Tio Dave Macon exposição no Museu de Appalachia

Apesar de Macon tinha muito realizada como um amador, e era bem conhecido por seu carisma, sua primeira apresentação profissional foi em 1921, em uma escola no Morrison, Tennessee, durante uma igreja Metodista benefício. Em 1923, durante uma apresentação para os Shriners em Nashville, Macon foi visto por Marcus Loew do Loews Theatres, que lhe ofereceu quinze dólares se ele iria se apresentar em um teatro no Alabama. Macon aceitou e foi para Alabama. Após o show, ele foi abordado pelo Gerente da Loews Theatres em Birmingham, que queria contratá-lo para atuar lá. O salário de Macon era de várias centenas de dólares por semana. Isso levou a ofertas de outros teatros no circuito de Vaudeville de Loew. Aos cinquenta anos, Macon encontrou um artista de sucesso. Um circuito de vaudeville rival, a Corporação Keith-Albee-Orpheum, tentou contratá-lo para longe do circuito de Loew, mas ele recusou.em 1923, Macon começou uma turnê pelo sudeste dos Estados Unidos, acompanhado por fiddler Sid Harkreader e outros cinco atos. Até agora, a Sterchi Brothers Furniture Company, distribuidora da Vocalion Records, tinha notado Macon e percebeu seu potencial como artista de gravação. Em 8 de julho de 1924, Macon e Harkreader fizeram suas primeiras gravações para Vocalion em Nova York. A sessão que se estendeu por vários dias e dezoito canções foram gravadas. Em 1925, Macon e Harkreader adicionaram “Dancing Bob” Bradford, um dançarino de buck para seu ato, suas turnês no circuito de Loew agora incluiam Comédia, Dança de buck e música antiga. No final de 1925, Macon conheceu o guitarrista Sam McGee, que se tornaria o parceiro regular de gravação e performance de Macon. Em 6 de novembro de 1925, Macon e Harkreader se apresentaram no Auditório Ryman—a futura casa do Grand Ole Opry— em um benefício para a polícia de Nashville. O show foi apenas três semanas antes da fundação do Wsm Grand Ole Opry.Macon foi um dos primeiros artistas na nova estação de rádio WSM. Em 26 de dezembro de 1925, Macon e o tio fiddler Jimmy Thompson apareceram juntos no programa WSM Saturday night. A carreira de Macon com o WSM durou vinte e seis anos, mas como ele continuou em turnê, ele não era um artista regular nos anos do Grand Ole Opry. No início de 1927, Macon formou the Fruit Jar Drinkers, composto por Macon, Sam McGee, Kirk McGee e Mazy Todd. The Fruit Jar Drinkers recorded for the first time on May 7, 1927. Embora o repertório do grupo fosse principalmente canções tradicionais e números de violino, eles ocasionalmente gravavam canções religiosas, para as quais Macon iria alterar o nome do grupo para os cantores Dixie Sacred.

In December 1930, Macon recorded for Okeh Records and later in 1934 for Gennett Records. Em 22 de janeiro de 1935, ele começou a gravar Para A Bluebird Records com os irmãos Delmore e alguns anos depois, em 1938, ele gravou com Glenn “Smoky Mountain” Stagner. Entre 1930 e 1952, Macon foi muitas vezes acompanhado por seu filho Dorris que tocava guitarra. Em 1940, Macon— junto com o fundador da Opry, George D. Hay, a estrela em ascensão Roy Acuff, e Dorris Macon-recebeu um convite de Hollywood para participar do Filme Republic Pictures Grand Ole Opry. O filme contém imagens raras de Macon tocando, incluindo um dueto memorável de “Take Me Back to My Carolina Home” com Dorris em que o Macon de 69 anos salta de seu assento e dança durante a segunda metade da canção. Apesar de Macon excursionar com Bill Monroe no final da década de 1940, ele não ficou impressionado com o novo estilo bluegrass nem com a escolha banjo do companheiro de banda de Monroe Earl Scruggs.