us Pharm. 2017;42(3):33-37.Resumo: A gota é uma das doenças artríticas reumatológicas mais comuns nos Estados Unidos. A prevenção de futuros ataques de gota requer a redução dos níveis séricos de urato para promover a dissolução dos cristais de urato, o que é conseguido reduzindo a produção de ácido úrico sérico ou promovendo a sua excreção. Os inibidores da xanteno oxidase (XOIs), incluindo o alopurinol e o febuxostate, são agentes de primeira linha para a prevenção de ataques agudos. Probenecide, um agente uricosúrico, é um tratamento adjuvante apropriado ou um agente de segunda linha quando XOIs é contra-indicado ou mal tolerado. Recentemente, vários agentes de terceira linha (por exemplo, pegloticase, lesinurad) tornaram-se disponíveis para o tratamento da gota refractária.a gota é uma doença artrítica reumatológica que se manifesta após exposição prolongada a níveis excessivos de ácido úrico sérico (hiperuricemia). Eventualmente, cristais de urato precipitam e depositam-se em espaços comuns. Este processo inicia uma reacção inflamatória, que resulta em dor intensa em torno das articulações afectadas. A dor de gota apresenta-se frequentemente nas articulações distais. Os objetivos farmacológicos incluem a minimização da inflamação e dor de um ataque agudo de gota e prevenção de futuros flares de gota. A terapêutica inicial de redução de urato (LST) consiste geralmente em modificação da dieta. A terapêutica farmacológica reduz o urato sérico quer reduzindo a produção quer aumentando a excreção de urato sérico.1

gota é caracterizada por dor intensa e inflamação resultantes da acumulação de urato monossódico (MSU) de cristais mono-hidratados nas articulações sinoviais. Cristais de MSU materializam-se após longos períodos de hiperuricemia (níveis séricos de ácido úrico>6,8 mg/dL).A maioria dos doentes com hiperuricemia nunca experimentou um surto de gota. Quando os cristais de MSU se depositam no tecido mole das articulações sinoviais, interleucina-1 (IL-1) e prostaglandinas são ativadas. Isto inicia uma resposta inflamatória levando a dor artrítica intensa.Em geral, 13 doentes sentem dor de gota nas articulações periféricas, na maioria das vezes no dedo do pé grande, devido ao aumento da acumulação de cristais de urato e à baixa temperatura corporal nestas articulações.4 No entanto, as articulações do tornozelo, joelho, dedo, pulso e cotovelo também podem ser afetadas.durante um ataque agudo de gota, as articulações podem estar inchadas ou vermelhas. Sintomas sistêmicos, tais como febre, também podem estar presentes.1 Os episódios iniciais resolvem-se normalmente espontaneamente no espaço de 1 a 2 semanas.5 No entanto, o paciente está em risco de inflamação, destruição das articulações, e futuros ataques de gota. À medida que a hiperuricemia progride, o intervalo entre ataques agudos de gota diminui. Inflamação prolongada pode progredir para artrite crônica em uma ou mais articulações. Tofos (nódulos manifestados por cristais de MSU na articulação, cartilagem e osso) são uma característica clínica comum da gota e são importantes no diagnóstico da doença.Uma das causas mais comuns da artrite inflamatória nos Estados Unidos é a gota. Cerca de 8 milhões de americanos são afectados pela gota e esse número continua a aumentar.Condições como hipertensão, síndrome metabólica, diabetes mellitus tipo 2, insuficiência cardíaca, transplante de órgãos, obesidade e doença renal crónica (DRC) promovem um aumento da incidência de hiperuricemia e gota.1,7 adicionalmente, medicamentos podem promover níveis elevados de ácido úrico. Os diuréticos são particularmente problemáticos devido à hipovolemia potencial e diminuição da eliminação renal do ácido úrico.8

uma variedade de factores de risco estão associados à gota, incluindo idade, hipertensão, excesso de peso ou obesidade, diuréticos e dieta.9, 10 mutações em genes como os genes do transportador de urato SLC17A1 e ABCG2 também estão associados a um risco elevado de gota.A hiperuricemia potencialmente leva a outros estados da doença, incluindo nefrolitíase (pedras nos rins), insuficiência renal e doença cardiovascular.1,5,12 embora raros, nefropatia intersticial crónica pode desenvolver-se devido à acumulação de cristais de MSU na medula do rim.1

diagnóstico

hiperuricemia por si só não é suficiente para o diagnóstico de gota. A observação de cristais de MSU ou a presença de tophi é necessária para o diagnóstico e o início da ULT. Um diagnóstico é possível se uma combinação de vários sinais clínicos, ou de laboratório, os valores estão presentes, incluindo artrite flare em um único conjunto, a inflamação excessiva dentro de um período de 24 horas, joint vermelhidão, dor no dedo grande do pé, inflamação sem infecção no líquido sinovial, ou subcortical cisto sem erosões (Tabela 1).9

tratamento não farmacológico

o American College of Rheumatology (ACR) recomenda modificação da dieta para todos os doentes com gota. O ácido úrico é um subproduto do metabolismo das purinas.1 Carne e marisco devem ser consumidos com moderação.3. 13 alimentos com elevado teor de purina, tais como carnes de órgãos (por exemplo, rins, fígado) devem ser evitados. A frutose é o único hidrato de carbono associado a níveis elevados de ácido úrico sérico, e acredita-se que aumente a síntese ou metabolismo das purinas. Estudos têm mostrado que o consumo de frutose (por exemplo, xarope de milho com alto teor de frutose e bebidas) está associado a níveis elevados de urato sérico e deve ser evitado.3,14 álcool de todos os tipos também deve ser evitado, porque eleva os níveis séricos de urato, aumentando a produção e reduzindo a eliminação do ácido úrico.O aumento do consumo de produtos lácteos e produtos hortícolas com baixo teor de gordura está associado a níveis séricos mais baixos de ácido úrico.Além disso, o aumento da ingestão de vegetais está associado a um risco reduzido de nefrolitíase.Estudos recentes estimam que as alterações alimentares, por si só, contribuem para uma redução do ácido úrico sérico até 18%.No entanto, para os doentes com níveis séricos de ácido úrico>7 mg/dL, os ajustes dietéticos por si só não são suficientes para atingir os objectivos de ácido úrico sérico de<6 mg/dL.Nestes doentes recomenda-se o tratamento farmacológico.o tratamento farmacológico da gota divide-se em duas categorias: tratamento de crises agudas de gota e profilaxia de erupções cutâneas. O objetivo do tratamento de ataques agudos é resolver a dor artrítica e inflamação. Tipicamente, medicamentos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) orais ou injectáveis, corticosteróides ou colquicina oral são prescritos.10, 13

o tratamento profiláctico de episódios de gota consiste na redução dos níveis séricos de urato, reduzindo a produção de ácido úrico ou aumentando a excreção de urato do organismo. A acumulação do ácido úrico sérico é muitas vezes devida à excreção diminuída dos rins e não à sobre-produção. ULT é indicado quando está presente uma história de gota e pelo menos uma das seguintes situações: Tofo único ou Tofo, história de nefrolitíase, ou pelo menos duas erupções de gota por ano. O início da TL também está indicado com hiperuricemia (níveis séricos de urato>6.8 mg / dL) e CKD Fase 2 ou superior, incluindo doença renal em fase terminal. A ULT deve ser iniciada durante um ataque agudo de gota juntamente com um regime anti-inflamatório.3

um nível sérico de urato de < 6 mg / dL promove a dissolução gradual dos cristais de MSU. Alguns doentes podem necessitar de níveis séricos de urato<5 mg/dL para ver a resolução dos sintomas.10, 13 o urato sérico deve ser monitorizado de 2 em 2 a 5 semanas durante o início e a titulação da TL. Uma vez atingido o objectivo do nível sérico de urato, a monitorização deve continuar de 6 em 6 meses com o tratamento em curso.Paradoxalmente, o início do tratamento para diminuir os níveis séricos de ácido úrico está associado a um agravamento agudo da gota. Embora o mecanismo por trás deste fenômeno seja desconhecido, foi colocada a hipótese de que a diminuição inicial de urato sérico pode ativar cristais previamente precipitados.Esta pode ser a razão pela qual uma estimativa de 56% dos doentes com gota não são coerentes com o LST no primeiro ano de tratamento.Após 1 ano de tratamento, o risco de erupções agudas induzidas pelo LLTS tende a diminuir com a diminuição dos níveis séricos de urato. Os flares agudos de gota induzidos pelo LLTS são extremamente raros após 5 anos de tratamento.20 xanteno Oxidase (XOIs) xanteno oxidase é uma enzima que converte hipoxantina em xanteno e depois xanteno em ácido úrico durante o metabolismo das purinas. A supressão desta enzima é o alvo dos XOIs e é responsável pela redução da produção de ácido úrico.1 minimizar a síntese de ácido úrico com XOIs é o mecanismo preferido para reduzir os níveis séricos de urato. Alopurinol e febuxostate são Atualmente os dois únicos XOIs aprovados pela FDA. Se um não conseguir reduzir significativamente os níveis de ácido úrico ou for mal tolerado, o outro é considerado uma selecção adequada.3 Febuxostat tem uma vantagem sobre o allopurinol. Em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado, a dose de febuxostate não necessita de ser ajustada.As diretrizes da Liga Europeia contra o reumatismo (EULAR) diferem das diretrizes da ACR na recomendação de utilizar o alopurinol como agente de primeira linha da XOI, devido ao custo e eficácia de ambos os agentes. Além disso, recomenda-se o ajuste da dose de alopurinol relativamente à depuração da creatinina (ClCr) em doentes com insuficiência renal devido ao risco aumentado de reacções adversas cutâneas graves e à disponibilidade de febuxostate como alternativa.Alopurinol (Aloprim, Ziloprim): o alopurinol deve ser iniciado com 100 mg diários para minimizar o risco de erupção da gota induzida pelo LLT e a ameaça de hipersensibilidade ao alopurinol. Deve ser ajustada em 50 a 100 mg de 2 em 2 a 5 semanas até à dose necessária para atingir os níveis séricos de urato.A dose diária máxima de alopurinol é de 800 mg.3

as directrizes da ACR recomendam que os doentes com CKD De Fase 4 e superior ou com CrCl<30 mL/min devem ser iniciados com uma dose reduzida de alopurinol de 50 mg e titulados para atingir os níveis séricos de urato. Estes doentes podem ser titulados acima de uma dose diária de 300 mg, mas devem ser monitorizados relativamente a sinais de toxicidade incluindo prurido, erupção cutânea e enzimas hepáticas elevadas.3,22 contrariamente às orientações ACR, a FDA recomenda ajustes posológicos padronizados com base na função renal. Os doentes com ClCr entre 10 e 20 mL/min têm uma dose diária máxima de 200 mg e os doentes com ClCr entre 3 e 10 mL/min têm uma dose diária máxima de 100 mg. Os doentes com ClCr de<3 mL/min devem receber doses de 100 mg em intervalos prolongados, com um intervalo superior a 24 horas. Interacções medicamentosas clinicamente significativas incluem azatioprina, mercaptopurina, ciclofosfamida, captopril, enalapril e varfarina. Alopurinol está contra-indicado com o uso concomitante de didanosina devido a potenciais aumentos das concentrações séricas de didanosina.O alopurinol está associado a uma hipersensibilidade grave que se manifesta como eosinofilia, vasculite, hepatite, síndrome de Stevens-Johnson ou necrose epidérmica tóxica.3. 23 reacções ocorrem geralmente nos primeiros meses de início. Uma estimativa de 1 em 1.000 doentes apresenta uma reacção de hiper-sensibilidade.A taxa de mortalidade das reacções de hipersensibilidade ao alopurinol pode ser até 25%.24 doentes que expressam o gene HLA-B * 5801 também apresentam um risco muito maior de hipersensibilidade.23 algumas populações étnicas expressam este gene com mais frequência. O rastreio HLA-B*5801 deve ser considerado em doentes de ascendência coreana com CKD de Estágio 3 ou superior. Além disso, os testes devem ser considerados em todos os pacientes de descendência chinesa Han ou tailandesa, independentemente da função renal.3. 10 para doentes HLA-B*5801 positivos, alopurinol não é recomendado.Estudos recentes sugerem que factores de risco potenciais adicionais de hipersensibilidade incluem o uso concomitante de certas mediações (ex. diuréticos tiazídicos), compromisso renal e início do alopurinol com doses iniciais mais elevadas.23, 25

febuxostate (Ulórico): A dose inicial de febuxostate é de 40 mg/dia e pode ser titulada até 80 mg/dia. Embora a dose diária máxima aprovada pela FDA seja de 80 mg por dia, 10, 26 doses de 120 mg/dia são aprovadas fora dos EUA 13 No entanto, as orientações da ACR recomendam doses de 120 mg / dia para doentes que não atingem os níveis séricos de urato metas.Geralmente não são necessários ajustes posológicos em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado, embora se deva ter cuidado em doentes com compromisso renal grave (CrCl<30 mL/min). As reacções adversas mais frequentes notificadas incluíram erupção cutânea e náuseas. Foram notificados casos de insuficiência hepática, necessitando de monitorização das enzimas hepáticas no início da terapêutica. O tratamento deve ser descontaminado se a alanina aminotransferase (ALT) aumentar mais de três vezes o nível normal ou se a bilirrubina total sérica aumentar para o dobro do nível normal. Uma vez que o febuxostate aumenta a concentração sérica de mercaptopurina e azatioprina, o uso concomitante está contra-indicado.O ácido úrico é excretado tanto pelos rins (67%) como pelo tracto gastrointestinal (33%), com os rins a reabsorver 90% do ácido úrico filtrado. Agentes uricosúricos como o probenecide inibem esta reabsorção.Estes fármacos só devem ser iniciados após ter sido atingida a dose máxima diária de terapêutica com XOI, o doente não pode tolerar efeitos adversos XOI, ou o uso de XOI está contra-indicado.Probenecide: probenecide é considerado um agente uricosúrico de primeira linha.3 deve ser iniciado com uma dose de 250 mg por via oral, duas vezes por dia durante 1 semana, depois aumentada para 500 mg duas vezes por dia, com titulação adicional de 500 mg por mês até uma dose diária máxima de 2000 mg.10, 27 probenecide pode ser utilizado em associação com um IOI ou em monoterapia na gota refractária.3. 13 está contra-indicado durante um ataque agudo de gota e o tratamento deve ser adiado até resolução dos sintomas. Salicilatos como o subsalicilato de bismuto reduzem o efeito uricosúrico. Portanto, o uso concomitante é contra-indicado.Os efeitos adversos frequentes incluem erupção cutânea, hipersensibilidade e Perturbações gerais e alterações no local de administração.1 a terapêutica a longo prazo tem uma associação com o aumento da incidência de nefrolitíase e não é recomendada em doentes com história de nefrolitíase ou compromisso renal grave. O risco de nefrolitíase é reduzido pelo aumento do consumo de água ou através da alcalinização urinária com citrato de potássio ou bicarbonato de sódio.Os níveis de urato de urina necessitam de ser monitorizados no início para todos os doentes.3 Utilizar com precaução em doentes com deficiência em glucose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) e úlcera péptica.Outros agentes: Alguns estudos demonstraram que medicamentos como fenofibrato, losartan e bloqueadores dos canais de cálcio também têm propriedades uricosúricas. O fenofibrato, um medicamento para redução dos triglicéridos, reduz os níveis de ácido úrico em 20%.Losartan, um bloqueador dos receptores da angiotensina (ARB), aumenta a excreção do ácido úrico e também alcaliniza a urina.Note-se que losartan é a única ARB que tem propriedades de redução de urato.Os bloqueadores dos canais de cálcio estão também associados ao aumento da excreção de ácido úrico.Apesar destes agentes não serem aprovados pela FDA para o tratamento da gota, podem ser benéficos no tratamento das comorbidades devido ao seu efeito uricosúrico.13

agentes de Terceira Linha

Pegloticase (Krystexxa): a Pegloticase é uma enzima que converte o ácido úrico em Alantoína, um metabolito purina eliminado por via renal, reduzindo assim os níveis séricos de ácido úrico. Pegloticase é administrado quinzenal como um de 8 mg IV infusão em 250 mL de normal ou meio-salina normal e é administrado através de nada menos que 120 minutos, minimizando o potencial de reações adversas, tais como prurido, vermelhidão, falta de ar, e urticária.Um estudo revelou que 26% dos doentes apresentaram alguma forma de reacção à perfusão, incluindo anaphy-laxis grave.Os anticorpos Anti-pegloticase podem formar-se e estão associados a um risco aumentado de reacções à perfusão.Recomenda-se que os doentes sejam pré-tratados com um anti-histamina e corticosteróides. Os doentes devem ser monitorizados para anafilaxia durante cerca de 1 hora.Recomenda-se a utilização de Pegloticase

Pegloticase em doentes com gota clinicamente grave, comprovada por cristais, que não atingiram o objectivo alvo do ácido úrico na dose máxima de XOI e agentes uricosúricos, incluindo uma combinação dos fármacos.3. 13 está contra-indicado com a utilização de outros TSC e em doentes com deficiência de G6PD devido a um risco aumentado de hemólise e metemoglobinemia. Os doentes afro-americanos, sul-asiáticos e mediterrânicos apresentam um risco mais elevado de deficiência de G6PD e devem ser examinados antes do tratamento.Rasburicase (Elitek): Rasburicase é outra enzima urato oxidase semelhante à pegloticase. Está actualmente indicado para a hiperuricemia em doentes a receber tratamento oncológico, resultando na síndrome de lise tumoral.Rasburicase não está indicado para o tratamento da gota devido a estudos limitados. No entanto, pode ter potencial para tratar erupções cutâneas com base na sua capacidade de reduzir o ácido úrico sérico.Lesinurad (Zurampic): Lesinurad foi aprovado pela FDA em dezembro de 2015 para o tratamento da hiperuricemia refratária. É apenas indicada como terapêutica adjuvante em associação com um XOI. Contém um aviso de caixa negra de que, quando utilizado em monoterapia, pode aumentar o risco de insuficiência renal aguda. Por conseguinte, o lesinurad não deve ser utilizado em monoterapia.O Lesinurad inibe as proteínas do transportador no rim, bloqueando a reabsorção do ácido úrico. Apresenta-se sob a forma de um comprimido de 200 mg e deve ser tomado de manhã ao mesmo tempo que o XOI. Este medicamento não é recomendado em doentes com ClCr< 45 mL / min. Está contra-indicado em doentes com ClCr de< 30 mL / min ou em diálise. Os doentes com ClCr de<60 mL/min devem ser frequentemente monitorizados quanto a efeitos adversos. Se os níveis séricos de creatinina aumentarem para duas vezes o limite normal, recomenda-se a interrupção. Os estudos demonstraram um aumento da incidência de acontecimentos cardíacos graves, tais como enfarte do miocárdio e acidente vascular cerebral, embora não tenha sido estabelecida uma relação directa. Lesinurad tem potencial para diminuir a eficácia dos contraceptivos hormonais.34

PREVENÇÃO DA ULT-GOTA INDUZIDA FLARE

Concomitante de anti-inflamatórios profilaxia é recomendada para todos os pacientes durante o início da ULT para reduzir o risco de ULT-gota induzida flare. A profilaxia anti-inflamatória consiste geralmente num AINE oral, na colchicina, ou num corticosteróide de dose baixa adicionado ao LST. Se um doente apresentar um agravamento da gota enquanto estiver a tomar LSIT, a terapêutica deve ser continuada sem interrupção.A colchicina é uma opção de primeira linha e deve ser administrada por via oral numa dose de 0, 6 mg uma ou duas vezes por dia.As contra-indicações da colchicina incluem DRC e hepatite crónica.Os AINEs de dose baixa, tais como o naproxeno 250 mg tomado duas vezes por dia, são outra opção para a profilaxia das crises agudas induzidas pelo tlts.As contra-indicações dos AINEs incluem hipertensão, doença cardiovascular, DRC e doença gastroesofágica.Nos doentes com risco de úlcera péptica, devem ser considerados inibidores da bomba de protões. Os efeitos adversos mais comuns destes dois fármacos incluem infecções respiratórias superiores, Problemas músculo-esqueléticos e diarreia.Embora a utilização de corticosteróides orais não seja preferida, pode ser apropriado em doentes para os quais AINEs ou a utilização de colchicina está contra-indicada ou é ineficaz. Apenas são consideradas apropriadas doses baixas de esteróides (equivalentes a 10 mg de prednisona por dia ou menos).A eficácia da utilização de corticosteróides em doses baixas não é conclusiva. Adicionalmente, o perfil de efeitos adversos da utilização de corticosteróides deve ser considerado para determinar a adequação da terapêutica.a profilaxia deve continuar por um período mínimo de 6 meses.Para doentes sem manifestações de tofos, recomenda-se 3 meses de terapêutica após se atingirem os níveis séricos alvo de urato. Para doentes com tofos detectáveis mas resolvidos, recomenda-se 6 meses de tratamento após se atingirem os níveis séricos alvo de urato.35 doentes com gota durante mais tempo necessitarão provavelmente de uma profilaxia anti-inflamatória de maior duração.Vários estudos concluíram que a inibição da IL-1 é um mecanismo promissor para a profilaxia anti-inflamatória da TSC. A investigação demonstrou que o rilonacept, o anakinra e o canakinumab são agentes que são potencialmente eficazes como tratamento fora do rótulo para a erupção cutânea induzida pelo LLT.5, 39, 40 as reacções adversas mais frequentes destes fármacos são reacções no local da injecção. No entanto, eles eram bem tolerados para uso a curto prazo. O aumento do risco de infecção adquirida é também uma preocupação com a supressão IL-1 e os doentes devem ser examinados antes do início do tratamento.As directrizes EULARES recomendam que, em doentes com contra-indicações da colchicina, corticosteróides e AINEs, seja prescrito um bloqueador IL-1.O envolvimento do farmacêutico

os farmacêuticos são encorajados a monitorizar e abordar a utilização de medicamentos que causam níveis séricos elevados de urato. Estes fármacos incluem diuréticos tiazídicos e da ansa, niacina e inibidores da calcineurina, tais como tacrolimus e ciclosporina.3, 8 Uma vez que a maioria das farmácias, com excepção do febuxostate, deve ser administrado com base na função renal, os farmacêuticos devem estar cientes da função renal do doente e recomendar ajustes posológicos quando apropriado. Os farmacêuticos devem assegurar a titulação adequada da ULT e a utilização adequada da profilaxia de episódios agudos de gota para minimizar o risco de episódios agudos de gota induzidos pela ULT e aumentar a adesão do doente. A monitorização das interacções medicamentosas comuns, tais como a utilização concomitante de probenecide e salicilatos, é importante para a segurança do doente. O aconselhamento adequado do doente deve incluir os benefícios da modificação da dieta (ver recursos do doente).

conclusão

modificação dietética é tipicamente o tratamento inicial para pacientes com gota. Nos doentes que não atingem os objectivos do ácido úrico sérico alvo com alterações da dieta isoladamente, é necessária uma terapêutica farmacológica para reduzir a produção ou aumentar a excreção do ácido úrico sérico. Existem terapias de primeira, segunda e terceira linha disponíveis para atingir os níveis séricos de ácido úrico desejados. A rápida diminuição do urato sérico pode iniciar episódios de agravamento agudo da gota. A ULT deve ser titulada e acompanhada por profilaxia de episódios agudos de gota no início do tratamento.1. Wilson L, Saseen JJ. Artrite gotosa: uma revisão da Gestão aguda e prevenção. Farmacoterapia. 2016;36(8):906-922.
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