertensivemedication), pacientes com conhecida doença cardiovascular (história de myocardialinfarction, doença cardíaca isquêmica, insuficiência cardíaca, ou anormalidades de condução),e pacientes com doença cerebrovascular. O REXULTI não foi avaliado em doentes com antecedentes recentes de enfarte do miocárdio ou doença instável. Estes doentes foram excluídos das clínicas pré-comercialização.os antipsicóticos, incluindo REXULTI, podem causar sonolência, hipotensão postural, instabilidade motora e sensorial, o que pode levar a quedas e, consequentemente, fracturas ou outras lesões. Para doentes com doenças,patients ou medicamentos que possam exacerbar estes efeitos, efectuar avaliações de risco de Fall quando se inicia o tratamento antipsicótico e recorrentemente para patientsem terapia antipsicótica a longo prazo.tal como outras drogas antipsicóticas, REXULTI pode causar vizuras. Este risco é maior em doentes com história de convulsões ou com condições que diminuem o limiar das convulsões. As condições que diminuem o limiar de seizurethreshold podem ser mais prevalentes em pacientes mais velhos.anti-psicóticos atípicos podem perturbar a capacidade do organismo para reduzir a temperatura corporal. Exercício extenuante, exposição ao calor extremo, desidratação, e medicamentos anticolinérgicos podem contribuir para um aumento da temperatura corporal inore; use REXULTI com cautela em pacientes que podem experimentar estas condições.alterações da motilidade esofágica e aspiração foram associadas à utilização de fármacos antipsicóticos. Os medicamentos antipsicóticos,incluindo o REXULTI, devem ser utilizados com precaução em doentes em risco de aspiração.

potencial para perturbações cognitivas e motoras

REXULTI, tal como outros antipsicóticos, tem potencial para influenciar o julgamento, o pensamento ou as competências motoras. Em 6 semanas, foram notificadas sonolência (incluindo sedação e hipersónia)em 4% dos doentes tratados com REXULTI+ADT controlados com placebo em doentes com PDM, em comparação com 1% dos doentes tratados com placebo+ADT.em 6 semanas, ensaios clínicos controlados com placebo em doentes com esquizofrenia, foram notificadas sonolência (incluindo sedação e hipersónia) em 5% dos doentes tratados com REXULTI, comparativamente com 3% dos doentes tratados com placebo.os doentes devem ser advertidos sobre a utilização de máquinas avermelhadas, incluindo veículos a motor, até estarem razoavelmente certos de que a terapêutica comrexulti não os afecta negativamente.

Informação do aconselhamento do doente

aconselha o doente ou o prestador de cuidados a ler a rotulagem dos doentes aprovada pela FDA (Guia de medicação).

Pensamentos Suicidas E Comportamentos

Aconselhar os pacientes e cuidadores a olhar para o emergenceof tendência ao suicídio, especialmente no início do tratamento e quando a dosagem isadjusted para cima ou para baixo e instruí-los a relatar tais sintomas à healthcareprovider .

dose e Administração

aconselha os doentes que REXULTI possa ser tomado com ou sem alimentos. Aconselhar os doentes sobre a importância de seguir instruções de aumento da dose .síndrome maligna dos neurolépticos (SMN)

aconselha os doentes sobre a síndrome maligna dos adversários potencialmente fatais-síndrome maligna dos neurolépticos (SMN) que foi notificada emassociação com a administração de fármacos antipsicóticos. Aconselha os pacientes a contactarem um prestador de cuidados de saúde ou a comunicarem-se às urgências se detectarem sinais ou sintomas de SMN .discinésia tardia aconselha os doentes sobre os sinais e sintomas da discinésia tardia e a contactar o seu médico caso ocorram alterações anómalas .

alterações metabólicas

educar os doentes sobre o risco de alterações metabólicas, como reconhecer sintomas de hiperglicemia e diabetes mellitus, e a necessidade de monitorização específica, incluindo glucose sanguínea, lípidos e peso .

Jogo Patológico E Outros Comportamentos Compulsivos

Aconselhar os pacientes e seus cuidadores da possibilitythat eles podem enfrentar compulsivo recomenda a sua loja, intensa apela para jogar,compulsivo impusos sexual, compulsão alimentar e/ou outros compulsivo insta e theinability para controlar esses impulsos enquanto estiver a tomar REXULTI. Em alguns casos, mas nem todos, os impulsos interromperam-se quando a dose foi reduzida ou interrompida.

leucopenia, Neutropenia e agranulocitose

aconselha os doentes com um leucopenia/neutropenia pré-existente ou com uma história de leucopenia / neutropenia induzida por fármacos que devem ser submetidos a monitorização do CBC durante o tratamento com REXULTI .

hipotensão ortostática e síncope

eduque os doentes sobre o risco de ortostatipotensão e síncope especialmente no início do tratamento, e também em momentos de re-iniciação do tratamento ou de aumento da dosagem .

exposição ao calor e desidratação

aconselha os doentes no que se refere a cuidados adequados para evitar a sobreaquecimento e desidratação .os doentes devem ser avisados sobre a realização de actividades que requeiram um estado de alerta mental, tais como a utilização de máquinas perigosas ou a utilização de um veículo motorizado, até que estejam razoavelmente certos de que a terapêutica com REXULTI não afecta de forma perversa a sua capacidade de se envolverem nessas actividades .os medicamentos concomitantes

aconselham os doentes a informar os seus prestadores de cuidados de saúde de quaisquer alterações à sua prescrição ou medicamentos de venda livre, uma vez que existe um potencial para interacções clinicamente significativas .gravidez

gravidez

aconselha as doentes que, no terceiro trimestre, a utilização de REXULTI possa causar sintomas extrapiramidais e / ou de privação num recém-nascido e que notifiquem o seu prestador de cuidados de saúde com uma gravidez conhecida ou suspeita. Informe os pacientes de que existe um registro de exposição à gravidez que monitora os resultados da gravidez em mulheres expostas a REXULTI durante a gravidez .carcinogénese, mutagénese, diminuição da fertilidade, carcinogénese ao longo da vida, foram realizados estudos de carcinogénese ao longo da vida em ratos da ICRmice e DA DP. Brexpiprazole foi administrada por via oral por dois anos para maleand os ratos em doses de 0,75, 2 e 5 mg/kg/dia (de 0,9 para 6,1 vezes o oralMRHD de 4 mg/dia, com base em mg/m2 de área de superfície corporal) e do macho e da fêmea ratsat doses de 1, 3 e 10 mg/kg e 3, 10 e 30 mg/kg/dia, respectivamente (2.4 24 e 7.3 73 vezes o oral MRHD, machos e fêmeas). Em ratinhos fêmea, a incidência de adenocarcinoma da glândula mamária aumentou em todas as doses e a incidência de carcinoma adenosquâmico aumentou em 2, 4 e 6, 1 vezes a duração da doença. Não foi observado aumento na incidência de tumores em ratinhos machos. No estudo therat, o brexpiprazol não foi carcinogénico em nenhum dos sexos em doses até 73 vezes superiores ao MRHD.foram observadas alterações proliferativas e/ou neoplásicas nas glândulas mamárias e hipofisárias de roedores, após a administração crónica de fármacos antipsicóticos, sendo consideradas como prolactina mediadas. O potencial para aumentar os níveis séricos de prolactina de brexpiprazolew foi demonstrado tanto em ratinhos como em ratos. Desconhece-se a relevância para o risco humano dos tumores endócrinos mediados pela prolactina em roedores.

mutagénese

Brexpiprazol não foi mutagénico quando testado no ensaio de mutação reversa invitro (teste de Ames). O brexpiprazol foi negativo para a actividade clastogénica no ensaio de micronúcleo in vivo em ratos e não foi genotóxico no ensaio de síntese de ADN não programada in vivo/in vitro em ratos. O Invitro com células de mamíferos brexpiprazol foi clastogénico mas apenas em doses que induziram citotoxicidade. Com base no peso da evidência, o brexpiprazol não é considerado como apresentando um risco genotóxico para o ser humano.

diminuição Da Fertilidade

ratas foram tratadas com doses orais de 0,3, 3 ou 30mg/kg/dia (0.7, 7.3, e 73 vezes o oral MRHD em mg/m2 base) antes de tomating não tratada com machos e continuando até a sua concepção e implantação.Observaram-se irregularidades no ciclo estro e diminuição da fertilidade aos 3 e 30 mg/kg/dia. A duração prolongada do emparelhamento e o aumento das perdas pré-implantação foram observados em 30 mg/kg/dia.os ratos machos foram tratados com doses orais de 3, 10 ou 100 mg/kg/dia (7, 3, 24 e 240 vezes a DMRH oral numa base de mg/m2) durante 63 dias de preparação para o acasalamento com fêmeas não tratadas e durante os 14 dias de acasalamento. Não se observaram diferenças na duração do acasalamento ou nos índices de fertilidade do inmales em qualquer dose de brexpiprazol.

utilização em populações específicas

gravidez

registo de exposição à gravidez

existe um registo de exposição à gravidez que monitoriza os resultados de gravidez em mulheres expostas a REXULTI durante a gravidez. Para mais informações, contacte o Registo Nacional de gravidez para antipsicóticos atípicos em 1-866-961-2388 ou visite http://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/.não foram efectuados estudos adequados e bem controlados com REXULTI em mulheres grávidas para informar os riscos associados ao fármaco.No entanto, os recém-nascidos cujas mães estão expostas a medicamentos antipsicóticos, como o likeREXULTI, durante o terceiro trimestre de gravidez estão em risco de sintomas extrapiramidais e/ou de abstinência. Em estudos de reprodução animal, não teratogenicitywas observado com a administração oral de brexpiprazole a ratas prenhes andrabbits durante a organogénese em doses de até 73 e 146, respectivamente, ofmaximum dose humana recomendada (MRHD) de 4 mg/dia mg/m2 de base. No entanto, quando as ratazanas grávidas foram administradas brexpiprazol durante o período de organogenese através da lactação, o número de mortes perinatais das crias aumentou aos 73 vezes o MRHD . Desconhece-se o risco de ocorrência de grandes infecções congénitas e de aborto na(s) população (s) indicada (s). Na população geral dos EUA, o risco de fundo estimado de grandes defeitos de nascença e aborto em gravidezes clinicamente reconhecidas é de 2-4% e 15-20%,respectivamente.

Clínico Considerações

Fetal/Neonatal Reações Adversas

Extrapiramidais e/ou sintomas de abstinência, includingagitation, hipertonia, hipotonia, tremores, sonolência, dificuldade respiratória andfeeding transtorno têm sido reportados em recém-nascidos cujas mães foram expostas toantipsychotic drogas durante o terceiro trimestre da gravidez. Estes sintomas variaram em termos de gravidade. Alguns recém-nascidos recuperaram em poucas horas ou dias sem tratamento específico; outros necessitaram de hospitalização prolongada. Monitorizar os recém-nascidos Para sintomas extrapiramidais e/ou de privação e gerir adequadamente os sintomas.

Dados

Animais

ratas prenhes foram tratadas com doses orais de 3, 10, and30 mg/kg/dia (7.3, 24 e 73 vezes a MRHD em mg/m2 (base) de brexpiprazoleduring o período de organogénese. O brexpiprazol não foi teratogénico e não causou efeitos adversos no desenvolvimento em doses até 73 vezes superiores ao MRHD.as coelhas grávidas foram tratadas com doses orais de 10, 30 e 150 mg/kg/dia (49,146 e 730 vezes o MRHD) de brexpiprazol durante o período de organogénese. O brexpiprazol não foi teratogénico e não causou efeitos no desenvolvimento de doses até 146 vezes superiores ao MRHD. Observaram-se achados de diminuição do peso corporal, ossificação retardada e aumento da incidência de variações eviscerais e esqueléticas em fetos com 730 vezes a dose theMRHD, uma dose que induziu toxicidade materna.num estudo em que foram administradas oraldoses de 3, 10 e 30 mg/kg/dia a ratos grávidas (7.Durante o período de organogénese e durante o aleitamento, o número de crias nascidas vivas diminuiu e as mortes pós-natais precoces aumentaram 73 vezes a dose de MRHD.A amamentação deficiente por mães, o baixo peso à nascença e a diminuição do aumento de peso corporal nas crias foram observados 73 vezes, mas não em 24 vezes, o MRHD.não foram realizados estudos de lactação para avaliar a presença de brexpiprazol no leite humano, os efeitos do brexpiprazol no recém-nascido, ou os efeitos do brexpiprazol na produção de leite.O brexpiprazol está presente no leite de rato. Deve considerar-se o desenvolvimento e os benefícios para a saúde dos alimentos em função da necessidade clínica da mãe de Rexulti e de quaisquer potenciais efeitos adversos sobre o lactente amamentado em REXULTI ou da condição materna subjacente.a segurança e a eficácia em doentes pediátricos não foram estabelecidas. Os antidepressivos aumentaram o risco de ideação suicida e comportamento suicida em doentes pediátricos .os estudos clínicos da eficácia de REXULTI não incluíram doentes com idade igual ou superior a 65 anos para determinar se respondem diferentemente de doentes mais jovens. De um modo geral, a selecção da dose para um elderlypatient deve ser cautelosa, iniciando-se normalmente na extremidade baixa do dosingrange, reflectindo a maior frequência de diminuição da função hepática, renal e cardiac, doenças concomitantes e outras terapêuticas medicamentosas.com base nos resultados de um ensaio de segurança, tolerabilidade e cinética, a farmacocinética da administração oral única diária de brexpiprazol (até 3 mg/dia durante 14 dias) como terapia adjuvante no tratamento de indivíduos idosos (70 a 85 anos, N=11) com MDD foi comparável à observada em adultos com MDD.os fármacos antipsicóticos aumentam o risco de morte em doentes idosos com psicose relacionada com demência. REXULTI não está aprovado para o tratamento de doentes com psicose relacionada com demência .o ajuste posológico do CYP2D6 é recomendado nos poormetabolizantes conhecidos do CYP2D6, uma vez que estes doentes têm concentrações de brexpiprazol mais elevadas do que os metabolizadores normais do CYP2D6. Aproximadamente 8% dos caucasianos e 3-8% dos afro-americanos não conseguem metabolizar substratos da CYP2D6 e são classificados como metabolizadores fracos (PM).

compromisso hepático

reduzir a dose máxima recomendada em doentes com compromisso hepático moderado a grave (pontuação ≥7 na escala de Child-Pugh). Em doentes com compromisso hepático moderado a grave (pontuação ≥7 na escala de Child-Pugh), a exposição ao brexpiprazol foi geralmente mais elevada do que em doentes com função normalhepática . Uma maior exposição pode aumentar o risco de reacções adversas associadas a REXULTI .compromisso Renal

compromisso Renal

redução da dose máxima recomendada em doentes com compromisso renal moderado, grave ou em fase terminal (CLcr<60 mL / minuto).Os doentes com compromisso da função renal (CLcr<60 mL/minuto) apresentaram elevada exposição ao brexpiprazol do que os doentes com função renal normal . Uma maior exposição pode aumentar o risco de reacções Anversas associadas a REXULT .

outras populações específicas

não é necessário ajuste posológico de REXULTI com base no estado sexual, raça ou tabagismo de um doente .