AVISOS

Incluído como parte do “PRECAUÇÕES” Seção

PRECAUÇÕES

Comportamento Suicida E Ideação

drogas Antiepilépticas (AEDs), incluindo rufinamide, aumentam o risco de pensamentos suicidas ou de comportamento em pacientes que tomam estes medicamentos, para qualquer indicação. Os doentes tratados com qualquer DEA para qualquer indicação devem ser monitorizados quanto ao aparecimento ou agravamento de depressão, pensamentos ou comportamentos suicidas e/ou quaisquer alterações invulgares no humor ou comportamento.

Pool análises de 199 ensaios clínicos controlados com placebo (mono – e como terapia adjuvante), de 11 de diferentes Modelos, mostrou que os pacientes randomizados para um dos Desfibriladores tinha aproximadamente o dobro do risco (Risco Relativo ajustado 1.8, 95% CI:1.2, 2.7) de suicidas do pensamento ou do comportamento em relação aos pacientes randomizados para placebo. Nestes ensaios, que tiveram uma duração mediana de tratamento de 12 semanas, a taxa de incidência estimada de comportamento suicida ou ideação de suicídio entre 27.863 doentes tratados com AED foi de 0, 43%, em comparação com 0.24% entre 16. 029 doentes tratados com placebo, representando um aumento de aproximadamente um caso de pensamento ou comportamento suicida para cada 530 doentes tratados. Nos ensaios clínicos houve quatro suicídios em doentes tratados com fármacos e nenhum em doentes tratados com placebo, mas o número é demasiado pequeno para permitir qualquer conclusão sobre o efeito do fármaco no suicídio.

o risco aumentado de pensamentos ou comportamentos suicidas com AED foi observado logo 1 semana após o início do tratamento com AED e persistiu durante a duração do tratamento avaliado. Uma vez que a maioria dos ensaios incluídos na análise não se prolongou para além das 24 semanas, o risco de pensamentos ou comportamentos suicidas para além das 24 semanas não pôde ser avaliado.

o risco de pensamentos ou comportamentos suicidas foi geralmente consistente entre os medicamentos nos dados analisados. A constatação de um risco acrescido com AED de diferentes mecanismos de acção e numa série de indicações sugere que o risco se aplica a todos os AED utilizados para qualquer indicação. O risco não variou substancialmente em função da Idade (5 a 100 anos) nos ensaios clínicos analisados. Table 1 shows absolute and relative risk by indication for all evaluated AEDs.

Table 1: Absolute and Relative Risk of Suicidal Behavior and Ideation

O risco relativo para pensamentos suicidas ou comportamento foi maior em ensaios clínicos de epilepsia do que em ensaios clínicos de perturbações do foro psiquiátrico ou de outras condições, mas o risco absoluto diferenças foram semelhantes para a epilepsia e psiquiátrica indicações.qualquer pessoa que considere prescrever rufinamida ou qualquer outra AED deve equilibrar o risco de pensamentos ou comportamentos suicidas com o risco de doença não tratada. A epilepsia e muitas outras doenças para as quais AED são prescritas estão associadas com morbilidade e mortalidade e um risco aumentado de pensamentos e comportamentos suicidas. Caso surjam pensamentos e comportamentos suicidas durante o tratamento, considerar se o aparecimento destes sintomas em qualquer doente pode estar relacionado com a doença a ser tratada.

os Pacientes, seus cuidadores e as famílias devem ser informadas de que AEDs aumentam o risco de pensamentos e comportamentos suicidas e devem ser avisados da necessidade de se estar alerta para o surgimento ou piora dos sinais e sintomas de depressão, quaisquer alterações incomuns no humor ou no comportamento, ou o aparecimento de ideação suicida, comportamento ou pensamentos sobre a auto-destruição. Comportamentos preocupantes devem ser comunicados imediatamente aos prestadores de cuidados de saúde.

as reacções no sistema nervoso Central

a utilização de rufinamida tem sido associada a reacções adversas relacionadas com o sistema nervoso central no ensaio clínico controlado de doentes com 4 ou mais anos de idade com síndrome de Lennox-Gastaut. Os mais significativos destes podem ser classificados em duas categorias gerais: 1) sonolência ou fadiga, e 2) anomalias de coordenação, tonturas, distúrbios da marcha e ataxia.

foi notificada sonolência em 24% dos doentes tratados com rufinamida, em comparação com 13% dos doentes tratados com placebo, e levou à interrupção do estudo em 3% dos doentes tratados com rufinamida, em comparação com 0% dos doentes tratados com placebo. Foi notificada fadiga em 10% dos doentes tratados com rufinamida, comparativamente a 8% dos doentes tratados com placebo. Conduziu à interrupção do estudo em 1% dos doentes tratados com rufinamida e em 0% dos doentes tratados com placebo.

foram notificadas tonturas em 2, 7% dos doentes tratados com rufinamida, comparativamente a 0% dos doentes tratados com placebo, e não levou à interrupção do estudo.foram notificadas Ataxia e perturbações da marcha em 5, 4% e 1, 4% dos doentes tratados com rufinamida, respectivamente, em comparação com nenhum doente a receber placebo. Nenhuma destas reacções levou à interrupção do estudo.consequentemente, os doentes devem ser aconselhados a não conduzir ou utilizar máquinas até adquirirem experiência suficiente sobre a rufinamida para avaliar se esta afecta negativamente a sua capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.estudos ECG cardíacos formais demonstraram redução do intervalo QT (média = 20 mseg, para doses ≥2,400 mg duas vezes por dia) com rufinamida. Num estudo controlado com placebo do intervalo QT, uma percentagem mais elevada de indivíduos tratados com rufinamida (46% Com 2, 400 mg, 46% com 3, 200 mg e 65% com 4, 800 mg) teve um encurtamento do intervalo QT superior a 20 mseg no Tmax comparativamente ao placebo (5 a 10%).não se observaram reduções do intervalo QT abaixo de 300 mseg nos estudos QT formais com doses até 7, 200 mg por dia. Além disso, não houve sinal de morte súbita induzida por fármacos ou arritmias ventriculares.o grau de redução do intervalo QT induzido pela rufinamida não apresenta qualquer risco clínico conhecido. A síndrome do QT curto familiar está associada a um risco aumentado de morte súbita e arritmias ventriculares, particularmente fibrilhação ventricular. Pensa-se que estes acontecimentos nesta síndrome ocorrem principalmente quando o intervalo QT corrigido é inferior a 300 mseg. Os dados não clínicos também indicam que o encurtamento do intervalo QT está associado à fibrilhação ventricular.doentes com síndrome QT curto familiar não devem ser tratados com rufinamida. Deve ter-se precaução ao administrar rufinamida com outros fármacos que diminuam o intervalo QT .

Multi-Órgão de Hipersensibilidade/Droga Reação Com Eosinofilia E Sintomas Sistémicos (VESTIDO)

Droga de Reação com Eosinofilia e Sintomas Sistémicos (o VESTIDO), também conhecido como multi-órgão de hipersensibilidade, tem sido relatada em pacientes em uso de drogas antiepilépticas, incluindo rufinamide. O vestido pode ser fatal ou potencialmente fatal. Vestido tipicamente, embora não exclusivamente, apresenta febre, erupção cutânea, e/ou linfadenopatia, em associação com outro envolvimento do sistema de órgãos, tais como hepatite, nefrite, anormalidades hematológicas, miocardite, ou miosite, por vezes assemelhando-se a uma infecção viral aguda. A eosinofilia está frequentemente presente. É importante notar que as manifestações precoces de hipersensibilidade, tais como febre ou linfadenopatia, podem estar presentes mesmo que não seja evidente erupção cutânea. Como esta desordem é variável em sua expressão, outros sistemas de órgãos não anotados aqui podem estar envolvidos.todos os casos de vestido identificados em ensaios clínicos com rufinamida ocorreram em doentes pediátricos com menos de 12 anos de idade, ocorreram no período de 4 semanas após o início do tratamento e resolveram-se ou melhoraram com a interrupção da rufinamida. O DRESS foi também notificado em doentes adultos e pediátricos a tomar rufinamida no período pós-comercialização.se houver suspeita de DRESS, o doente deve ser avaliado imediatamente, a rufinamida deve ser interrompida e deve iniciar-se um tratamento alternativo.

retirada de fármacos antiepilépticos

tal como com todos os medicamentos antiepilépticos, a rufinamida deve ser retirada gradualmente para minimizar o risco de precipitação de crises, exacerbação de crises ou estado de mal epiléptico. Se a interrupção abrupta do medicamento for clinicamente necessária, a transição para outra DDA deve ser feita sob estreita vigilância médica. Em ensaios clínicos, a descontinuação da rufinamida foi alcançada reduzindo a dose em aproximadamente 25% de 2 em 2 dias.as estimativas da incidência do estado epiléptico emergente do tratamento em doentes tratados com rufinamida são difíceis porque não foram utilizadas definições padrão. Num ensaio controlado com síndroma de Lennox-Gastaut, 3 dos 74 doentes tratados com rufinamida (4, 1%) apresentaram episódios que podem ser descritos como estado epiléptico nos doentes tratados com rufinamidet, em comparação com nenhum dos 64 doentes tratados com placebo. Em todos os ensaios controlados que incluíram doentes com epilepsias diferentes, 11 de 1240 (0.9%) Os doentes tratados com rufinamida apresentaram episódios que podem ser descritos como epilépticos do estado, em comparação com nenhum dos 635 doentes dos doentes tratados com placebo.

leucopenia

Rufinamida demonstrou reduzir o número de glóbulos brancos. Leucopenia (contagem de leucócitos < 3X109 L) foi mais comumente observada em rufinamide doentes tratados 43 de 1,171 (3.7%) do que em doentes tratados com placebo, de 7 de 579 (1.2%) em todos os ensaios clínicos controlados.

Informação do aconselhamento do doente

aconselha o doente a ler a rotulagem aprovada pela FDA do doente (informação do doente e instruções de Utilização).

informação de Administração

• aconselha os doentes a tomarem rufinamida suspensão oral com alimentos .
• aconselha os doentes a quem é prescrita a suspensão oral a agitarem vigorosamente o frasco antes de cada administração e a utilizarem o adaptador e a seringa doseadora oral .

Suicidas Pensamento E Comportamento

Informar os pacientes, seus cuidadores e as famílias que drogas antiepilépticas aumentam o risco de pensamentos e comportamentos suicidas e devem ser avisados da necessidade de se estar alerta para o surgimento ou piora dos sinais e sintomas de depressão, quaisquer alterações incomuns no humor ou no comportamento, ou o aparecimento de ideação suicida, comportamento ou pensamentos sobre a auto-destruição. Comportamentos preocupantes devem ser comunicados imediatamente aos prestadores de cuidados de saúde .reacções no sistema nervoso Central reacções no sistema nervoso

informar os doentes sobre o potencial para sonolência ou tonturas e aconselhá-los a não conduzir ou utilizar máquinas até terem adquirido experiência suficiente sobre a rufinamida suspensão oral para avaliar se afecta negativamente o seu desempenho mental e/ou motor .reacções de hipersensibilidade multi-orgânicas

aconselha-se os doentes a notificarem o seu médico se apresentarem uma erupção cutânea associada a febre .Interacções medicamentosas

• informe as doentes do sexo feminino em idade fértil que o uso concomitante de rufinamida suspensão oral com contraceptivos hormonais pode tornar este método de contracepção menos eficaz. Recomenda-se que as doentes utilizem formas de contracepção não hormonais adicionais quando utilizarem a suspensão oral da rufinamida .informe os doentes que o álcool em associação com a suspensão oral de rufinamida pode causar efeitos aditivos no sistema nervoso central.

gravidez

aconselha-se as doentes a notificarem o seu médico caso engravidem ou tencionem engravidar durante o tratamento. Encoraje as doentes a inscreverem-se no Registo antiepiléptico de gravidez na América do Norte caso engravidem. Para se inscrever, os pacientes podem chamar o número livre de portagem 1-888-233-2334 .informe o seu médico se estiver a amamentar ou pretender amamentar .

não clínica Toxicologia

Carcinogênese, mutagénese, problemas De Fertilidade

Carcinogênese

Rufinamide foi dada na dieta de ratos de 40, 120 e 400 mg/kg por dia e ratos em 20, 60 e 200 mg/kg por dia, durante 2 anos. As doses em ratinhos foram associadas a AUCs plasmáticas 0, 1 a 1 vezes superiores à AUC plasmática humana na dose humana máxima recomendada (MRHD, 3.200 mg/dia). Em ratinhos, foi observado um aumento da incidência de tumores (tumores ósseos benignos (osteomas) e/ou adenomas e carcinomas hepatocelulares) em todas as doses. Observou-se um aumento da incidência de adenomas foliculares da tiróide em ratos, com excepção da dose baixa; a dose baixa é < 0, 1 vezes a MRHD numa base de mg/m2.mutagénese Rufinamida não foi mutagénica no ensaio in vitro de mutação reversa bacteriana (Ames) ou no ensaio in vitro de mutação do ponto celular em mamíferos. A rufinamida não foi clastogénica no ensaio in vitro de aberrações cromossómicas em células de mamíferos ou no ensaio in vivo de micronúcleos na medula óssea de ratos.

diminuição Da Fertilidade

a administração Oral de rufinamide (doses de 20, 60, 200 e 600 mg/kg por dia) para ratos machos e fêmeas antes do acasalamento e durante o acasalamento, e continuando nas fêmeas até ao dia 6 de gestação resultou em diminuição da fertilidade (diminuição de taxas de concepção e de acasalamento e índices de fertilidade; diminuição do número de corpora lutea, implantes, e ao vivo de embriões; aumento preimplantation perda; diminuição da contagem de espermatozóides e a motilidade) em todas as doses testadas. Por conseguinte, não foi estabelecida uma dose sem efeito. A dose mais baixa testada foi associada a uma AUC plasmática ≈ 0, 2 vezes a AUC plasmática humana no MRHD.não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. A rufinamida só deve ser utilizada durante a gravidez se o potencial benefício justificar o potencial risco para o feto. A rufinamida produziu toxicidade no desenvolvimento quando administrada por via oral a animais prenhes em doses clinicamente relevantes.

Rufinamide foi administrado por via oral a ratos em doses de 20, 100 e 300 mg/kg por dia e para coelhos em doses de 30, 200 e 1.000 mg/kg/dia, durante o período de organogénese (implantação, para o fechamento do palato duro); as doses elevadas estão associadas com plasma AUCs ≈2 vezes o plasma humano IEA no máximo dose humana recomendada (MRHD, de 3.200 mg por dia). Em ratos, foi observada diminuição do peso fetal e aumento da incidência de anomalias do esqueleto em doses associadas a toxicidade materna. Em coelhos, a morte embrio-fetal, a diminuição do peso corporal fetal e o aumento da incidência de anomalias viscerais e esqueléticas fetais ocorreram em todos, menos na dose baixa. A dose mais elevada testada em coelhos foi associada ao aborto. As doses sem efeito para efeitos adversos no desenvolvimento embrionário-fetal do rato e do coelho (20 e 30 mg/kg por dia, respectivamente) foram associadas com as AUC plasmáticas cerca de 0, 2 vezes superiores às do ser humano na DMR.

Em um rato pré – e pós-natal, o desenvolvimento de estudo (dosagem de implantação através de desmame), realizado em doses orais de 5, 30 e 150 mg/kg por dia (associado de plasma AUCs até ≈1,5 vezes que nos seres humanos a MRHD), diminuição da prole crescimento e sobrevivência foram observados em todas as doses testadas. Não foi estabelecida uma dose sem efeito para efeitos adversos no desenvolvimento pré e pós – natal. A dose mais baixa testada foi associada à AUC plasmática< 0, 1 vezes superior à do ser humano na DMRH.

registo de Gravidez

para fornecer informação sobre os efeitos da exposição In utero à rufinamida, os médicos são aconselhados a recomendar que as doentes grávidas que estejam a tomar rufinamida se inscrevam no Registo antiepiléptico de gravidez da América do Norte. Isso pode ser feito chamando o número livre de portagem 1-888-233-2334, e deve ser feito pelos próprios pacientes. As informações sobre o registro também podem ser encontradas no site http://www.aedpregnancyregistry.org/.é provável que a Rufinamida seja excretada no leite humano. Devido ao potencial de ocorrência de reacções adversas graves em lactentes com rufinamida, deve ser tomada a decisão de interromper o aleitamento ou descontinuar o medicamento, tendo em conta a importância do medicamento para a mãe.a segurança e eficácia foram estabelecidas em doentes pediátricos dos 1 aos 17 anos de idade. A eficácia da rufinamida em doentes pediátricos com idade igual ou superior a 4 anos foi baseada num ensaio adequado e bem controlado da rufinamida que incluiu adultos e doentes pediátricos com idade igual ou superior a 4 anos, com síndrome de Lennox Gastaut. A eficácia em doentes de 1 a menos de 4 anos foi baseada num estudo de farmacocinética e segurança em Ponte . A farmacocinética da rufinamida em doentes pediátricos, com idades entre 1 e menos de 4 anos, é semelhante às crianças com mais de 4 anos de idade e aos adultos .a segurança e eficácia em doentes pediátricos com idade inferior a 1 ano não foram estabelecidas.

o uso Geriátrico

os estudos clínicos da rufinamida não incluíram um número suficiente de indivíduos com idade igual ou superior a 65 anos para determinar se respondem de forma diferente dos indivíduos mais jovens. De um modo geral, a selecção da dose para um doente idoso deve ser cautelosa, iniciando-se normalmente no fim do intervalo posológico baixo, reflectindo a maior frequência da diminuição da função hepática, renal ou cardíaca, e da doença concomitante ou de outra terapêutica medicamentosa.a farmacocinética da rufinamida nos idosos é semelhante à dos indivíduos jovens .a farmacocinética da Rufinamida em doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina< 30 mL/min) foi semelhante à de indivíduos saudáveis. Deve ser considerado o ajuste da Dose em doentes submetidos a diálise .não é recomendada a utilização de rufinamida em doentes com compromisso hepático grave (pontuação 10 a 15 na escala de Child-Pugh). Deve ter-se precaução no tratamento de doentes com compromisso hepático ligeiro (pontuação 5 a 6 na escala de Child-Pugh) a moderado (pontuação 7 a 9 na escala de Child-Pugh).