AVISOS

Incluído como parte do “PRECAUÇÕES” Seção

PRECAUÇÕES

Pacientes Com Doença Pulmonar Ou Infecções Pulmonares

A eficácia da Tyvaso não foi estabelecida em pacientes com significativa de doença pulmonar (por exemplo, asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica). Os doentes com infecções pulmonares agudas devem ser cuidadosamente monitorizados para detectar qualquer agravamento da doença pulmonar e perda do efeito do fármaco.o Treprostinil é um vasodilatador pulmonar e sistémico. Em doentes com pressão arterial sistémica baixa, o tratamento com Tyvaso pode produzir hipotensão sintomática.

doentes com insuficiência hepática ou Renal

Titular lentamente em doentes com insuficiência hepática ou renal, uma vez que estes doentes serão provavelmente expostos a concentrações sistémicas maiores relativamente a doentes com função hepática ou renal normal .Tyvaso inibe a agregação plaquetária e aumenta o risco de hemorragia.a Co-administração de um inibidor enzimático do citocromo P450 (CYP) 2C8 (por ex., gemfibrozil) pode aumentar a exposição (Cmax e AUC) ao treprostinil. A co-administração de um indutor enzimático CYP2C8 (p.ex., rifampina) pode diminuir a exposição ao treprostinil. É provável que o aumento da exposição aumente os acontecimentos adversos associados à administração de treprostinil, enquanto a diminuição da exposição pode reduzir a eficácia clínica .

Informação do aconselhamento do doente

aconselha o doente a ler a rotulagem aprovada pela FDA do doente (Informação do doente e instruções de Utilização).

Train patients in the administration process for Tyvaso, including dosing, Tyvaso Inhalation System set up, operation, cleaning, and maintenance, according to the instructions for use .para evitar potenciais interrupções na administração do fármaco devido a mau funcionamento do equipamento, os doentes devem ter acesso a um dispositivo auxiliar do sistema de inalação Tyvaso .no caso de faltar ou interromper uma sessão de tratamento programada, reiniciar a terapêutica o mais rapidamente possível .se Tyvaso entrar em contacto com a pele ou os olhos, dê instruções aos doentes para enxaguarem imediatamente com água .carcinogénese, mutagénese, diminuição da fertilidade, foi realizado um estudo de carcinogenicidade de dois anos no rato, por inalação de treprostinil, em doses alvo de 5, 26, 10, 6 e 34, 1 mcg/kg/dia. Não houve evidência de potencial carcinogénico associado à inalação de treprostinil em ratos com níveis de exposição sistémica até 35 vezes a exposição clínica à dose de manutenção-alvo de 54 mcg. Os estudos de toxicologia genética in vitro e in vivo não demonstraram quaisquer efeitos mutagénicos ou clastogénicos do treprostinil. O Treprostinil sódico não afectou a fertilidade nem a capacidade de acasalamento de ratos machos ou fêmeas que receberam perfusões subcutâneas contínuas (sc) a taxas até 450 ng de treprostinil/kg/min . Neste estudo, os machos foram tratados a partir das 10 semanas anteriores ao acasalamento e durante o período de acasalamento de 2 semanas. As fêmeas foram vacinadas 2 semanas antes do acasalamento até ao dia 6 da gestação.administração Oral de treprostinil diolamina a Tg.o rasH2 ratinhos a 0, 5, 10 e 20 mg/kg/dia nos machos e a 0, 3, 7, 5 e 15 mg/kg / dia nas fêmeas diariamente durante 26 semanas não aumentou significativamente a incidência de tumores. As exposições, quando baseadas na AUC, obtidas com as doses mais elevadas utilizadas em machos e fêmeas, são cerca de 208 e 460 vezes superiores, respectivamente, à exposição humana após uma dose única inalada de 54 mcg.o Treprostinil diolamina foi testado in vivo num ensaio de micronúcleos em ratos e não induziu um aumento da incidência de eritrócitos policromáticos micronucleados.

Toxicidade Inalatória

Ratos e cães que receberam administrações diárias de treprostinil por inalação de 3 meses desenvolvidos trato respiratório lesões (respiratória degeneração epitelial, hiperplasia de células caliciformes/hipertrofia, ulceração epitelial, carcinoma epitelial de degeneração e necrose e hemorragia pulmonar). Algumas das mesmas lesões observadas em animais sacrificados no final do tratamento (laringe, lesões pulmonares e nasais em ratos e lesões da laringe em cães) também foram observadas em animais sacrificados após um período de recuperação de 4 semanas. Os ratos também desenvolveram alterações cardíacas (degeneração/fibrose). Não foi demonstrado um nível de dose sem efeito para estes efeitos em ratos (doses tão baixas como 7 µg/kg/dia foram administradas); enquanto 107 µg/kg/dia foi um nível de dose sem efeito em cães.

num estudo de 2 anos no rato com inalação de treprostinil em doses alvo de 5, 26, 10, 6 e 34.1 mcg / kg / dia, registaram-se mais mortes (11) nos grupos de tratamento com doses médias e elevadas de treprostinil durante as primeiras 9 semanas do estudo, comparativamente a 1 nos grupos de controlo. No nível de dose elevada, os machos mostraram uma maior incidência de inflamação nos dentes e glândulas prepuciais, e as fêmeas mostraram maiores incidências de inflamação e hiperplasia urotelial na bexiga urinária. As exposições em ratos com doses médias e elevadas foram cerca de 15 e 35 vezes, respectivamente, a exposição clínica com a dose de manutenção-alvo de 54 mcg.

utilização em populações específicas

gravidez

Resumo do risco

casos limitados de utilização de treprostinil em mulheres grávidas são insuficientes para informar um risco associado ao fármaco de resultados adversos no desenvolvimento. No entanto, existem riscos para a mãe e para o feto associados à hipertensão arterial pulmonar (ver considerações clínicas). Em estudos em animais, não foram observados efeitos adversos sobre a reprodução e o desenvolvimento do treprostinil às 9 e 145 vezes a exposição humana, quando com base na Cmáx e AUC após uma dose única de treprostinil de 54 mcg, respectivamente.

o risco de fundo estimado de grandes defeitos congénitos e abortos espontâneos para as populações indicadas é Desconhecido. Todas as gravidezes apresentam um risco anterior de defeito de nascença, perda ou outros efeitos adversos. Na população geral dos EUA, o risco de fundo estimado de grandes defeitos de nascença e aborto espontâneo em gravidezes clinicamente reconhecidas é de 2 a 4% e 15 a 20%, respectivamente.considerações clínicas o risco associado à doença materna e embrionário-fetal a hipertensão arterial pulmonar está associado a um aumento do risco de mortalidade materna e fetal.foram realizados estudos de reprodução Animal com treprostinil por via subcutânea contínua e com treprostinil diolamina administrada por via oral. Em ratos grávidas, as perfusões subcutâneas contínuas de treprostinil durante a organogénese e o desenvolvimento gestacional tardio, em doses até 900 ng de treprostinil/kg/min (cerca de 117 vezes a taxa de perfusão subcutânea humana inicial, numa base ng/m2 e cerca de 16 vezes a taxa média atingida em ensaios clínicos), não resultaram em evidência de danos para o feto. Em coelhos grávidas, os efeitos da contínua subcutânea infusões de treprostinil durante a organogénese foram limitados a um aumento da incidência do fetal esquelético variações (bilateral completa de costela ou para a direita rudimentar reforço na lombar 1) associado com toxicidade materna (redução no peso corporal e consumo de alimentos), na dose de 150 ng treprostinil/kg/min (cerca de 41 vezes a partida humanos subcutâneo ritmo de infusão, em um ng/m2 e 5 vezes a taxa média utilizada em ensaios clínicos). Em ratos, a perfusão subcutânea contínua de treprostinil desde a implantação até ao final do aleitamento, em doses até 450 ng de treprostinil/kg/min, não afectou o crescimento e desenvolvimento da descendência. Em estudos com a diolamina treprostinil administrada por via oral, não foram determinadas doses de efeitos adversos para viabilidade / crescimento fetal, desenvolvimento fetal (teratogenicidade) e desenvolvimento pós-natal em ratos. Em ratos fêmeas grávidas, não se observou evidência de dano para o feto após a administração oral de treprostinil diolamina na dose mais elevada testada (20 mg/kg/dia), o que representa cerca de 154 e 1479 vezes a exposição humana, quando com base na Cmax e AUC após uma dose única de Tyvaso de 54 mcg, respectivamente. Em coelhos grávidas ocorreram malformações fetais e dos tecidos moles externas e malformações do esqueleto fetal. A dose na qual não foram observados efeitos adversos (0.5 mg / kg / dia) representa cerca de 9 e 145 vezes a exposição humana, quando baseada na Cmax e AUC após uma dose única de Tyvaso de 54 mcg, respectivamente. Em estudos em animais não foram observados efeitos relacionados com o tratamento com treprostinil no trabalho de parto e no parto. Os estudos de reprodução em animais nem sempre são preditivos da resposta humana.não existem dados sobre a presença de treprostinil no leite humano, os efeitos no lactente amamentado ou os efeitos na produção de leite.a segurança e eficácia em doentes pediátricos não foram estabelecidas. Os estudos clínicos de Tyvaso não incluíram doentes com menos de 18 anos para determinar se respondem de forma diferente dos doentes mais velhos.os estudos clínicos de Tyvaso não incluíram um número suficiente de doentes com idade igual ou superior a 65 anos para determinar se respondem de forma diferente dos doentes mais jovens. Em geral, a selecção da dose para um doente idoso deve ser cautelosa, reflectindo a maior frequência de disfunção hepática, renal ou cardíaca, e de doenças concomitantes ou outras terapêuticas medicamentosas.a depuração plasmática do treprostinil, administrada por via subcutânea, foi reduzida até 80% em indivíduos com insuficiência hepática mildto-moderada. Aumentar lentamente o altitrato no tratamento de doentes com insuficiência hepática devido ao risco de um aumento da exposição sistémica que pode levar a um aumento dos efeitos adversos dependentes da dose. O Treprostinil não foi estudado em doentes com insuficiência hepática grave .não foram realizados estudos em doentes com insuficiência Renal. Uma vez que o treprostinil e os seus metabolitos são excretados principalmente através da via urinária, os doentes com insuficiência renal podem ter uma diminuição da depuração do fármaco e dos seus metabolitos e, consequentemente, os resultados adversos relacionados com a dose podem ser mais frequentes .