variantes de significado incerto (VUS) são um aspecto dos testes genéticos que é muitas vezes visto como um desafio. Como explico este resultado ao meu paciente? Este resultado muda a forma como trato um paciente? A geneticista Senior Jennifer Schleit descreveu por que as variantes são classificadas como um VUS e o que pode ser feito para avançar a reclassificação.e se for um VUS?

a classificação das variantes genéticas, com base nas diretrizes ACMG, é geralmente um esquema de cinco níveis que descreve a quantidade e qualidade de evidência necessária para classificar a variante como patogênica, provável patogênica, uma variante de significância incerta (VUS), provável benigna ou benigna. Se a classificação da variante é como um Vu, significa que, no momento da interpretação, não havia evidência suficiente para determinar se a variante está relacionada com a doença ou não.pode ser que a variante em questão seja rara, mas não tenha sido identificada em indivíduos afetados. Ou a variante identificada pode ser um mecanismo diferente do que é conhecido para esse gene. Por exemplo, uma exclusão em genes onde apenas o ganho de função foi relatado. Portanto, não podemos ter certeza se a variante em questão tem algum significado clínico”, disse Schleit.

Se a variante tem sido relatadas em indivíduos que são afetados com a doença, mas a variante é também observada em um grande número de controle saudável indivíduos, muitas vezes é difícil determinar se este representa a penetrância reduzida da variante ou se a variante mais comum é a variante benigna que tem sido identificadas em clínicas de testes genéticos e está sendo falsamente atribuída a um fenótipo.

“de acordo com as orientações da ACMG, uma UV não deve ser utilizada no processo de decisão clínica. Se um paciente é identificado como tendo um VUS, todas as decisões clínicas devem basear-se na história pessoal e familiar e não na presença do VUS”, sublinhou Schleit.

Schleit enfatizou ainda que a ACMG recomenda a realização de testes de acompanhamento para gerar provas adicionais que possam permitir a reclassificação destas variantes.

” Nós Podemos não entender o significado clínico de uma variante agora, mas há uma possibilidade muito real que variante é a explicação para o paciente.”

o que posso fazer para ajudar com a reclassificação?

ao longo do tempo, à medida que mais evidências se tornam disponíveis, variantes podem ser reclassificadas.os doentes com fenótipo semelhante podem ser identificados com a mesma variante. Esta seria uma evidência adicional que poderia então ser usada para apoiar a reclassificação”, disse Schleit.além disso, os estudos de segregação familiar podem fornecer provas de apoio à reclassificação.

“também, a sequenciação de coortes normais de populações étnicas ou geográficas previamente não testadas, a conclusão de estudos funcionais ou variantes adicionais do mesmo tipo são descobertas pode suportar a reclassificação,” Schleit listado.

Schleit disse que a reclassificação é um processo colaborativo entre o laboratório e o clínico.

“para começar, a informação clínica sobre o paciente, incluindo a informação detalhada do fenótipo e a história médica familiar relevante, é muito importante para a interpretação clínica”, disse Schleit.

” é benéfico olhar para a história da família para ver se os estudos de segregação poderiam ser informativos. A história da família é consistente com o tipo de herança desse gene? Há outros familiares afectados e não afectados que possam ser testados?= = Ligações externas = =

também, indivíduos afetados distantes podem fornecer evidências realmente fortes. Se você tem indivíduos que são primos e você pode mostrar que há segregação entre os dois indivíduos do fenótipo.

no entanto, uma coisa importante a ter em mente ao considerar os estudos familiares é a idade de início da doença.

“Por exemplo, se o seu paciente tem uma doença de início posterior que se manifesta mais tarde na vida, por exemplo, em 40s ou 50s, não é útil nessa situação para testar os membros jovens da família, a menos que eles estão mostrando sinais da doença. O laboratório pode identificar os VUS nesses jovens membros da família, mas eles podem ser muito jovens para dizer se eles vão desenvolver o fenótipo. Nestas situações, testar membros mais jovens da família não irá fornecer qualquer evidência para a reclassificação”, Schleit descreveu.

para alguns casos, não se pode conhecer informação suficiente sobre o próprio gene. “Genes de importância incerta precisam ainda mais evidências para demonstrar uma associação de genes de doença. Isto pode vir de famílias adicionais ou de estudos funcionais, etc., “Schleit continuou, mas enfatizou que em muitos casos, a reclassificação ainda não é possível.às vezes, pode ser apenas uma questão de esperar. Com o tempo, novas evidências podem ser descobertas que suportam a reclassificação.benefícios concretos da reclassificação para a comunidade genética: “A transparência nos relatórios é extremamente importante”

para que o conhecimento se acumule, é importante que o mundo académico, as instituições de saúde e a indústria trabalhem em conjunto e em equipa para que os dados genéticos sejam reportados e os estudos funcionais concluídos. Schleit dá um exemplo do gene JPH2. Variantes deste gene foram muitas vezes classificadas como VUSs devido a uma compreensão insuficiente do papel do gene na doença cardíaca. Um relatório recente que descreve a segregação de variantes JPH2 com cardiomiopatia hipertrófica em seis famílias permitiu agora que variantes fossem re-classificadas de VUS para provavelmente patogênicas e mais, para patogênicas. 1

” no estudo de Vanninen et al., a colaboração entre o cuidado do paciente, a pesquisa e o laboratório de diagnóstico permitiu que uma análise aprofundada da história clínica dos pacientes e suas famílias fosse combinada com seus resultados de testes genéticos.”

para concluir, Schleit considerou que a transparência na prestação de informações é extremamente importante para permitir a reclassificação.

“Labs deve apresentar de forma detalhada interpretações delineando todas as provas de que foi usado para classificar qualquer variante(s) relatado, ou limitações técnicas que podem ser incluídos no teste. Dessa forma, é mais fácil ficar de olho em novas publicações relevantes para a variante ou gene, ou até mesmo entrar em contato com um pesquisador estudando esse gene ou transtorno”, disse Schleit.se tiver sorte, essa colaboração poderá levar a estudos adicionais, clinicamente impactantes.