Ranibizumab (Lucentis®; geproduceerd in de Verenigde Staten door Genentech/Roche) is een recombinant gehumaniseerd IgG1 monoklonaal antilichaamfragment dat bindt aan en remt vasculaire endotheliale groeifactor a (VEGF-A). VEGF is een biochemische signaalproteã ne die angiogenese door het lichaam en in het oog bevordert. Door aan VEGF-A te binden, onderbreekt ranibizumab de interactie van VEGF met zijn receptoren, en voorkomt zo de verdere groei van nieuwe bloedvaten.

overzicht

vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) is een belangrijk cytokine in angiogenese (3). De VEGF-familie bestaat uit VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D en VEGF-E, en een placentale groeifactor (PIGF). VEGF-A is het belangrijkste huidige doel voor behandeling van netvliesziekten (12). Het bindt aan het extracellulaire ligand-bindende domein van twee tyrosinekinasereceptoren: VEGFR-1 en VEGFR-2 (2,3).

VEGFR-1 induceert hematopoëse, maar vertoont zwakke tyrosinefosforylering, een indicatie dat de effecten van VEGF-A op vasculair endotheel voornamelijk optreden via VEGFR-2 (3,12)

de interactie tussen VEGF en VEGFR-2 leidt tot dimerisatie en activering van een interne signaalroute die de transcriptie van genen die betrokken zijn bij angiogenese en vasculaire permeabiliteit verandert. In deze cascade, doet VEGF-a beschikbaarheid dienst als tarief-beperkende stap voor angiogenese en vasculogenese (2,3). Het bewijsmateriaal toont ook aan dat PIGF met VEGF-A in deze processen in wisselwerking staat en de blokkering van PIGF aan sommige netvliesvoorwaarden gunstig is (12).

door alternatieve splicing heeft VEGF-A 9 isovormen: VEGF121, VEGF145, VEGF148, VEGF162, VEGF165, VEGF165b, VEGF183, VEGF189 en VEGF206 (3,4). Alle isovormen functioneren als dimeren, maar variëren in hun grootte en het vermogen om heparine of neuropilinen te binden (12). De fysiologisch meest relevante isotoop is VEGF165 (3). VEGF165 is een uitgescheiden heparinebindend homodimerisch 45-kDa glycoproteïne met een significante fractie gebonden aan het celoppervlak (4).

bij injectie bij het begin van hyperoxie helpt VEGF bij het redden van retinale vasculatuur en het voorkomen van apoptotische sterfte in endotheelcellen, wat in vivo werkt als overlevingsfactor (23). VEGF moduleert ook de productie van endothelial metalloproteinase, die tot zijn capaciteit bijdraagt om weefseldegradatie en endothelial celinvasie te bevorderen (24).

verhoogde VEGF – a-spiegels worden gevonden in het glasvocht van patiënten met natte leeftijdsgebonden maculadegeneratie,diabetische retinopathie, macula-oedeem en neovasculair glaucoom (9). Bovendien, upregulated uitdrukking van VEGF wordt geassocieerd met tumorangiogenese en perfusie (16) Hypoxic cellen zijn primair verantwoordelijk voor de productie van VEGF toe te schrijven aan opgeheven interstitial druk, hoewel slijmachtige hormonen, ontstekingscytokines, en andere factoren ook VEGF productie in metabolische processen (9,16) regelen andere voorwaarden verbonden aan hoge niveaus van VEGF vasculaire permeabiliteit en angiogenese zijn. Deze kunnen leiden tot bloeding en lekkage van vloeistof onder het netvlies of RPE (retinale pigmentepitheel), waardoor verstoring of verlies van het gezichtsvermogen (3,9)

werkingsmechanisme

A4.6.1 antilichaam is een van de vier antilichamen van de IgG1-isotoop die zich het meest effectief bindt aan en neutraliseert VEGF121, VEGF165 en VEGF189. Ranibizumab is een 48-kD Fab-fragment van het A4. 6. 1-antilichaam (1,3). Ranibizumab mist een Fc-gebied, waardoor het Fc-recycling kan vermijden en het significant kleiner maakt dan het volledige antilichaam. De kleinere grootte wordt verondersteld om gemakkelijker penetratie in het netvlies en snellere klaring systemisch te vergemakkelijken; echter, dit kan ook de klaring van het glasvocht versnellen (3,7).

Ranibizumab bindt aan de receptorbindingsplaats op VEGF-A, wat de binding van VEGF-moleculen aan hun receptoren op het oppervlak van endotheelcellen remt.3,6 Ranibizumab blokkeert alle isovormen van VEGF-A (6). Elk molecuul ranibizumab heeft slechts één bindingsplaats voor VEGF, wat impliceert dat twee molecules ranibizumab noodzakelijk zijn om een VEGF-dimeer te binden (7).

indicaties

intravitreale ranibizumab-injectie (LUCENTIS®; Genentech, Inc) werd voor het eerst goedgekeurd door de FDA in 2006 voor natte leeftijdsgerelateerde maculadegeneratie. Sindsdien is het goedgekeurd voor de behandeling van maculair oedeem na netvliesader occlusie en diabetisch maculair oedeem. Meest recent werd het in 2015 goedgekeurd voor patiënten met diabetische retinopathie (10).

dosering

de goedgekeurde dosis intravitreale ranibizumab injectie is 0,3 of 0,5 mg in 0,05 mL. De doseringsaanbevelingen variëren afhankelijk van de indicaties.

neovasculaire (natte) leeftijdsgebonden maculadegeneratie (AMD): de aanbevolen dosis voor Ranibizumab is 0,5 mg (0,05 mL) eenmaal per maand toegediend via een intravitreale injectie.

maculair oedeem na occlusie van de retinale ader: de aanbevolen dosis voor Ranibizumab is 0,5 mg (0,05 mL) eenmaal per maand toegediend via een intravitreale injectie.

diabetisch maculair oedeem (DME): de aanbevolen dosis voor Ranibizumab is 0,3 mg (0,05 mL) eenmaal per maand toegediend via een intravitreale injectie.

diabetische retinopathie (DR) met of zonder DME: de aanbevolen dosis voor Ranibizumab is 0.3 mg (0,05 mL) eenmaal per maand toegediend via een intravitreale injectie.

myopische choroïdale neovascularisatie (mCNV): de aanbevolen dosis voor Ranibizumab is 0,5 mg (0,05 mL) eenmaal per maand (28 dagen) toegediend via een intravitreale injectie gedurende maximaal 3 maanden. Herbehandeling kan nodig zijn volgens de respons op de behandeling.

De huidige behandelingsprotocollen variëren, maar kunnen strikte maandelijkse toedieningen (vast schema), “indien nodig” (beeldvorming en symptoombegeleiding) behandeling (pro re nata of PRN), of variabele voorgeschreven injectieintervallen inclusief behandeling en verlengde behandeling omvatten. Deze veranderingen zijn afhankelijk van ziekte, patiënt, en arts.

bereiding en toediening

Ranibizumab wordt geleverd als een kleurloze tot lichtgele, steriele oplossing zonder conserveermiddel, in een glazen injectieflacon voor eenmalig gebruik. De injectieflacon komt in twee vormen: 0,5 mg-dosisflacon (levert 0,05 mL van 10 mg/mL Ranibizumab) en 0,3 mg-dosisflacon (levert 0,05 mL van 6 mg/mL Ranibizumab).

vóór injectie moet het oog aseptisch worden gereinigd met betadine. De inhoud van een injectieflacon ranibizumab moet worden getrokken met een 19-gauge filternaald. Een steriele kleine gauge X ½ inch-naald dient de filternaald voor de injectie te vervangen. Nadat de patiënt topische of lokale anesthesie heeft toegediend, kan de injectie onder gecontroleerde aseptische omstandigheden worden toegediend. Voor elk oog moet een nieuwe injectieflacon worden gebruikt. Patiënten moeten worden gecontroleerd op endoftalmitis (5).

klinische studies

diabetisch maculair oedeem (DME)

RISE and RIDE waren twee parallelle, multicenter, dubbelblinde, schijn-injectiegecontroleerde en methodologisch identieke fase III-onderzoeken waarin de werkzaamheid en veiligheid van 0,3 mg en 0 werden geëvalueerd.5 mg doses intravitreaal ranibizumab injecties bij patiënten die lijden aan diabetisch maculair oedeem. In de twee onderzoeken werden 759 patiënten gerandomiseerd voor maandelijkse injecties met intravitreale ranibizumab of schijninjecties. Het primaire eindpunt na 24 maanden was het percentage patiënten bij wie het gezichtsvermogen verbeterde (15+ ETDRS-letters) ten opzichte van de uitgangswaarde. Het was duidelijk dat patiënten die intravitreaal ranibizumab kregen, significante verbeteringen van het gezichtsvermogen hadden ten opzichte van de uitgangswaarde. Bovendien hadden deze patiënten veel minder maculaire laserprocedures nodig als aanvulling op het behandelingsregime. Tabel 1 geeft een samenvatting van de werkzaamheidsresultaten van RISE and RIDE (26).

bijwerkingen: gedurende 24 maanden waren de meest voorkomende bijwerkingen conjunctivale bloeding, verhoogde intraoculaire druk, drijvers en oogpijn, zoals verwacht van een intravitreale injectie. In zeldzame gevallen leden patiënten aan ernstige bijwerkingen, zoals endoftalmitis (4 patiënten) en netvliesloslating (3 schijnpatiënten). Andere, minder vaak voorkomende ernstige bijwerkingen waren cataract, intraoculaire ontsteking, glaucoom en glasvochtbloeding. Het percentage niet-fatale myocardinfarcten, overlijden door vasculaire of onbekende oorzaken en niet-fatale cerebrovasculaire voorvallen was 4,9% tot 5,5% voor schijnpatiënten en 2,4% tot 8,8% voor ranibizumab-patiënten, wat niet statistisch significant was in vergelijking met schijnpatiënten (25-27).

diabetische retinopathie bij patiënten met of zonder DME

enkele jaren na de RISE and RIDE-studies keurde de FDA ranibizumab goed voor de behandeling van diabetische retinopathie in aanwezigheid van DME. In deze onderzoeken was er een opmerkelijke verbetering in de scores voor de ernst van diabetische retinopathie bij patiënten met diabetische retinopathie na twee jaar in vergelijking met degenen die geen behandeling kregen (27). Later, gaf de FDA goedkeuring voor behandeling van DR zonder DME.

leeftijdgerelateerde maculadegeneratie (neovasculaire met CNV/choroïdale neovascularisatie)

ANCHOR en MARINA waren twee jaar durende, multicenter, dubbelblinde studies waarin de werkzaamheid van doses intravitreale ranibizumab van 0,3 mg en 0,5 mg werd geëvalueerd voor de behandeling van neovasculaire leeftijdgerelateerde maculadegeneratie. In totaal werden 1139 patiënten gerandomiseerd voor maandelijkse injecties met intravitreale ranibizumab of schijninjecties. Het primaire eindpunt na 12 maanden was het percentage patiënten dat het gezichtsvermogen behield (gedefinieerd als het verliezen van minder dan 15 ETDRS letters) ten opzichte van de uitgangswaarde.

gedurende twee jaar heeft MARINA 716 patiënten (met minimaal klassieke of occulte CNV) gecontroleerd die maandelijks 24 intravitreale injecties kregen, waarbij significante verbeteringen in gezichtsscherpte en succesvolle preventie van verlies van gezichtsvermogen met weinig bijwerkingen werden geconstateerd (28).

ANCHOR (voor overwegend klassieke CNV) vergeleek ranibizumab met behandeling met verteporfine, waarbij gebruik werd gemaakt van de gemiddelde gezichtsscherpte en het gebied dat wordt ingenomen door choroïdale neovascularisatie als vergelijkingspunten. Uit het onderzoek bleek dat behandeling met ranibizumab het gebied van CNV verminderde, terwijl behandeling met verteporfine leidde tot een gemiddelde toename, waardoor de superioriteit van ranibizumab boven verteporfine voor de behandeling van klassieke neovasculaire LMD werd vastgesteld (29). Tabel 2 geeft een samenvatting van de werkzaamheidsresultaten van ANCHOR en MARINA.

bijwerkingen: in de met ranibizumab behandelde armen waren de meest voorkomende bijwerkingen conjunctivale bloeding, oogpijn, verhoogde intraoculaire druk en glasvochtdrijvers, zoals te verwachten was. Bij minder dan één procent van de patiënten werden ernstige oculaire voorvallen, zoals endoftalmitis en intraoculaire ontsteking, waargenomen. Zowel in de MARINA-als ANCHOR-studies traden cerebrovasculaire voorvallen en myocardinfarcten op in alle drie de groepen, waarbij het gecombineerde aantal van dergelijke voorvallen iets hoger was in de 0,5 mg ranibizumab-groep (33).

retinale Vein occlusie

BRAVO en CRUISE waren twee multicenter, gerandomiseerde, sham-gecontroleerde, dubbelblinde klinische studies waarin de werkzaamheid en veiligheid van 0,3 mg en 0 werden geëvalueerd.Doses van 5 mg intravitreaal ranibizumab bij patiënten met maculair oedeem na occlusie van de retinale ader. In de twee onderzoeken werden 789 patiënten gerandomiseerd voor maandelijkse injecties met intravitreale ranibizumab of schijninjecties. Het primaire eindpunt na 6 maanden was de gemiddelde verandering in de letterscore van de gezichtsscherpte ten opzichte van de uitgangswaarde. Andere parameters van visuele functie en centrale foveale dikte werden ook gemeten. In beide onderzoeken hadden patiënten die met ranibizumab werden behandeld minder rescue grid laser nodig in vergelijking met patiënten in de sham-groep. BRAVO concentreerde zich op macula-oedeem na branch retinal vein occlusion (BRVO), terwijl CRUISE concentreerde op central retinal vein occlusion (CRVO). Beide studies merkten echter een snelle, effectieve behandeling op voor macula-oedeem met lage percentages bijwerkingen (30,31) Tabel 3 geeft een samenvatting van de werkzaamheidsresultaten van BRAVO en CRUISE.

bijwerkingen: de meest voorkomende oculaire bijwerkingen in beide studies waren conjunctivale bloeding (48%) en oogpijn (17%). Ernstige niet-oculaire bijwerkingen bij BRAVO omvatten één arteriële trombo-embolische gebeurtenis in de placebogroep en twee in de ranibizumab 0,5-dosisgroep. Bovendien was er één myocardinfarct en één cerebrovasculair accident dat resulteerde in de dood. Tijdens CRUISE kwamen dergelijke voorvallen soms voor, beperkt tot één geval van myocardinfarct of acuut coronair syndroom in elke groep (32).

myopische choroïdale neovascularisatie (mCNV)

RADIANCE studie toonde aan dat ranibizumab betere gezichtsscherpte gaf in vergelijking met fotodynamische therapie tot 3 maanden bij mCNV .

veiligheid en voorzorgsmaatregelen

verschillende belangrijke waarschuwingen zijn opgemerkt voor het gebruik van ranibizumab en andere intraoculaire geneesmiddelen. Endoftalmitis en netvliesloslating kunnen in zeldzame gevallen optreden na elke intravitreale injectie, waaronder de intravitreale ranibizumab-injectie. Gemiddeld ontwikkelde ongeveer 0,02% van de patiënten die ranibizumab gebruikten infectieuze endoftalmitis (11). Patiënten moeten na de injectie zelf controleren op tekenen van infectie, zoals diffuse roodheid, verminderd gezichtsvermogen of verergering van pijn 24 uur na de injectie. De klinische studies met ranibizumab melden een laag risico op arteriële trombo-embolische voorvallen na het gebruik van VEGF-remmers, waaronder intravitreale ranibizumab-injectie.

De vaakst gemelde bijwerkingen (>10%) omvatten conjunctivale bloeding, glasvocht, cataract, loslating van het glasvocht, verhoogde intraoculaire druk en oogpijn (5). Deze treden af en toe op bij elke intravitreale injectie. Andere bijwerkingen waren een gevoel van vreemd lichaam, oogirritatie, verhoogde traanafscheiding, nasofaryngitis, bloedarmoede, misselijkheid, hoesten en constipatie.

overwegingen en vergelijkingen

in oftalmologie zijn intravitreale ranibizumab, bevacizumab en aflibercept de meest gebruikte anti-VEGF behandelingen voor retinale aandoeningen.

zoals hierboven vermeld, is ranibizumab een 48-kD antigeen-bindend antilichaamfragment dat bindt aan VEGF (3,6). Op dezelfde manier bindt bevacizumab aan de receptorbindingsplaatsen van VEGF-a-moleculen. Bevacizumab is echter een veel groter molecuul omdat het het volledige recombinante, gehumaniseerde antilichaam is. Bevacizumab heeft 2 antigeenbindingsdomeinen, waar ranibizumab slechts één kan (12).

Aflibercept is een oplosbare afleiding receptor die IG domeinen van VEGFR-1 en VEGFR-2 fuseert met de Fc regio van IgG1. Het werkt door te binden aan VEGF met een hogere affiniteit dan zijn natuurlijke receptoren. Samen met alle isovormen van VEGF-A bindt Aflibercept ook uniek aan VEGF-B en PIGF (12).

vergelijking van Anti-VEGF middelen

zowel ranibizumab als aflibercept zijn FDA-goedgekeurd voor de behandeling van diabetische retinopathie, diabetische maculaoedeem, nat-LMD en maculaoedeem in branch en central vein occlusies (10,20). Terwijl bevacizumab niet FDA-goedgekeurd voor oftalmologisch gebruik is, wordt het gebruikt off-label om diabetische retinopathie in DME, diabetisch maculair oedeem, en nat-AMD, maculair oedeem in Tak en centrale ader occlusies, en diverse andere vasculair-gerelateerde oogproblemen te behandelen. Van deze drie is bevacizumab momenteel de meest gebruikte behandeling in de VS.

het gebruik van ranibizumab is grotendeels beperkt tot retinale aandoeningen, maar aflibercept en bevacizumab hebben meer veelzijdige toepassingen in de geneeskunde. Ziv-aflibercept is een vorm van aflibercept die is aangepast voor intraveneuze infusie. In combinatie met 5-fluorouracil, leucovorine en irinotecan (FOLFIRI) wordt het gebruikt voor de behandeling van gemetastaseerde colorectale kanker (mCRC) die resistent was geworden tegen standaardbehandelingsregimes (19).

Bevacizumab is door de FDA goedgekeurd voor darmkanker, maar wordt off-label gebruikt in oogheelkunde. Het is opgemerkt om de responspercentages met chemotherapie in een veelheid van tumortypes te verhogen die in Fase III studies worden bestudeerd (16). Sinds zijn eerste goedkeuring voor de behandeling van metastatische colorectale kanker in 2004, Bevacizumab naast chemotherapie is invloedrijk geweest in het behandelen van verscheidene soorten kanker, met inbegrip van longkanker, HER2-negatieve borstkanker, hersenkanker, nierkanker, metastatische cervicale kanker, en ovariale kanker (15,21).

in hun klinische doses hebben ranibizumab en bevacizumab een bijna identiek effect op VEGF. Beide middelen binden tot 16 uur na toediening in vitro significant aan VEGF.Hoewel ranibizumab en bevacizumab beide zeer efficiënt zijn in het neutraliseren van VEGF, vertoont ranibizumab een 17-voudige hogere bindingscapaciteit en een 6-voudige hogere bindingsaffiniteit wanneer het sterk verdund is (6,13).

echter, beide geneesmiddelen hebben een lagere bindingscapaciteit vergeleken met aflibercept (VEGF Trap) in vivo. De dissociatieconstante van aflibercept gemeten bij 0,66, en ranibizumab en bevacizumab gevolgd bij respectievelijk 20,6 en 35,1. Dit geeft aan dat de bindingsaffiniteit voor aflibercept ongeveer 100 maal hoger is dan die van ranibizumab en bevacizumab (12).

andere studies geven aan dat aflibercept meer langetermijneffecten heeft in orgaanculturen dan dezelfde concentraties ranibizumab en bevacizumab. Aflibercept remde VEGF met succes gedurende een volledige periode van 7 dagen, maar ranibizumab vertoonde slechts significante remming gedurende 72 uur. Bovendien vertoonde bevacizumab remming gedurende slechts 48 uur. In termen van langdurige VEGF-remming werd aflibercept in de studie als het meest effectief beoordeeld, gevolgd door ranibizumab en bevacizumab als het minst effectief. Aflibercept en ranibizumab waren naaste concurrenten, aangezien aflibercept slechts superieur was aan ranibizumab bij één van de geteste concentraties (17).

in 2012 heeft het diabetische retinopathie Clinical Research Network een jaar lang een gerandomiseerd klinisch onderzoek uitgevoerd bij 660 patiënten om de effecten van intravitreaal aflibercept, bevacizumab en ranibizumab op diabetisch maculair oedeem te vergelijken. Bij patiënten met een gezichtsvermogen van 20/40 of beter was de gemiddelde verbetering van de gezichtsscherpte vergelijkbaar tussen de middelen (geen statistisch significant verschil). Bij patiënten met 20/50 zicht of erger was de gemiddelde verbetering het hoogst in aflibercept (statistisch significant), wat iets werkzamer was dan ranibizumab en bevacizumab (22). Gemiddeld hadden patiënten die aflibercept kregen minder injecties nodig (één minder per jaar) dan patiënten die ranibizumab of bevacizumab kregen, hoewel dit niet statistisch significant was. Bovendien werd laserfotocoagulatie minder vaak uitgevoerd in ogen die werden behandeld met aflibercept, wat erop wijst dat aflibercept werkzamer was voor het verdwijnen van diabetisch maculair oedeem in het centrale subveld. Het percentage bijwerkingen was vergelijkbaar bij alle drie de geneesmiddelen; de studie bevestigde echter dat alle drie de intravitreale injecties veilig en effectief waren.

in een cumulatieve studie met LMD werden gegevens van 11 verschillende onderzoeken met 8.341 patiënten die vijf actieve behandelingen gebruikten geanalyseerd en beoordeeld. Er werd vastgesteld dat alle anti-VEGF behandelingen significante winst in het gezichtsvermogen veroorzaakten in vergelijking met placebo. De studie toonde ook aan dat de twee behandelingen met het hoogste percentage gewonnen letters ranibizumab 0,5 mg waren bij 3,56% en aflibercept 2 mg bij 3,44%. De laagste procentuele winst werd toegeschreven aan bevacizumab 1,25 mg bij 2,14% (14).

zowel ranibizumab als aflibercept zijn relatief dure injecties, met respectievelijk ongeveer $1.850 en $1.950 per dosis (15,18), maar uit de onderzoeksresultaten blijkt dat patiënten die aflibercept krijgen meestal minder injecties nodig hebben dan degenen die ranibizumab krijgen, en daarom heeft aflibercept op lange termijn lagere kosten per patiënt dan ranibizumab (18) artsen kunnen samengestelde bevacizumab krijgen voor intraoculaire injecties tegen een kostprijs tussen $17 en $50 (15).

• Turbert d, Janigian RH. Lucentis. American Academy of oogheelkunde. EyeSmart ® ooggezondheid. https://www.aao.org/eye-health/drugs/lucentis-list. Accessed March 07, 2019.
• Turbert D, Vemulakonda GA. Anti-VEGF Treatments. American Academy of Ophthalmology. EyeSmart® Eye health. https://www.aao.org/eye-health/drugs/anti-vegf-treatments-list. Accessed March 07, 2019.

1. Blick, S. K., Keating, G. M., & Wagstaff, A. J. (2007). Ranibizumab. Drugs, 67(8), 1199-1206. doi:10.2165/00003495-200767080-00007
2. Krispel, C., Rodrigues, M., Xin, X., & Sodhi, A. (2013, December 15). Ranibizumab in diabetic macular edema. Retrieved September 11, 2016, from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3874491/
3. S. L. (2008). Therapeutische Anti-VEGF antilichamen. In H. B. Lowman (Ed.), Handbook of Experimental Pharmacology (Vol. 181, blz. 131-150). Springer Berlin Heidelberg.
4. Ferrara, N. (2004). Vasculaire endotheliale groeifactor: basiswetenschap en klinische vooruitgang. Endocriene Reviews, 25 (4), 581-611. doi: 10.1210 / er.2003-0027
5. LUCENTIS ® ranibizumab injectie volledige Amerikaanse voorschrijfinformatie. (2015, februari). Geraadpleegd Op 11 September 2016.
6. Klettner, A., & Roider, J. (2008). Vergelijking van Bevacizumab, Ranibizumab en Pegaptanib in Vitro: Efficiëntie en mogelijke extra routes. Investigative Opthalmology & Visual Science Invest. Oftalmol. Vis. Sci., 49(10), 4523. doi: 10.1167 / iovs.Papadopoulos, N., Martin, J., Ruan, Q., Rafique, A., Rosconi, M. P., Shi, E.,. . . Wiegand, S. J. (2012, 3 Februari). Binding en neutralisatie van vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) en gerelateerde liganden door VEGF Trap, ranibizumab en bevacizumab. Geraadpleegd op 11 September 2016, uit http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3338918/
7. Chong, V. (2016). Ranibizumab voor de behandeling van natte LMD: Een samenvatting van real-world studies. Oog, 270-286. doi: 10.1038 / eye.2016.202
8. Lin, R. C., & Rosenfeld, P. J. (2007). Antiangiogene therapie bij neovasculaire leeftijdsgerelateerde maculadegeneratie. Internationale Oogklinieken, 47(1), 117-137. doi: 10.1097 / iio.0b013e31802bd873
9. Lucentis (ranibizumab) FDA-Goedkeuringsgeschiedenis – Drugs.com (n. d.). Retrieved September 11, 2016, from https://www.drugs.com/history/lucentis.html
10. Fintak, D. R., Shah, G. K., Blinder, K. J., Regillo, C. D., Pollack, J., Heier, J. S., . . . Sharma, S. (2008). Incidence Of Endophthalmitis Related To Intravitreal Injection Of Bevacizumab And Ranibizumab. Retina, 28(10), 1395-1399. doi:10.1097/iae.0b013e3181884fd2
11. Papadopoulos, N., Martin, J., Ruan, Q., Rafique, A., Rosconi, M. P., Shi, E., . . . Wiegand, S. J. (2012). Binding and neutralization of vascular endothelial growth factor (VEGF) and related ligands by VEGF Trap, ranibizumab and bevacizumab. Angiogenesis, 15(2), 171-185. doi:10.1007/s10456-011-9249-6
12. Klettner, A., & Roider, J. (2008). Vergelijking van Bevacizumab, Ranibizumab en Pegaptanib in Vitro: efficiëntie en mogelijke additionele routes. Investigative Opthalmology & Visual Science Invest. Oftalmol. Vis. Sci., 49(10), 4523. doi: 10.1167 / iovs.08-2055
13. Schmid, M. K., Bachmann, L. M., Fäs, L., Kessels, A. G., Job, O. M., & Thiel, M. A. (2014). Werkzaamheid en bijwerkingen van aflibercept, ranibizumab en bevacizumab bij leeftijdsgerelateerde maculadegeneratie: een trade-off analyse. British Journal of Ophthalmology Br J Ophthalmol, 99 (2), 141-146. doi: 10.1136 / bjophthalmol-2014-305149
14. Steinbrook, R. (2006). De prijs van zicht-Ranibizumab, Bevacizumab, en de behandeling van maculadegeneratie. New England Journal of Medicine N Engl J Med, 355 (14), 1409-1412. doi: 10.1056 / nejmp068185
15. Ellis, L. M. (2006). Werkingsmechanismen van Bevacizumab als onderdeel van de behandeling voor gemetastaseerde colorectale kanker . Seminaries in oncologie, 33. doi: 10.1053 / j.seminoncol.2006.08.002
16. Klettner, A., Recber, M., & Roider, J. (2014). Vergelijking van de werkzaamheid van aflibercept, ranibizumab en bevacizumab in een RPE/choroïde orgaancultuur. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol Graefe ‘ s Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology, 252(10), 1593-1598. doi: 10.1007/s00417-014-2719-y
17. Aflibercept is veelbelovend als een game-changer voor patiënten met leeftijdsgebonden maculadegeneratie. (n. d.). Geraadpleegd op 11 September 2016, uit http://www.mayoclinic.org/medical-professionals/clinical-updates/ophthalmology/aflibercept-shows-promise-game-changer-patients-age-related-macular degeneratie
18. Ziv-Aflibercept. (2016, 4 mei). Geraadpleegd op 11 September 2016, van http://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm314438.htm
19. Eylea (aflibercept) FDA-Goedkeuringsgeschiedenis – Drugs.com (n. d.). Geraadpleegd op 11 September 2016, van https://www.drugs.com/history/eylea.html
20. Avastin (bevacizumab) FDA-Goedkeuringsgeschiedenis – Drugs.com (n. d.). Geraadpleegd op 11 September 2016, van https://www.drugs.com/history/avastin.html
21. Aflibercept, Bevacizumab, of Ranibizumab voor diabetisch maculair oedeem. (2015). New England Journal of Medicine N Engl J Med, 372 (13), 1193-1203. doi: 10.1056 / nejmoa1414264
22. Alon, T., Hemo, I., Itin, A., Pe ‘ er, J., Stone, J., & Keshet, E. (1995). De vasculaire endotheliale groeifactor werkt als overlevingsfactor voor nieuw gevormde retinale vaten en heeft implicaties voor retinopathie van prematuriteit. Natuurgeneeskunde Nat Med, 1 (10), 1024-1028. doi: 10.1038 / nm1095-1024
23. Lamoreaux, W. J., Fitzgerald, M. E., Reiner, A., Hasty, K. A., & Charles, S. T. (1998). Vasculaire endotheliale groeifactor verhoogt de afgifte van Gelatinase A en verlaagt de afgifte van Weefselremmer van Metalloproteïnasen door microvasculaire endotheelcellen in Vitro. Microvascular Research, 55 (1), 29-42. doi: 10.1006 / mvre.1997.2056
24. Bethke, W. (Ed.). (2012, 9 augustus). DME: wat onderzoeken ons vertellen over de behandeling. Geraadpleegd op 11 September 2016, from https://www.reviewofophthalmology.com/article/dme-what-trials-tell-us-about-treatment
25. Nguyen, Q. D., Brown, D. M., Marcus, D. M., Boyer, D. S., & Patel, S. (2012, 11 februari). Ranibizumab voor diabetisch maculair oedeem. Opgehaald uit http://www.aaojournal.org/article/S0161-6420(11)01242-5 / pdf
26. FDA keurt Lucentis (ranibizumab) goed voor de behandeling van diabetische retinopathie. (2015, 6 februari). Retrieved September 11, 2016, from https://www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-lucentis-ranibizumab-diabetic-retinopathy-4162.html
27. Rosenfeld, P., Brown, D., & Heier, J. (2006, October 5). Ranibizumab for Neovascular Age-Related Macular Degeneration. Retrieved September 11, 2016, from http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa054481#t=article
28. Brown, D., Kaiser, P., & Michels, M. (2006, October 5). Ranibizumab versus Verteporfin for Neovascular Age-Related … Retrieved September 11, 2016, from http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa062655
29. Campochiaro, P., Heier, J., & Feiner, L. (2010, April 15). Ranibizumab voor maculair oedeem na Branch retinale … Geraadpleegd op 11 September 2016, uit http://www.aaojournal.org/article/S0161-6420(10)00185-5 / pdf
30. Brown, D., Campochiaro, P., & Singh, R. (2010, 9 April). Ranibizumab voor maculair oedeem na Branch retinale … Geraadpleegd op 11 September 2016, van http://www.aaojournal.org/article/S0161-6420(10)00185-5/pdf
31. FDA keurt Lucentis (ranibizumab Injection) goed voor de behandeling van maculair oedeem na retinale Vein occlusie. (2010, 23 juni). Geraadpleegd op 11 September 2016, van https://www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-lucentis-ranibizumab-macular-edema-following-retinal-vein-occlusion-2197.html
32. Genentech submit Biologics License Application for FDA Review of Lucentis in Wet Age-Related macula Degeneration. (2005, 30 December). Geraadpleegd op 11 September 2016, uit https://www.drugs.com/nda/lucentis_051230.html