o câncer de Mama responde por 30% (252,710) dos novos casos de câncer e de 14% (40,610) de mortes por câncer em mulheres NOS eua, de acordo com as estatísticas a partir de 2017 . Excepto em casos de crise visceral, o padrão de cuidados no cancro da mama com receptor hormonal avançado positivo (HR+) inclui a terapêutica endócrina (ET) em monoterapia ou em associação com uma terapêutica específica . No entanto, muitos pacientes com câncer de mama avançado recentemente diagnosticado progridem dentro de um ano de tratamento com inibidores de aromatase de um único agente , e a maioria eventualmente desenvolver resistência endócrina . Por conseguinte, é fundamental identificar opções óptimas de tratamento de primeira linha que atrasem a progressão da doença em doentes com cancro localmente avançado ou metastático .

opções de primeira linha disponíveis

a Classificação dos ensaios como “primeira linha” é frequentemente pouco clara, uma vez que ambos os doentes com exposição prévia ao ET (neo)adjuvante e os doentes sem tratamento de primeira linha para o cancro da mama avançado são considerados como estando a receber tratamento de primeira linha . No entanto, fatores como diferenças na biologia tumoral, abordagens de tratamento e início e duração do tratamento prévio (Se houver) são considerações significativas que informam as decisões de tratamento . Para atrasar a resistência endócrina, foram desenvolvidas várias terapêuticas que visam a via cinase dependente da ciclina d1/cinase dependente da ciclina (CDK), incluindo inibidores da rapamicina (mTOR) em mamíferos, inibidores da fosfatidilinositol-3-kinase (PI3K)/inibidores da proteína cinase B (AKT) e inibidores da CDK . A focalização na Via CDK4/6 através do tratamento com inibidores CDK4/6 em associação com o letrozol conduziu a uma melhoria significativa na sobrevivência livre de progressão (PFS) em comparação com a obtida com ET de um único agente no cancro da mama+ de primeira linha .

Atualmente, três CDK4/6 inibidores, palbociclib, ribociclib, e abemaciclib, são aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) para uso como primeira linha de terapia de combinação com um inibidor da aromatase no tratamento da FC+/human epidermal growth factor receptor 2-negativo (HER2) avançado ou metastático, o câncer de mama. Estes inibidores CDK4 / 6 demonstraram melhorar significativamente a PFS mediana em comparação com a monoterapia endócrina e/ou placebo em ensaios aleatorizados . O Ribociclib é uma pequena molécula biodisponível oralmente que inibe selectivamente o CDK4/6, inibindo assim a fosforilação da proteína retinoblastoma, que impede a progressão do ciclo celular e prende o ciclo celular na fase G1 . Em 2017 , ribociclib foi aprovada pelo FDA dos EUA sobre a base dos resultados da fase 3 MONALEESA-2 julgamento dos 668 pacientes com cancro da mama avançado (ClinicalTrials.gov número de NCT01958021), no qual o tratamento com ribociclib + letrozole reuniu-se o sigilo total na transferência de ponto de extremidade (hazard ratio (HR) = 0.56; 95% de intervalo de confiança (IC) de 0,43–0.72) . Inicial de US FDA aprovação de palbociclib foi com base nos resultados da fase 2 PALOMA-1 teste (NCT00721409), no qual o tratamento com palbociclib + letrozole dobrou o PFS comparada com a única agente letrozole (20.2 vs 10.2 meses, HR = 0.488, 95% CI 0.319–0.748, P = 0,0004) . No estudo randomizado (proporção de 2:1) fase 3 PALOMA-2 estudo (NCT01740427), o PFS em pacientes tratados com palbociclib + letrozole foi de 24,8 meses (IC 95% 22.1 para não estimável) em comparação com 14,5 meses (IC 95% 12.9–17.1) no placebo + letrozole grupo (HR = 0.58; IC 95% 0.46–DE 0,72; P < 0.Nos dois grupos, respectivamente, a taxa de benefício clínico (CBR) foi de 84, 9% vs 70, 3%. Primeira linha de aprovação de abemaciclib + inibidor da aromatase foi baseada no estudo randomizado fase 3 MONARCA 3 julgamento (NCT02246621) em que abemaciclib + inibidor da aromatase significativamente prolongada PFS vs placebo + inibidor de aromatase (mediana de PFS: não alcançado vs 14.7 meses; HR = 0.54; IC 95% 0.41–DE 0,72; P = 0.000021) . O CBR foi de 78, 0% no grupo do abemaciclib vs 71, 5% no grupo do placebo. Outra opção de tratamento de primeira linha disponível para o cancro da mama avançado da HR+ inclui fulvestrant de dose plena, um selectivo degrador do receptor do estrogénio . No estudo randomizado, duplo-cego, de fase 3 FALCÃO de avaliação em pacientes com RH+ o câncer de mama, o PFS foi significativamente prolongado com a primeira linha de fulvestrant 500 mg tratamento (n = 230), em comparação com anastrozol (n = 232) (HR = 0.797; 95% CI 0.637–0.999; P = 0.0486), com uma mediana de PFS de 16,6 meses vs de 13,8 meses, respectivamente .

os resultados globais de MONALEESA-2

MONALEESA-2 foi um ensaio de Fase 3 internacional, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo, que foi descrito em pormenor anteriormente . O ensaio MONALEESA-2 foi realizado de acordo com as orientações de Boas Práticas Clínicas e as disposições da Declaração de Helsínquia. Um total de 668 doentes, dos quais foi obtido o consentimento informado por escrito, foram distribuídos aleatoriamente 1:1 para receber oralmente ribociclib + letrozol ou placebo + Letrozol e foram estratificados pelo local da doença (presença ou ausência de metástases hepáticas e/ou pulmonares) . Foram incluídas mulheres pós− menopáusicas com carcinoma da mama HR+/HER2 localmente avançado ou metastático com ≥ 1 lesão mensurável (critérios de Avaliação da resposta em tumores sólidos (RECIST) v1.1) ou ≥ 1 lesão óssea predominantemente Letica e um estatuto de grupo oncológico Cooperativo Oriental (ECOG) ≤ 1 . Foram excluídos doentes com qualquer terapêutica sistémica prévia para cancro da mama avançado (incluindo ET ou quimioterapia), cancro da mama inflamatório, doença cardíaca activa ou história de disfunção cardíaca (intervalo QT corrigido com fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 ms). Na análise intercalar inicial (data-limite, 29 de janeiro de 2016), o ensaio cumpriu o objectivo primário da PFS. Os doentes no grupo de tratamento com ribociclib apresentaram um risco relativo de progressão 44% inferior (P = 3, 29 × 10-6) vs os do grupo placebo. No grupo de tratamento com ribociclib, 195 doentes (58%) permaneceram em tratamento vs 154 doentes (46%) no grupo placebo. A mediana da PFS ocorreu aos 14, 7 meses no grupo placebo, mas não foi atingida no grupo ribociclib devido à continuação do tratamento. O CBRs foram de 79,6% no ribociclib grupo e, com 72,8% no grupo placebo na intenção-de-tratar a população 80,1% e 71.8%, respectivamente, em pacientes com doença mensurável (P = 0,02 para ambas as populações). Os acontecimentos adversos mais frequentes (EEA) que ocorreram em ≥ 20% da população do estudo foram neutropenia, náuseas, infecções, fadiga, diarreia, alopécia, leucopenia, vómitos, artralgia, obstipação, cefaleias e afrontamentos. Os acontecimentos adversos mais frequentes (> 3%) foram neutropenia, leucopenia, testes anormais da função hepática, infecções e vómitos. Em 50, 6% dos doentes que receberam ribociclib + Letrozol, ocorreram e-a conduzindo a reduções da dose de ribociclib, comparativamente a 4.2% em doentes a receber placebo + Letrozol, e a interrupção permanente do ribociclib + Letrozol devido ao AEs ocorreu em 7, 5% dos doentes. A EA que conduziu mais frequentemente à redução da dose foi neutropenia (N = 104 / 169 doentes com redução da dose devido à EA no grupo ribociclib vs nenhum doente no grupo placebo). Foram notificadas mortes durante o tratamento, independentemente da causalidade, em três doentes (0, 9%) tratados com ribociclib + Letrozol vs um doente (0, 3%) tratados com placebo + Letrozol. As causas de morte em doentes a tomar ribociclib + Letrozol foram doença progressiva, morte (causa desconhecida) e morte súbita (no contexto de hipocaliemia de grau 3 e prolongamento do intervalo QT de grau 2). A demografia das populações incluídas nas análises de subgrupos de MONALEESA-2 foi bem equilibrada e a duração mediana do estudo em todos os subconjuntos foi ≥ 12 meses. Os resultados medianos de PFS e CBR favoreceram o grupo ribociclib em todos os subgrupos predefinidos. O perfil de segurança do ribociclib + Letrozol foi semelhante em todos os subconjuntos (Quadro 1). Os resultados de um segundo de sobrevida a análise preliminar de dados (dados de corte, 2 de janeiro de 2017) de MONALEESA-2 mostrou que o PFS benefício foi mantido para ribociclib em 25,3 meses vs 16.0 meses para o grupo placebo (HR = 0.568; 95% CI 0.457–DE 0,704; P = 9.63 × 10-8), com um consistente de PFS benefício em sub-grupos de doentes (Hortobagyi GN et al. Resultados actualizados de MONALEESA-2, um ensaio de fase III de ribociclib + Letrozol de primeira linha em cancro da mama avançado com receptor hormonal positivo e HER2 negativo. Poster presented at the American Society of Clinical Oncology Annual Meeting, Chicago, IL, USA; 2-6 De Junho De 2017) (Fig. 1). No entanto, esta revisão discutirá os resultados do corte de dados provisórios sobre a PFS (29 de janeiro de 2016), salvo indicação em contrário.

MONALEESA-2 análise de subgrupo de localmente avaliado PFS. Data cut-off, 2 January 2017 (Hortobagyi GN et al. Resultados actualizados de MONALEESA-2, um ensaio de fase III de ribociclib + Letrozol de primeira linha em cancro da mama avançado com receptor hormonal positivo e HER2 negativo. Cartaz apresentado na American Society of Clinical Oncology Annual Meeting, Chicago, IL, EUA; 2-6 de junho de 2017). IC intervalo de confiança, ECOG PS Eastern Cooperative Oncology Group estado de desempenho, ER receptor de estrogênio, ET terapêutica endócrina, EXE exemestane, RH receptor de hormônio, NSAI não esteróides inibidor da aromatase, o PFS sobrevivência livre de progressão, PgR receptor de progesterona, TAM tamoxifen

pacientes Idosos

estima-se que mais de 40% de pacientes com câncer de mama estão com idade ≥ 65 anos . Em comparação com as mulheres mais jovens, o cancro da mama em mulheres idosas (≥ 65 anos de idade) tem sido associado a um curso de doença menos agressivo, maior incidência de co-morbilidades, maior prevenção da cirurgia, e menor inscrição no ensaio devido a critérios de exclusão ou toxicidade do tratamento . Estes factores, para além da capacidade funcional relacionada com a idade e da qualidade de vida, influenciam as decisões de tratamento.

em MONALEESA-2, 295 doentes (44%) tinham ≥ 65 anos de idade, dos quais 150 doentes foram aleatorizados para receber ribociclib + Letrozol; os restantes doentes receberam placebo + Letrozol. Em doentes com < 65 anos de idade, 184 foram aleatorizados para o grupo ribociclib e 186 para o grupo placebo. Globalmente, as características basais foram equilibradas entre doentes ≥ 65 e< 65 anos de idade, excepto para uma proporção mais elevada de pontuações do Estado de desempenho do ECOG de 1 entre os doentes idosos. A associação de ribociclib + Letrozol melhorou significativamente a PFS em comparação com placebo + Letrozol tanto em doentes com idade ≥ 65 anos (HR = 0, 608, 95% IC 0, 394–0.937) e em doentes< 65 anos de idade (HR = 0, 523, 95% IC 0, 378–0, 723; Fig. 2a, 1b). Em doentes com idade ≥ 65 anos, a mediana da PFS foi de 18, 4 meses no grupo placebo + Letrozol vs 13, 0 meses em doentes< 65 anos de idade. A mediana da PFS não foi atingida nos subgrupos de doentes com idade ≥ 65 anos e < 65 anos no grupo ribociclib + Letrozol. Em doentes com idade ≥ 65 anos, a taxa de resposta global (ORR) no grupo ribociclib vs grupo placebo foi de 37% vs 31%, em comparação com 44% vs 25% em doentes< 65 anos de idade.

curvas de Kaplan-Meier mostrando o sigilo total na transferência de resultados para pacientes com idade < 65 anos; b pacientes com idade ≥ 65 anos, c pacientes com metástases viscerais, d pacientes com alta carga da doença, e e pacientes com de novo a doença. IC intervalo de confiança, FC hazard ratio, NR não alcançado, o PFS sobrevivência livre de progressão

O perfil de segurança de ribociclib + letrozole em pacientes ≥ 65 anos de idade foi semelhante à observada em pacientes < de 65 anos de idade e foi consistente com o perfil de segurança da população total (Tabela 1) . Neutropenia (≥ 65 anos, 60% vs 0%; < 65 anos, 59% vs 2%) e leucopenia (≥ 65 anos, 21% vs 1%; <65 anos, 21% vs 1%); foi notificada elevação da enzima hepática de grau 3/4 em 9% vs 2% dos doentes ≥ 65 anos de idade e 10% vs 3% dos doentes< 65 anos de idade. A interrupção do tratamento devido à EAS no grupo ribociclib + Letrozol ocorreu em 13% e 12% dos doentes ≥ 65 e< 65 anos, respectivamente. As interrupções da Dose devidas ao AEs no grupo ribociclib ocorreram em 71% dos doentes com idade ≥ 65 anos e em 66% dos doentes com idade< 65 anos. As reduções da Dose devidas à EAS no grupo ribociclib + Letrozol ocorreram em 53% e 49% dos doentes ≥ 65 e< 65 anos, respectivamente. A Neutropenia foi a EA mais comum que levou a interrupções da dose ou reduções em qualquer dos grupos. A intensidade da dose do ribociclib foi de 86% em doentes com idade ≥ 65 anos e de 90% em doentes com id< 65 anos de idade. No grupo ribociclib, 1 doente com idade ≥ 65 anos experimentou QTcF prolongada de grau 3 (> 500 ms). Dados robustos de PFS e uma baixa taxa de redução e descontinuação da dose sugerem que o ribociclib + letrozol é uma opção eficaz de tratamento de primeira linha, independentemente da idade.

doença Visceral

em MONALEESA-2, 393 doentes (59%) apresentaram metástases viscerais (incluindo fígado, pulmão e / ou outros locais metastáticos) (Burris HA et al. Ribociclib + Letrozol de primeira linha em doentes com cancro da mama avançado com HR+ / HER2 apresentando metástases viscerais ou doença apenas óssea: uma análise de subgrupo do ensaio MONALEESA-2. Cartaz apresentado no Simpósio San Antonio do câncer de Mama, San Antonio, TX, EUA; 6-10 de dezembro de 2016). A principal razão para a descontinuação do tratamento em ambos os subgrupos de doentes foi a progressão da doença em 28% vs 47% dos doentes com doença visceral (ribociclib vs grupo placebo). O benefício do tratamento com ribociclib + Letrozol foi observado em doentes com metástases viscerais (Burris HA et al. Ribociclib + Letrozol de primeira linha em doentes com cancro da mama avançado com HR+ / HER2 apresentando metástases viscerais ou doença apenas óssea: uma análise de subgrupo do ensaio MONALEESA-2. Cartaz apresentado no Simpósio San Antonio do Cancro Da Mama, San Antonio, TX, EUA; 6-10 de dezembro de 2016) (Fig. 2c). Mediana do PFS não foi atingido (IC 95% 19.3 a não atingido) no ribociclib grupo e foi 13.0 meses (IC 95% 12.6–16.5) no grupo placebo (HR = 0.535; 95% CI 0.385–0.742). Em doentes com ≥ 3 metástases (carga elevada da doença;Fig. 2d), foram observados resultados comparáveis (Verma s et al. Ribociclib + Letrozol vs placebo + Letrozol em mulheres pós– menopáusicas com cancro da mama avançado com HR+/HER2 e uma carga elevada de doença. Cartaz apresentado na conferência IMPAKT sobre o cancro da mama, Bruxelas, Bélgica; 4 e 6 de Maio de 2017). Mediana do PFS foi de 19,3 meses (IC 95% 17.1 para não chegou a) no ribociclib + letrozole grupo de vs de 12,8 meses (IC 95% 9.8–16.5) no placebo + letrozole grupo (HR = 0.456; 95% CI 0.298–a 0,700). A taxa de PFS de 12 meses foi de 71, 5% no grupo ribociclib + Letrozol vs 53, 5% no grupo placebo + Letrozol. Uma análise da melhor resposta global (BOR) por RECIST v1.1 demonstrou que 45% dos doentes no grupo ribociclib + Letrozol vs 35% no grupo placebo + Letrozol apresentaram uma resposta completa ou parcial.o tratamento com

Ribociclib + Letrozol em doentes com metástases viscerais exibiu um perfil de segurança semelhante ao observado em toda a população, independentemente da carga da doença (Burris HA et al. Ribociclib + Letrozol de primeira linha em doentes com cancro da mama avançado com HR+ / HER2 apresentando metástases viscerais ou doença apenas óssea: uma análise de subgrupo do ensaio MONALEESA-2. Poster presented at San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; 6-10 December 2016; Verma s et al. Ribociclib + Letrozol vs placebo + Letrozol em mulheres pós– menopáusicas com cancro da mama avançado com HR+/HER2 e uma carga elevada de doença. Cartaz apresentado na conferência IMPAKT sobre o cancro da mama, Bruxelas, Bélgica; 4 e 6 de Maio de 2017) (Quadro 1). Em doentes com baixo peso da doença, foram necessárias interrupções na dose e reduções para o ribociclib (no grupo ribociclib + Letrozol) em 153 (77, 7%) e 109 (55, 3%) doentes, respectivamente.; para o placebo (no grupo placebo + Letrozol), foram necessárias interrupções e reduções da dose em 79 (40, 3%) e 12 (6, 1%) doentes, respectivamente (Burris HA et al. Ribociclib + Letrozol de primeira linha em doentes com cancro da mama avançado com HR+ / HER2 apresentando metástases viscerais ou doença apenas óssea: uma análise de subgrupo do ensaio MONALEESA-2. Cartaz apresentado no Simpósio San Antonio do câncer de Mama, San Antonio, TX, EUA; 6-10 de dezembro de 2016). Foram notificadas descontinuações do tratamento em 83 doentes (42%) no grupo ribociclib, e 111 doentes (57%) no grupo placebo, dos quais 8% no grupo ribociclib e 2% no grupo placebo estavam relacionados com a EA. O mais comum AEs levando a interrupção no ribociclib grupo foram elevados de alanina transaminase (ALT; 4.6%), vômitos (4.1%), elevada aspartato transaminase (AST; 2.5%) e náuseas (1.5%). No subgrupo de carga da doença elevada, AEs foi a causa de reduções da dose do ribociclib em 50% dos doentes (vs 4% com placebo) e foi a causa de interrupções da dose em 74% e 11% dos doentes no grupo ribociclib e no grupo placebo, respectivamente (Verma s et al. Ribociclib + Letrozol vs placebo + Letrozol em mulheres pós– menopáusicas com cancro da mama avançado com HR+/HER2 e uma carga elevada de doença. Cartaz apresentado na conferência IMPAKT sobre o cancro da mama, Bruxelas, Bélgica; 4 e 6 de Maio de 2017). Os AEs comuns no subconjunto das metástases viscerais são apresentados no quadro 1. A Neutropenia e a leucopenia foram as doenças de grau 3 / 4 mais frequentes, independentemente da carga da doença. Esta subanálise destaca que o ribociclib + Letrozol pode proporcionar um benefício clínico significativo para doentes com metástases viscerais.o cancro da mama pode afectar adversamente a saúde óssea dos doentes. Estima-se que o cancro da mama metastizado até ao osso em aproximadamente 65% a 85% dos doentes durante o curso da doença . O osso também representa o primeiro local de metástase para 26% a 50% dos doentes com cancro da mama metastático , e aproximadamente 70% dos doentes com cancro da mama avançado ou metastático apresentam doença óssea metastática . No estudo MONALEESA-2, os resultados do subgrupo da doença apenas óssea (grupo ribociclib, n = 69; grupo placebo, n = 78) foram semelhantes aos da população total (Burris HA et al. Ribociclib + Letrozol de primeira linha em doentes com cancro da mama avançado com HR+ / HER2 apresentando metástases viscerais ou doença apenas óssea: uma análise de subgrupo do ensaio MONALEESA-2. Cartaz apresentado no Simpósio San Antonio do câncer de Mama, San Antonio, TX, EUA; 6-10 de dezembro de 2016). O número de acontecimentos PFS foi de 18 vs 32 no grupo ribociclib + Letrozol vs o grupo placebo + Letrozol. A mediana da PFS em doentes com doença óssea apenas não foi atingida vs 15, 3 meses no grupo ribociclib + Letrozol vs placebo + Letrozol, respectivamente (HR = 0, 690; IC 95% 0, 381-1, 249). Foi observada uma taxa de resposta completa ou parcial em 10% dos doentes no grupo ribociclib + Letrozol e em 4% no grupo placebo + Letrozol.

Ribociclib + Letrozol em doentes com doença apenas óssea apresentaram um perfil de segurança consistente com o observado na população total (Burris HA et al. Ribociclib + Letrozol de primeira linha em doentes com cancro da mama avançado com HR+ / HER2 apresentando metástases viscerais ou doença apenas óssea: uma análise de subgrupo do ensaio MONALEESA-2. Pôster apresentado no Simpósio San Antonio do câncer de Mama, San Antonio, TX, EUA; 6-10 de dezembro de 2016) (Tabela 1). Os acontecimentos adversos mais frequentes, de grau 3 / 4, no grupo do ribociclib + Letrozol (≥ 20% dos doentes) foram neutropenia e leucopenia. Foram notificadas descontinuações devido a EAS no grupo ribociclib + Letrozol num doente para cada uma das seguintes ea: ALT elevada, AST elevada, lesões hepatocelulares, hepatotoxicidade, rigidez articular, depressão e doença pulmonar intersticial. Foram necessárias interrupções e reduções da Dose no grupo ribociclib + Letrozol em 54 (78, 3%) e 35 (50, 7%) doentes e no grupo placebo + Letrozol em 30 (39, 0%) e 3 (3, 9%) doentes, respectivamente. Os resultados de MONALEESA-2 sugerem que a terapêutica combinada com ribociclib e Letrozol pode ajudar a reduzir a progressão da doença no osso.; no entanto, estas observações estão em um pequeno tamanho da amostra e precisam de confirmação adicional em subgrupos maiores.os doentes estão classificados como tendo cancro da mama em estado avançado se apresentarem cancro da mama em estado avançado mas não tiverem sido previamente diagnosticados com uma fase anterior de cancro da mama, nem receberam terapêutica prévia e recidivaram. O benefício do tratamento com ribociclib + Letrozol foi mantido em 227 doentes (34%) com cancro da mama avançado de novo no estudo MONALEESA-2 . O tratamento foi interrompido em 30% vs 43% dos doentes com cancro da mama avançado de novo nos grupos ribociclib vs placebo. Em doentes com cancro da mama avançado de novo, a mediana da intensidade da dose relativa para placebo + Letrozol foi de 100%; a intensidade da dose relativa de ribociclib + Letrozol foi mantida em 88% apesar dos ajustes de dose.a sobrevivência livre de progressão foi prolongada em doentes com cancro da mama avançado de novo no grupo ribociclib vs o grupo placebo (HR = 0, 45; IC 95% 0, 27–0, 75) (Fig. 2e). A mediana da PFS não foi atingida no grupo ribociclib vs 16.4 meses no grupo placebo. A taxa de PFS de 12 meses em doentes com cancro da mama avançado de novo foi de 82% no grupo ribociclib vs 66% no grupo placebo. Em todos os doentes com cancro da mama avançado de novo, a ORR (ribociclib vs placebo) foi de 47% vs 34% e a CBR foi de 83% vs 77%. Entre os doentes com cancro da mama avançado de novo com doença mensurável no início, a ORR (ribociclib vs placebo) foi de 56% vs 45% e a CBR foi de 82% vs 77% .

Ribociclib + Letrozol em doentes com cancro da mama avançado de novo apresentaram um perfil de segurança semelhante ao observado na população total (Tabela 1) . O mais comum de grau 3/4 AEs (≥ 20% dos pacientes com de novo avançado do câncer de mama; ribociclib vs placebo) foram neutropenia (55% vs 1%) e leucopenia (21% vs 0); grau 3/4 elevados de AST ocorreu em 6% dos pacientes no ribociclib grupo e nenhum no grupo placebo. Não foi notificada a incidência de acontecimentos ALT elevados. Os acontecimentos adversos causaram reduções na dose em 48% e 5% dos doentes e causaram interrupções na dose em 66% e 15% dos doentes nos grupos de tratamento com ribociclib e placebo, respectivamente. A Neutropenia foi a reacção adversa mais frequente que conduziu à interrupção ou redução da dose (49% dos doentes no grupo ribociclib). Os dados de MONALEESA-2 sugerem que o ribociclib proporciona um benefício clínico substancial no subgrupo de novo, com um perfil de segurança semelhante ao da população em geral.estima-se que aproximadamente 20% a 40% dos doentes que apresentam cancro da mama não mastático no diagnóstico inicial irão eventualmente recidivar e receber tratamento subsequente para a doença recorrente . No entanto, desconhece-se o efeito do tratamento adjuvante anterior (neo)na resposta à terapêutica subsequente . Em MONALEESA-2, 220 doentes (66%) no grupo ribociclib + Letrozol e 221 doentes (66%) no grupo placebo + Letrozol apresentaram cancro da mama recorrente. Globalmente, observou–se um benefício PFS do ribociclib + Letrozol vs placebo + Letrozol em doentes com cancro da mama recorrente (HR = 0, 60; IC 95% 0, 45-0, 81) . Além disso, numa análise realizada no conjunto de dados atualizado (data cut-off, 2 de janeiro de 2017), o benefício PFS do tratamento com ribociclib manteve-se independentemente da duração do intervalo sem tratamento (TFI) (Blackwell KL et al. Tratamento subsequente para mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama avançado com receptor hormonal positivo, HER2-negativo, que receberam ribociclib + Letrozol vs placebo + Letrozol no estudo de fase III MONALEESA-2. Cartaz apresentado no Simpósio San Antonio do Cancro Da Mama, San Antonio, TX, EUA; 5-9 de dezembro de 2017). Ribociclib + letrozole melhorado PFS vs placebo + letrozole em pacientes com TFI ≤ 24 meses (ribociclib, n = 64; placebo, n = 72; HR = 0.455; 95% CI 0.296–0.701) e TFI > 24 meses (ribociclib, n = 85; placebo, n = 77; HR = 0.455; 95% CI 0.287–0.720). In patients with TFI ≤ 36 months (ribociclib, n = 84; placebo, n = 86) and TFI > 36 months (ribociclib, n = 65; placebo, n = 63), HR (95% CI) was 0.422 (0.284–0.627) and 0.507 (0.303–0.851), respectively. In patients with TFI ≤ 48 months (ribociclib, n = 95; placebo, n = 100) and TFI > 48 months (ribociclib, n = 54; placebo, n = 49), HR (95% CI) was 0.449 (0.310–0.650) and 0.496 (0.274–0.898), respectively.a sobrevivência sem progressão foi também analisada de acordo com o tipo de terapêutica prévia recebida no adjuvante (neo) (cut-off interino de PFS). No grupo ribociclib, 146 doentes (44%) tinham quimioterapia adjuvante (neo)anterior e 175 doentes (52%) tinham ET adjuvante (Conte P et al. Ribociclib + Letrozol de primeira linha em doentes com cancro da mama avançado com HR+ / HER2 que receberam terapêutica adjuvante (neo)anterior: uma análise de subgrupo do ensaio MONALEESA-2. Cartaz apresentado na St. Gallen International Breast Cancer Conference, Viena, Áustria; 15-18 de Março de 2017). No grupo placebo, 145 (43%) e 171 (51%) doentes tinham quimioterapia adjuvante anterior (neo)e ET adjuvante (neo), respectivamente. Foram 74 doentes (37 em cada grupo de tratamento) que tinham recebido uma curta duração (≤14 dias) de letrozol ou anastrozol para cancro da mama avançado antes da matrícula; 36 destes doentes tinham também recebido o adjuvante ET (grupo ribociclib, n = 19; placebo, n = 17). O Ribociclib aumentou significativamente a PFS vs placebo em doentes que tinham recebido quimioterapia adjuvante anterior (neo) (HR = 0, 548; 95% IC 0, 384–0, 780) ou ET (hr = 0, 538; 95% IC 0, 384–0.754) e em pacientes sem prévia (neo)quimioterapia adjuvante (HR = 0.548; 95% CI 0.373–0.806) ou ET (HR = 0.570; IC 95% = 0.380–0.854) (Conte P et al. Ribociclib + Letrozol de primeira linha em doentes com cancro da mama avançado com HR+ / HER2 que receberam terapêutica adjuvante (neo)anterior: uma análise de subgrupo do ensaio MONALEESA-2. Cartaz apresentado na St. Gallen International Breast Cancer Conference, Viena, Áustria; 15-18 de Março de 2017) (figos. 3a, b). Em doentes com quimioterapia adjuvante anterior (neo)ou ET, A mediana da PFS (ribociclib vs placebo) foi de 19, 3 meses vs 13.0 meses para cada um destes subgrupos. Para doentes que não tinham recebido quimioterapia adjuvante (neo)anterior ou ET, a mediana da PFS não foi atingida no grupo ribociclib e foi de 19, 2 meses nos subgrupos do placebo. O tratamento prévio não pareceu influenciar a resposta ao ribociclib e ao Letrozol com base nas semelhanças na Rh dos doentes com e sem exposição prévia ao regime terapêutico. Em doentes com quimioterapia adjuvante anterior (neo), a ORR foi de 38% no grupo ribociclib vs 24% no grupo placebo; a ORR foi de 43% e 30% no grupo ribociclib e placebo, respectivamente, em doentes sem quimioterapia adjuvante anterior (neo). Em doentes com ET adjuvante (neo)anterior, a ORR foi de 38% no grupo ribociclib e de 26% no grupo placebo; a ORR foi de 43% e 29% no grupo ribociclib e placebo, respectivamente, em doentes sem ET adjuvante anterior (neo).

curvas Kaplan-Meier mostrando os resultados da PFS para doentes com ou sem TC prévia, e doentes B com ou sem ET prévia em MONALEESA-2. IC intervalo de confiança, CT quimioterapia, ET terapêutica endócrina, RH hazard ratio, NR não alcançado, o PFS sobrevivência livre de progressão

O perfil de segurança de ribociclib foi consistente com a de outros subgrupos (Conte P et al. Ribociclib + Letrozol de primeira linha em doentes com cancro da mama avançado com HR+ / HER2 que receberam terapêutica adjuvante (neo)anterior: uma análise de subgrupo do ensaio MONALEESA-2. Cartaz apresentado na St. Gallen International Breast Cancer Conference, Viena, Áustria; 15-18 de Março de 2017). As interrupções da Dose causadas por acontecimentos adversos ocorreram em 4% e 2% dos doentes no grupo ribociclib ou placebo, respectivamente, que tinham recebido quimioterapia anterior e em 10% e 2% dos doentes que não tinham recebido quimioterapia anterior. Os acontecimentos adversos levaram à interrupção do tratamento em 9% vs 2% dos doentes com TE anterior e 6% vs 3% dos doentes sem te prévio no grupo ribociclib vs o grupo placebo, respectivamente. Globalmente, os resultados do subgrupo de doentes com terapêutica prévia sugerem que o ribociclib é igualmente eficaz em doentes que receberam terapêutica prévia para o cancro da mama avançado e naqueles que não receberam. Os resultados também fornecem suporte adicional para a terapêutica de primeira linha com ribociclib em associação com Letrozol para recorrência da doença durante ou após quimioterapia ou ET.as análises de subgrupos em ensaios com outros inibidores CDK4/6 e fulvestrant

comparações directas dos resultados de eficácia nos ensaios devem ser geralmente evitadas devido a diferenças na concepção do estudo que podem confundir a interpretação. Os dados disponíveis dos ensaios dos inibidores CDK4/6 da palbociclib e abemaciclib, bem como do fulvestrant, em doentes com cancro da mama em estado avançado com HR+/HER2. As análises de subgrupos do PALOMA – 1 mostraram que o palbociclib + Letrozol também melhorou a mediana da PFS vs Letrozol em monoterapia em vários subgrupos, tais como doentes idosos (doentes ≥ 65 anos), doentes com carcinoma ductal e lobular, e doentes com metástase apenas no osso, em visceral ou noutros locais . No entanto, o tamanho total da amostra do estudo foi muito menor (n = 165) do que MONALEESA-2, tornando a inferência de quaisquer comparações significativas desafiadoras. Os dados relativos à eficácia dos diferentes subconjuntos do PALOMA-2 com o tratamento com palbociclib + Letrozol são limitados e, na sua maioria, estão em consonância com a eficácia global do ensaio . Os dados das análises de subgrupos no MONARCH 3 mostram o benefício clínico do abemaciclib + inibidor da aromatase não esteróide na maioria dos subgrupos de doentes (Goetz MP et al. The benefit of abemaciclib in prognostic subgroups: an exploratory analysis of combined data from the MONARCH 2 and 3 studies. Apresentação Oral no Simpósio San Antonio do Cancro Da Mama, San Antonio, TX, EUA; 5 e 9 de dezembro de 2017). De notar que, nestes exploratório subgrupo análises não PFS beneficiar com a adição de abemaciclib foi encontrado em pacientes com TFI ≥ 36 meses (HR = 0.833; 95% CI 0.457–1.517); em comparação, os pacientes com uma taxa de fiscalização de instalação > 36 meses em MONALEESA-2 tinha um PFS benefício com ribociclib + letrozole (Blackwell KL et al. Tratamento subsequente para mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama avançado com receptor hormonal positivo, HER2-negativo, que receberam ribociclib + Letrozol vs placebo + Letrozol no estudo de fase III MONALEESA-2. Cartaz apresentado no Simpósio San Antonio do Cancro Da Mama, San Antonio, TX, EUA; 5-9 de dezembro de 2017). Embora dados de eficácia obtidos com a maioria dos subconjuntos em o FALCÃO estudo foram consistentes com a população em geral, e demonstrou a superioridade de fulvestrant, não PFS benefício de fulvestrant vs anastrozol foi observada em pacientes com metástases viscerais (HR = 0.99; IC 95% 0.74–1.33), e a mediana de PFS foi menor no fulvestrant grupo (de 13,8 meses vs 15.9 meses; P = 0.0092) . Assim, os futuros resultados de ensaio do ribociclib em combinação com o fulvestrant serão de interesse para deduzir se a combinação pode alterar estes resultados.