deși anticorpii care vizează punctele de control imune inhibitoare au fost esențiale pentru succesul imunoterapiei împotriva cancerului în ultimul deceniu, dovezile sugerează că punctele de control stimulative sunt la fel de importante în generarea unui răspuns antitumoral eficient. Eforturile considerabile s-au concentrat pe dezvoltarea agoniștilor receptorilor costimulatori, inclusiv OX40.1-3

rolul mai nuanțat al acestor receptori și provocările inerente dezvoltării anticorpilor agoniști s-au dovedit obstacole semnificative în traducerea clinică,4 dar multe companii farmaceutice își continuă urmărirea în speranța că noile strategii medicamentoase se vor dovedi de succes.5

datele din studiile clinice în curs prezentate la conferințe recente au evidențiat mai multe dintre aceste medicamente noi și au readus OX40 în centrul atenției.6-8

Costimularea celulelor T

activarea completă a celulelor T na-cuve necesită nu numai interacțiunea dintre receptorul celulelor T (TCR) și peptidele majore legate de complexul de histocompatibilitate de pe suprafața unei celule prezentatoare de antigen (APC), ci și un semnal secundar furnizat de moleculele costimulatoare de pe APC care se leagă de receptorii lor de pe celula T (Figura 9).9-12

figura. OX40 mecanisme de Acțiune9

receptorul costimulator prototipic, CD28, este exprimat pe na celule T și furnizează semnalul costimulator inițial atunci când este legat de ligandul său, dar o serie de alți receptori și liganzi sunt, de asemenea, reglați în ore și zile după activarea celulelor T. Acestea mențin activarea celulelor T și aprofundează răspunsul celulelor T prin stimularea proliferării și supraviețuirii și optimizarea funcțiilor de amorsare, diferențiere și efectoare ale diferitelor subseturi de celule T.4,10,11

printre receptorii costimulatori se numără OX40, 1 din cei 29 de membri cunoscuți ai superfamiliei receptorului factorului de necroză tumorală (TNFR); 6 dintre acești membri ai familiei, inclusiv OX40, incluși sunt clasificați ca costimulatori imuni.4 expresia OX40 este reglată în sus atât pe celulele T CD4, cât și pe CD8-pozitive între 12 și 24 de ore după implicarea TCR și apoi este reglată treptat în jos 48 până la 96 de ore mai târziu.10,13,14

singurul ligand cunoscut este OX40L, care este exprimat în mod similar tranzitoriu pe APC activate. OX40L se găsește și pe alte tipuri de celule, inclusiv celulele ucigașe naturale activate și celulele B, precum și celulele nonhematopoietice, cum ar fi mușchiul neted și celulele endoteliale. OX40 necesită clustering pentru activarea eficientă. Pentru a facilita acest lucru, OX40L conține domenii de omologie TNF conservate prin care formează trimeri care se pot lega simultan la 3 molecule de receptor OX40.10-12

ca și alți membri ai superfamiliei TNFR, OX40 este o proteină transmembranară. Prin coada citoplasmatică, OX40 se leagă de membrii familiei factorului asociat TNFR (TRAF) de proteine adaptoare, în special TRAFs 2, 3 și 5. TRAFs facilitează activarea cascadelor de semnalizare din aval, cea mai bine caracterizată fiind factorul nuclear kappa B (nfkb) cale, provocând în cele din urmă o serie de efecte diferite în celulele T, dependente de subsetul specific.10-12

pas cu pas pe gaz

în ciuda succesului inhibitorilor punctului de control imunitar (ICIs), multi pacienti nu raspund, iar dezvoltarea limitelor de rezistență beneficiu durabil pentru alții. Receptorii costimulatori au fost urmăriți de mult timp ca o țintă alternativă și potențial complementară.2,3

studiile preclinice au demonstrat capacitatea anticorpilor agoniști OX40 de a promova activarea celulelor T și de a spori imunitatea antitumorală mediată de celulele T, rezultând regresia tumorii și beneficiile de supraviețuire într-o varietate de modele de cancer.15-17

primul agonist OX40 care a avansat la testarea clinică a fost 9B12, un anticorp monoclonal de șoarece dezvoltat de Providence Portland Medical Center și AgonOx, ambele în Portland, Oregon. Agentul a fost ulterior redenumit MEDI6469 când AgonOx a licențiat programul OX40 către MedImmune, o companie AstraZeneca.4,9,18,19

într-un studiu pentru prima dată la om cu 9B12 / MEDI6469 (NCT01644968), nu au existat răspunsuri tumorale, deși 40% dintre pacienți au prezentat regresie a cel puțin 1 leziune metastatică. Tratamentul a fost bine tolerat și au existat dovezi semnificative ale activității imunomodulatoare.20

o versiune umanizată a acestui anticorp, MEDI0562 (tavolimab), a fost ulterior dezvoltată pentru a împiedica pacienții să formeze anticorpi umani anti-șoarece, ceea ce a limitat numărul de doze din studiul de mai sus.20 într-un studiu de fază 1 la pacienți cu tumori solide avansate (NCT02318394), nu au existat toxicități care limitează doza (DLT), iar 1 pacient a prezentat un răspuns parțial (PR), care a durat 16 săptămâni.21 AstraZeneca a întrerupt de atunci dezvoltarea MEDI6469 și MEDI0562,5 dar acesta din urmă este încă studiat de grupuri academice.

doi agoniști OX40 notabili, MOXR0916 și PF-04518600, au fost testați22-25; cu toate acestea, dezvoltarea primului a fost întreruptă complet în 2019,5, iar acesta din urmă nu mai este listat în conducta de dezvoltare Pfizer.26 În general, agoniștii OX40 ca monoterapie nu au reușit să se ridice la înălțimea așteptărilor, cu doar o activitate antitumorală modestă.potrivit experților în domeniu, o parte a problemei constă în provocările inerente dezvoltării anticorpilor agoniști. Deoarece anticorpii antagoniști prezintă o relație clasică doză-răspuns,Aceștia sunt foarte potriviți pentru studiile de dozare. Cu toate acestea, căutarea celei mai mari doze tolerabile de agoniști ai receptorilor are potențialul de a epuiza celulele T și de a nega orice eficacitate antitumorală.4,5

considerațiile importante pentru proiectarea anticorpilor agoniști optimi includ afinitatea de legare, selecția epitopilor, valența și gradul de ocupare a receptorilor. Mai mult, deoarece gruparea receptorilor costimulatori este esențială pentru activarea semnalizării indusă de legarea nativă a ligandului, un anticorp agonist trebuie să poată reproduce acest efect.4,5

anticorpii bivalenți convenționali, care pot interacționa doar cu 2 receptori per moleculă de anticorp, au activitate agonistă intrinsecă scăzută sau deloc și sunt dependenți de reticulare secundară a complexelor anticorp-receptor cauzate de interacțiunea dintre regiunea lor Fc și receptorul Fcy (FcyR).27,28

valorificarea terapiei combinate

în ciuda eșecurilor, există încă un interes considerabil în urmărirea medicamentelor vizate de OX40 (tabel), dar accentul sa mutat la terapia combinată. Cea mai populară strategie este de a combina agoniștii OX40 cu ICIs pe baza demonstrației preclinice a sinergiei, deși administrarea medicamentelor în secvența corectă poate fi o considerație crucială cu aceste combinații.29,30

tabel. Selectați studiile medicamentelor vizate de OC40 în dezvoltarea clinică activă

GlaxoSmithKline dezvoltă un anticorp OX40 umanizat, GSK3174998, care este evaluat în mai multe studii clinice în curs de desfășurare în combinație cu diferite medicamente. Rezultatele studiului recent finalizat de fază 1 ENGAGE-1 (NCT02528357) au fost raportate la întâlnirea anuală virtuală a Asociației Americane pentru cercetarea cancerului (AACR) din 2020 I.

pacienții cu tumori solide avansate au fost tratați cu doze crescătoare de GSK3174998 (0,003-10 mg/kg) intravenos la fiecare 3 săptămâni ca monoterapie (partea 1; n = 45) sau în combinație cu 200 mg pembrolizumab (partea 2; N = 96). În partea 1, 1 pacient a avut PR și 1 a obținut boală stabilă (DS), ambele la doza de 0, 3 mg/kg. În partea 2, au existat 2 răspunsuri complete, 7 PRs și 9 pacienți cu SD la doze de la 0.01 până la 3 mg/ kg. Beneficiul clinic a fost observat atât la pacienții tratați anterior cu inhibitor PD-1/PD-L1, cât și la pacienții tratați anterior.

au fost 2 DLT în partea 2 (revărsat pleural nemalign de gradul 3 la 0,03 mg/kg și miocardită de gradul 1 la 10 mg / kg). Cele mai frecvente evenimente adverse legate de tratament (trae), care au fost predominant gradele 1 și 2, au inclus diaree și oboseală în partea 1 și oboseală și greață în partea 2.31

avansarea cu noi strategii

pentru a aborda necesitatea grupării receptorilor, modificarea regiunii Fc a anticorpului pentru a spori legarea FcyR poate fi o strategie eficientă, dar poate stimula, de asemenea, mai multe dintre funcțiile efectoare ale anticorpilor, inclusiv citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi. Deși acest lucru poate fi benefic, oferind un efect antitumoral suplimentar, ar putea duce, de asemenea, la epuizarea celulelor T activate de anticorpul agonist costimulator și astfel diminuează efectele sale imune antitumorale.27

o strategie alternativă este creșterea valenței. Inhibrx dezvoltă INBRX-106, un anticorp monoclonal hexavalent OX40 care poate lega 6 receptori OX40 pe moleculă de medicament. S-a demonstrat că depășește anticorpii bivalenți în testele preclinice, potrivit site-ului companiei.32

anticorpi Bispecifici, concepuți pentru a angaja 2 ținte diferite, sunt, de asemenea, în studiu.

ATOR-1015 vizează OX40 și receptorul coinhibitor, CTLA-4. Un prim studiu de fază 1 (NCT03782467) la pacienții cu tumori solide avansate este în curs de desfășurare, iar rezultatele preliminare au fost prezentate la Programul științific Virtual al Societății Americane de Oncologie Clinică (ASCO) din 2020. ATOR – 1015 a fost administrat intravenos la fiecare 2 săptămâni la doze crescătoare de la 0,043 la 600 mg. Pacienții au fost puternic pretratați, după ce au primit o mediană de 5 linii anterioare de tratament.

datele de la 21 de pacienți cărora li s-a administrat până în prezent au demonstrat cel mai bun răspuns la DS. Nu au existat TLS, iar trae au fost raportate la 11 pacienți, cel mai frecvent reacții legate de perfuzie și erupții cutanate tranzitorii. Nu au fost raportate AEs severe legate de imunitate.8

F-star Therapeutics dezvoltă, de asemenea, FS120, un anticorp bispecific care vizează un al doilea receptor costimulator, 4-1BB (CD137), pe lângă OX40. După ce au promis studii preclinice, 9 f-star a anunțat în ianuarie că FDA a acceptat noua sa aplicație de investigare a medicamentelor. Un studiu de fază 1 de creștere a dozei este planificat la pacienții cu afecțiuni maligne avansate, cu înrolarea anticipată a 70 de pacienți.33

Shattuck Labs caută să obțină un efect similar cu acești anticorpi bispecifici printr-un design diferit de medicament. Ei și-au folosit platforma de control redirecționat Agonist pentru a crea SL-279252, o proteină de fuziune bifuncțională care constă din domeniile extracelulare ale OX40L și PD-1 Unite de un domeniu Fc central.34 un prim studiu clinic la om este în desfășurare (NCT03894618).

terapia genică OX40L

medicamentele pe bază de acid Nucleic sunt promițătoare pentru terapia genică și ar putea fi utilizate pentru a induce celulele tumorale să exprime OX40L. aceste medicamente prezintă o provocare, deoarece materialul genetic gol este susceptibil de degradare în circulație, dar purtătorii pe bază de lipide oferă o posibilă cale în jurul acestei probleme.35

Moderna Therapeutics dezvoltă 2 medicamente pe bază de ARN mesager (ARNm), ARNm-2416 și ARNm-2752, ambele compuse din nanoparticule lipidice care încapsulează un ARNm sintetic care codifică OX40L. ARNm-2752 conține, de asemenea, ARNm care codifică citokinele proinflamatorii IL-23 și IL-36 inkt.

la întâlnirile ASCO și AACR, au fost evidențiate rezultatele studiilor primare în curs de desfășurare a ambelor medicamente. ARNm-2416 este evaluat singur și în asociere cu durvalumab (Imfinzi) la pacienții cu tumori solide avansate sau limfoame (NCT03323398). Rezultatele din brațul de monoterapie au fost prezentate; începând cu noiembrie 2019, 39 de pacienți cu tumori solide au fost tratați cu ARNm-2416 administrat intratumoral la fiecare 2 săptămâni pentru până la 12 doze la 4 niveluri de doză (1, 2, 4 și 8 mg). Cel mai bun răspuns global a fost SD la 14 pacienți, inclusiv 4 din 6 pacienți cu cancer ovarian. SD a durat cel puțin 14 săptămâni la 6 pacienți. Contracția tumorală a fost observată la 7 pacienți, dintre care 2 au avut contracție numai în leziunile injectate, 3 numai în leziunile neinjectate și 2 în ambele tipuri de leziuni.

nu au existat TLD, iar majoritatea trae au fost de gradul 1 sau 2, cel mai frecvent oboseală și reacții legate de injectare. Combinația dintre ARNm-2416 și durvalumab este evaluată în partea B în curs de desfășurare a studiului, care include o porțiune de expansiune a dozei care se concentrează asupra carcinomului ovarian.6

într-un studiu separat (NCT03739931), ARNm-2752 administrat intratumoral este, de asemenea, evaluat ca monoterapie (brațul a) și în asociere cu durvalumab (brațul B) la pacienți cu tumori maligne solide avansate sau limfom. Pacienților li se administrează o doză crescătoare de ARNm-2752 (0.25-8 mg) și o doză fixă de 1500 mg de durvalumab. În aprilie 2020, 17 pacienți din brațul a și 12 pacienți din brațul B au fost evaluabili pentru siguranță, iar 15 pacienți din brațul a și 8 din brațul B au fost evaluabili pentru eficacitate.

în brațul a, 5 pacienți au prezentat SD ca răspuns optim; cu toate acestea, în brațul B, 1 pacient cu PD-L1–cancer vezical cu celule scuamoase scăzute a avut PR și 4 pacienți au obținut SD. Contracția tumorală a fost observată atât la leziunile injectate, cât și la cele neinjectate în ambele brațe de studiu. Trae, care au fost predominant de gradul 1 sau 2, au inclus cel mai frecvent eritem la locul injectării, durere la locul injectării și pirexie. Cinci pacienți din brațul A au prezentat trae de grad 3, dar nu au prezentat trae de grad 3 în brațul B. 7

1. Ribas a, Wolchok JD. Imunoterapia cancerului folosind blocarea punctului de control. Știință. 2018;359(6382):1350-1355. doi: 10.1126 / știință.aar4060
2. Hahn AW, Gill DM, Pal SK, Agarwal N. viitorul terapiei cancerului de control imunitar după PD-1 și CTLA-4. Imunoterapie. 2017;9(8):681-692. doi: 10.2217/imt-2017-0024
3. Qin s, Xu L, Yi M, Yu s, Wu K, Luo S. obiective noi de control imunitar: trecerea dincolo de PD-1 și CTLA-4. Cancerul Mol. 2019;18(1):155. doi: 10.1186 / s12943-019-1091-2
4. Mayes PA, Hance KW, Hoos A. promisiunea și provocările dezvoltării anticorpilor imun agoniști în cancer. Nat Rev De Droguri Discov. 2018;17(7):509-527. doi: 10.1038 / nrd.2018.75
5. Garber K. anticorpii agoniști imuni se confruntă cu testul critic. Nat Rev De Droguri Discov. 2019;19(1):3-5. doi: 10.1038 / d41573-019-00214-5
6. Jimeno a, Gupta S, Sullivan R, și colab. Un studiu de fază 1/2, deschis, multicentric, de creștere a dozei și de eficacitate a ARNm-2416, o nanoparticulă lipidică încapsulată ARNm care codifică ox40l uman, pentru injectarea intratumorală în monoterapie sau în asociere cu durvalumab pentru pacienții cu afecțiuni maligne avansate. Lucrare prezentată la: Reuniunea Anuală virtuală a Asociației Americane pentru cercetarea cancerului I; 27-28 aprilie 2020.
7. Patel MR, Bauer TM, Jimeno A, și colab. Un studiu de fază I al ARNm-2752, o nanoparticulă lipidică care încapsulează ARNm care codifică ox40l uman, IL-23 și il-36, pentru injectarea intratumorală (uit) în monoterapie și în asociere cu durvalumab. J Clin Oncol. 2020; 38(supliment 15):3092. doi: 10.1200 / JCO.2020.38. 15_suppl.3092
8. Yachnin J, Ullenhag GJ, Carneiro A, și colab. Un prim studiu de fază I la om la pacienți cu tumori maligne solide avansate și/sau refractare pentru a evalua siguranța ator-1015, un anticorp BISPECIFIC CTLA-4 x OX40. J Clin Oncol. 2020; 38(supliment 15): 3061. doi: 10.1200 / JCO.2020.38. 15_suppl.3061
9. Alves Costa Silva C, Facchinetti F, Routy B, Derosa L. noi căi în stimularea imună: direcționarea OX40. ESMO deschis. 2020; 5 (1): e000573. doi: 10.1136 / esmoopen-2019-000573
10. Fu y, Lin Q, Zhang Z, Zhang L. Strategii terapeutice pentru molecula costimulatoare OX40 în imunitatea mediată de celulele T. Acta Pharm Sin B. 2020; 10 (3):414-433. doi: 10.1016 / j. apsb.2019.08.010
11. Buchan SL, Rogel A, Al-Shamkhani A. imunobiologia CD27 și OX40 și potențialul lor ca ținte pentru imunoterapia cancerului. Sânge. 2018;131(1):39-48. doi: 10.1182 / sânge-2017-07-741025
12. Ward-Kavanagh LK, Lin WW, Unktif. Superfamilia receptorului TNF în răspunsurile costimulatoare și coinhibitoare. Imunitate. 2016;44(5):1005-1019. doi: 10.1016 / j. imuni.2016.04.019
13. Sturgill ER, Redmond WL. Agoniști TNFR: o revizuire a biologics curente care vizează OX40, 4-1BB, CD27, și GITR. Am J Hematol Oncol. 2017;13(11)4-15.
14. Croft M, Salek-Ardakani s, Song J, So t, Bansal-Pakala P. reglarea imunității celulelor T prin OX40 și OX40L. baza de date Madame Cure Bioscience. Landes Bioscience; 2013. Accesat La 26 Iunie 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK5990/
15. Linch SN, McNamara MJ, Redmond WL. Agoniști OX40 și imunoterapie combinată: punerea pedalei pe metal. Oncol Frontal. 2015;5:34. doi: 10.3389 / fonc.2015.00034
16. Jensen SM, Maston LD, Gough MJ, și colab. Semnalizarea prin OX40 îmbunătățește imunitatea antitumorală. Semin Oncol. 2010;37(5):524-532. doi: 10.1053 / J. seminoncol.2010.09.013
17. Aspeslagh s, Postel-Vinay s, Rusakiewicz s, Soria JC, Zitvogel L, Marabelle A. justificare pentru imunoterapia anti-OX40 a cancerului. Eur J Cancer. 2016;52:50-66. doi: 10.1016 / j.ejca.2015.08.021
18. Oberst MD, Aug c, Morris C, și colab. Modulare imună puternică prin MEDI6383,o proteină de fuziune umană OX40 ligand IgG4P Fc. Mol Cancer Ther. 2018;17(5):1024-1038. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-17-0200
19. Adams B. actualizat: Q2 clar-out vede AstraZeneca dump cancer gastric, studiile NASH PhIII. Biotehnologie Feroce. 28 iulie 2016. Accesat La 3 August 2020. https://bit.ly/39Ww6pV
20. Curti bd, Kovacsovics-Bankowski M, Morris N, și colab. OX40 este o țintă puternică de stimulare a imunității la pacienții cu cancer în stadiu avansat. Cancer Res. 2013; 73 (24): 7189-7198. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-4174
21. Glisson BS, Leidner R, Ferris RL și colab. Studiu de fază 1 al MEDI0562, un anticorp monoclonal agonist OX40 umanizat (mAb), la pacienți adulți (pts) cu tumori solide avansate. Ann Oncol. 2016; 27(supliment 6):vi361. doi: 10.1093/annonc/mdw378.07
22. Hansen ar, Infante JR, McArthur G, și colab. Un prim studiu de creștere a dozei de fază I la om al agonistului OX40 MOXR0916 la pacienții cu tumori solide refractare. Cancer Res. 2016; 76 (supliment 14; abtr CT097). doi: 10.1158 / 1538-7445.AM2016-CT097
23. El-Khoueiry AB, Spano JP, Angevin E, și colab. Analiza anticorpului agonist OX40 (PF-04518600) la pacienții cu carcinom hepatocelular. J Clin Oncol. 2020; 38(supliment 4):523. doi: 10.1200 / JCO.2020.38.4_suppl.523
24. Infante JR, Hansen AR, Pishvaian MJ și colab. Un studiu de fază Ib de creștere a dozei de OX40 agonist MOXR0916 și inhibitorul PD-L1 atezolizumab la pacienții cu tumori solide avansate. J Clin Oncol. 2016; 34(supliment 15):101. doi: 10.1200 / JCO.2016.34.15_suppl.101
25. Hamid O, Ros W, Thompson JA, și colab. Siguranță, farmacocinetică (FC) și farmacodinamică (PD) date dintr-un studiu de fază i de creștere a dozei de anticorp monoclonal agonist OX40 (MAB) PF-04518600 (PF-8600) în asociere cu utomilumab, un mAb agonist 4-1BB. Ann Oncol. 2017; 28(supliment 5):v406. doi: 10.1093/annonc/mdx376.008
26. conducta Pfizer. Pfizer. 29 octombrie 2019. Accesat La 22 Iunie 2020. https://pfe-pfizercom-prod.s3.amazonaws.com/product-pipeline/Pipeline_Update_29OCT2019_Final.pdf
27. Chen X, Song X, Li k, Zhang T. legarea FcyR este un atribut funcțional important pentru anticorpii de control imunitar în imunoterapia cancerului. Imunol Frontal. 2019;10:292. doi: 10.3389 / fimmu.2019.00292
28. platforme. Inhibrx. Accesat La 28 Iunie 2020. https://inhibrx.com/platforms/
29. Messenheimer DJ, Jensen SM, Afentoulis ME și colab. Momentul blocării PD-1 este esențial pentru imunoterapia combinată eficientă cu anti-OX40. Res.2017;23(20):6165-6177. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-16-2677
30. Guo Z, Wang X, Cheng D, Xia Z, Luan M, Zhang S. Pd-1 blocada și ox40 declanșând sinergic protejează împotriva creșterii tumorii într-un model murin de cancer ovarian. PLoS Unu. 2014;9(2):389350. doi: 10.1371/jurnal.pone.0089350. Corecția publicată apare în PLoS One. 2017; 12 (10): e0186965.
31. Postel-Vinay S, Lam VK, Ros W, și colab. Un prim studiu de fază I la om al agonistului OX40 GSK3174998 (GSK998) +/- pembrolizumab la pacienți (Pts) cu tumori solide avansate selectate (ENGAGE-1). Lucrare prezentată la: American Association for Cancer Research Virtual Annual Meeting I; April 27-28, 2020.
32. INBRX-106. Inhibrx. Accessed June 22, 2020. https://inhibrx.com/programs/multivaleant-therapeutics/inbrx-106/
33. F-star Therapeutics announces FDA acceptance of IND application for FS120. News release. F-star Therapeutics Ltd. January 30, 2020. Accessed June 25, 2020. http://www.f-star.com/media/92860/FDA-Acceptance-of-IND-Application-for-FS120_FINAL-002-.pdf
34. Pipeline. SL-279252. PD1-Fc-OX40L. Shattuck Labs. Accessed August 3, 2020. https://www.shattucklabs.com/pipeline/sl-279252-pd1-fc-ox40l/
35. Barba AA, Bochicchio S, Dalmoro A, Lamberti G. Lipid delivery systems for nucleic-acid-based-drugs: de la producție la aplicații clinice. Farmaceutice. 2019;11(8):360. doi: 10.3390 / farmaceutice11080360