a Predisposição Genética para o Câncer de Esôfago

Enquanto a maioria dos cânceres de esôfago desenvolver esporadicamente, há evidência genética ou predisposição hereditária em uma pequena porcentagem de casos. Para a ESCC, a tilose (queratoderma palmoplantar não-estermolítica) tem sido associada a uma elevada incidência de câncer em três famílias onde mostra um padrão autossômico dominante de herança e um risco estimado ao longo da vida de ESCC entre 40% e 92%.13 análises de ligação refinaram o locus hereditário para uma pequena região no cromossoma 17q25, designado como o locus TOC (tilose cancro esofágico). De acordo com a constatação comum de que as síndromes de câncer familiar também estão implicadas em formas esporádicas do mesmo tumor, descobriu-se que a perda de heterozigosidade (LOH) em 17q25 ocorreu em 33 de 52 (68%) de casos esporádicos de ESCC.O gene candidato mais provável neste locus é actualmente o gene da citoglobina (CYGB), que demonstrou ser desprovida de regulamentação no tecido esofágico a partir de doentes com tilose e também hipermetilo em casos esporádicos de cancro do esófago.No entanto, não foram identificadas mutações no gene da citoglobina e não foi proposto nenhum mecanismo funcional para a predisposição deste gene para ESCC.embora a tilose seja a única síndrome familiar reconhecida associada à ESCC, existe uma agregação claramente familiar que indica susceptibilidade genética a esta doença em populações específicas de alto risco, como a província de Shanxi, no centro-norte da China, e a província de Golestan, no Irão. Curiosamente,ao contrário das populações ocidentais (e de outras regiões Da Ásia) onde até 90% da ESCC pode ser atribuída ao consumo de tabaco ou álcool, 16 tais exposições parecem ser baixas nas províncias de Shanxi e Golestan implicando outros fatores, como história familiar e deficiências dietéticas.17 Na Província de Shanxi, mais de 20% de todas as mortes foram atribuídas a ESCC ou câncer gástrico e um estudo recente identificou uma compartilhado susceptibilidade locus no PLCE1 gene localizado no 10q23.18 Single-nucleotide polymorphisms (SNPs) no gene foram associados com ESCC com um odds ratio de 1,34 e forte significância estatística.18 PLCE1 é um membro da família de proteínas da fosfolipase C e é conhecido por interagir com pequenas GTPases das famílias Rho e Ras. Ratinhos nocaute PLCE1 também são resistentes à carcinogénese da pele induzida quimicamente e à formação de tumores intestinais quando cruzados com ratinhos APCmin/+.Assim, parece existir pelo menos uma ligação plausível entre os resultados do estudo de susceptibilidade, PLCE1, e cancro.

em outros estudos, envolvendo principalmente populações japonesas e chinesas onde os principais fatores de risco são o tabagismo e o consumo de álcool, existem inúmeros relatos de polimorfismos sendo associados ao ESCC.A maioria destes estudos tem a abordagem do gene candidato e, talvez não surpreendentemente, foca-se nos genes envolvidos no metabolismo do álcool, desintoxicação de xenobióticos e metabolismo do folato. Entre os genes estudados, a evidência mais forte de associação parece ser para as famílias de álcool desidrogenase (ADH) e aldeído desidrogenase (ALDH) e, em particular, ADH11 e ALDH2. Em um grande estudo de casos e controles japoneses, 10 SNPs individuais foram identificados e validados em uma coorte separada, e estes SNPs localizados em duas regiões distintas em 4t21-23 e 12t24.21 a região 4q21-23 contém sete membros da família de genes ADH, incluindo ADH1B1, e a razão de probabilidade (ou) para o risco de ESCC foi 1,66 (P = 1,4 × 10-2). Similarmente, a região 12q24 abriga o gene ALDH2 e foi associada com um OR de 1,85 (P = 3,9 × 10-2). Além disso, o ou para indivíduos com ambas as variantes de alto risco foi de 2,1, e foi observado um efeito sinérgico para o ADH1B com consumo de álcool e para o ALDH2 com consumo de álcool e tabagismo.21 embora o álcool em si não parece ser um cancerígeno, ele é metabolizado no corpo pelas enzimas ADH para produzir acetaldeído, que por sua vez é oxidado a aldeído por enzimas ALDH. Acredita-se que o acetaldeído seja um potencial cancerígeno e, por conseguinte, parece razoável que os polimorfismos que afectam a actividade dos produtos genéticos responsáveis pela sua produção e degradação possam ter um impacto no risco de cancro.dado que o tabagismo está fortemente associado à ESCC, os estudos sobre o metabolismo xenobiótico centram-se principalmente nos polimorfismos nos genes responsáveis pela activação e desintoxicação dos hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (PAH) encontrados no fumo do cigarro ou nos genes que protegem contra o stress oxidativo e os danos ao ADN infligidos por estes agentes. Estes incluem genes da superfamília do citocromo P450 (por exemplo, CYP1A1, CYP2A6, CYP2E1) e da família glutationa S-transferase (por exemplo, CYP1A1, CYP2A6, CYP2E1)., GSTP1, GSTM1) que estão envolvidos no metabolismo e desintoxicação de carcinógenos, bem como genes envolvidos na reparação de DNA, tais como ERCC1 (XPD) e XRCC1. Embora existam inúmeros relatórios sobre a associação de polimorfismos nestes genes e risco ESCC, apenas CYP1A1 e ERCC1 (XPD) parecem ser consistentemente significativos em uma meta-análise recente realizada por Dong et al.A evidência de predisposição familiar e de susceptibilidade genética à EAC está muito menos desenvolvida do que na ESCC, possivelmente como resultado da incidência relativamente baixa e dificuldade em identificar famílias de alto risco, caso existam. No entanto, há evidência crescente de herança familiar de susceptibilidade ao esófago Barrett e à doença de refluxo gastroesofágico pediátrico (DRGE). Num estudo de 2004, o Chak et al comunicou pela primeira vez uma possível susceptibilidade familiar ao esófago de Barrett 23, O que foi apoiado num estudo subsequente, no qual se estimou que até 7.3% dos casos do esófago de Barrett podem estar associados a predisposição familiar.24 Mais recentemente, uma análise do pedigree pelo mesmo grupo descobriu que familiares esôfago de Barrett pode ser melhor explicada por um autosomally herdadas, dominante susceptibilidade alelo, e o risco relativo associado com este alelo foi estimado em 82.53.25 até agora, nenhuma ligação de análise tem sido realizada e, portanto, nenhum candidato loci ou genes foram identificados. Enquanto o refluxo gastroesofágico não é normalmente considerado uma doença hereditária, há alguma evidência de que este pode ser o caso, pelo menos para famílias com múltiplos casos de início pediátrico grave da doença. Hu et al estudou cinco famílias e descobriu que o refluxo gastroesofágico pediátrico grave parecia seguir um padrão hereditário autossômico dominante e que isso estava ligado a um mapeamento locus ao cromossomo 13q14.26 apesar dos estudos de acompanhamento, no entanto, o gene específico responsável permanece esquivo.

no momento atual, relativamente pouco se sabe sobre polimorfismos e genes que podem conferir susceptibilidade à EAC. Estudos têm relatado que variantes em GSTP1, GSTM1, GSTT1 ou em cyclin D1 (CCND1) podem estar associadas com EAC, mas os resultados são inconclusivos e, em alguns casos, contraditórios.Recentemente, no entanto, um grande estudo de associação genética foi relatado por Liu et al e eles descobriram que as variantes alélicas nos genes na Via da apoptose estavam significativamente associadas com o risco da EAC. Especificamente, os polimorfismos nos genes caspase-7 (CASP7) e caspase-9 (CASP9) foram associados a um risco aumentado de EAC.Curiosamente, este estudo também identificou um efeito protetor (ou = 0.19) para uma variante do gene receptor de progesterona (PGR), mas este efeito foi observado apenas em mulheres com o alelo g variante e não em homens. Os autores sugerem que as variantes da PGR e da via de sinalização de hormona sexual podem, portanto, estar associadas às diferenças de género na incidência de EAC.