rezumat

Aspirina a fost introdusă în practica clinică cu mai mult de 100 de ani în urmă. Acest medicament unic aparține unei familii de compuși numiți salicilați, dintre care cel mai simplu este acidul salicilic, principalul metabolit al aspirinei. Acidul salicilic este responsabil pentru acțiunea antiinflamatorie a aspirinei și poate provoca riscul redus de cancer colorectal observat la cei care iau aspirină. Cu toate acestea, acidul salicilic și alți salicilați apar în mod natural în fructe și plante, în timp ce dietele bogate în acestea se crede că reduc riscul de cancer colorectal. Concentrațiile serice de acid salicilic sunt mai mari la vegetarieni decât la non‐vegetarieni și există o suprapunere între concentrațiile la vegetarieni și cei care iau aspirină cu doze mici. Propunem ca actiunea preventiva impotriva cancerului a aspirinei se datoreaza principalului sau metabolit, acidul salicilic, si ca salicilatii alimentari pot avea acelasi efect. De asemenea, este posibil ca salicilații naturali să contribuie la celelalte beneficii recunoscute ale unei diete sănătoase.

aspirina (acid acetilsalicilic) ocupă un loc unic în medicină. De la introducerea sa clinică în 1899, ne‐am familiarizat cu acest medicament și numeroasele sale efecte surprinzătoare, inclusiv riscul redus de boli cardiovasculare și, eventual, cancer colorectal, precum și acțiunile sale analgezice, antiinflamatorii și antiplachetare. Se crede că aspirina reduce riscul de cancer colorectal, poate cu până la 40%, o proprietate care este împărtășită de alte medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS).1,2 dovezi pentru acest efect provin din mai multe studii epidemiologice, dintre care majoritatea au constatat că aspirina reduce riscul de adenom colorectal3 și carcinom,4 precum și din modele animale în care aspirina inhibă carcinogeneza colonică indusă de substanțe chimice.5,6 aspirina aparține unei familii de compuși numiți salicilați, dintre care cel mai simplu este acidul salicilic. Acidul salicilic este principalul metabolit al aspirinei, aspirina având un timp de înjumătățire de <30 min.7 mulți dintre salicilați au aceleași proprietăți ca aspirina, deși acțiunea sa antiplachetară este specifică. Extracte de plante, cum ar fi salcia și dulceața de pajiște (care conțin diverși compuși metabolizați în acid salicilic), precum și acid salicilic preparat sintetic, aspirină pre‐datată în tratamentul afecțiunilor inflamatorii. Apariția salicilaților naturali, cum ar fi acidul salicilic prezent în căpșuni și alte fructe, a fost discutată în lanceta din 1903,8 și problema dacă salicilații naturali au fost superiori salicilaților sintetici a fost subiectul unui editorial JAMA în 19139 (nu s-a putut demonstra superioritatea).

Mantra dieta sanatoasa de astăzi, ‘cinci portii de fructe si legume pe zi’, ar putea fi un sfat bun încă, altele decât în termeni generali cele mai vagi, suntem în imposibilitatea de a explica baza sa. Cercetarea nutrițională a examinat deja și continuă să evalueze diferiți constituenți ai plantelor. Cu toate acestea, constituentul(constituenții) responsabil (responsabili) pentru producerea unei sănătăți mai bune rămâne, încă, evaziv. Un compus care credem că ar trebui luat în considerare mai pe deplin este acidul salicilic, un compus care joacă un rol central în dezvoltarea rezistenței locale și sistemice a bolilor la infecția patogenă la plante.10 acidul salicilic este prezent în fructe și legume, ierburile și condimentele fiind o sursă bogată specială.11,12

Janssen și colab.13 au ajuns la concluzia că o dietă normală oferă doar 0-6 mg de salicilați zilnic și nu există aspirină măsurabilă.12 aportul alimentar estimat de salicilați s-a bazat pe analiza urinară la 17 voluntari care au consumat o mare varietate de diete și s-a sugerat că aportul a fost probabil prea mic pentru a afecta riscul de boală. Cu toate acestea, concentrațiile de salicilat urinar oferă puține informații despre concentrațiile de sânge sau țesut, deoarece acidul salicilic este metabolizat extensiv, iar excreția sa renală este influențată de factori precum pH-ul și fluxul urinar și prezența altor acizi organici.7 într‐un studiu la 10 subiecți cărora li s-a administrat 40,5 mg aspirină, concentrația plasmatică maximă medie de acid salicilic a fost de 11,8 oqutmol/l, cu o DS de 8,18 oqutmol/l, indicând o variabilitate interindividuală mare a concentrațiilor de acid salicilic după aceeași doză de aspirină.14 în plus, niciun studiu nu a investigat dacă un aport alimentar de salicilat de câteva miligrame are sau nu beneficii pentru sănătate. Paterson și colab.15 a identificat acidul salicilic și alți doi salicilați ca constituenți normali ai serului la persoanele care nu iau medicamente salicilate. S-a constatat că salicilații sunt prezenți în fiecare probă serică analizată. Același grup a arătat că concentrațiile serice mai mari de acid salicilic au fost prezente la vegetarieni decât la non‐vegetarieni și că a existat o suprapunere a concentrațiilor serice între vegetarieni și cei care au luat aspirină (75 mg pe zi).16

postulăm că salicilații alimentari au proprietăți benefice datorită efectului lor asupra procesului inflamator, concept care ar explica de ce atât aspirina, cât și o dietă bogată în fructe și legume ajută la prevenirea cancerului colorectal (Figura 1) și, probabil, a altor boli inflamatorii. Procesele inflamatorii sunt implicate în carcinogeneza și creșterea cancerului.17 majoritatea cancerelor colorectale umane exprimă niveluri ridicate de ciclooxigenază‐2 (COX‐2), o enzimă cheie care catalizează conversia acidului arahidonic în prostaglandine, contribuind la răspunsul inflamator.18 există două izoforme ale COX; COX‐1 este exprimat constitutiv în trombocite și alte țesuturi, iar COX-2 este o enzimă indusă de diverși factori de creștere, interleukine și lipopolizaharide în inflamație, dar care pot fi prezente și constitutiv în unele țesuturi.19 expresia COX-2 la modelele animale este asociată cu progresia tumorii.20 se crede că Aspirina și celelalte AINS reduc riscul de cancer colorectal, cel puțin parțial, prin inhibarea activității COX‐2.21

activitatea antiinflamatorie a aspirinei se datorează metabolitului său principal, acidul salicilic,22 dar acidul salicilic este inactiv împotriva COX fie în celulele sparte, fie în preparatele enzimatice purificate.23 Cu toate acestea, s-a constatat că este un inhibitor slab al ambelor izoforme COX în celulele intacte. Cum își exercită acidul salicilic acțiunea antiinflamatorie? Acidul salicilic pare să inhibe transcripția genei COX‐2,inhibarea 24, 25 care apare la concentrațiile găsite la cei care iau aspirină cu doze mici. Concentrația de acid salicilic care a inhibat transcrierea COX-2 cu 50% a fost estimată la 5000 nmol/l, deși chiar și concentrațiile de până la 100 nmol/l păreau să aibă un anumit efect.25 concentrația serică mediană a acidului salicilic la un grup de vegetarieni care nu au luat medicamente salicilate a fost de 107 nmol/l, cea mai mare concentrație fiind de 2468 nmol/l.16 propunem ca concentrațiile serice de acid salicilic, care apar cel puțin parțial din surse vegetale dietetice, să fie suficient de mari în unele cazuri pentru a reduce transcripția genei COX‐2. Această acțiune propusă a salicilaților dietetici nu exclude posibilitatea ca alte componente ale fructelor și legumelor să aibă proprietăți similare sau ca salicilații să aibă acțiuni în plus față de Inhibarea COX‐2, deoarece există dovezi că AINS pot avea un efect chemopreventiv prin mecanisme independente de COX.21

la plantele supuse atacului patogen, acidul salicilic contribuie la limitarea infecției, la activarea morții celulare și la inducerea rezistenței locale și sistemice la boli.26 acidul salicilic realizează aceste efecte prin creșterea expresiei genelor de apărare, potențând moartea celulelor și modificând expresia sau activitatea diferitelor enzime. Multe dintre aceste acțiuni apar la plante la concentrații de acid salicilic comparabile cu cele prezente la pacienții care iau aspirină cu doze mici. Este posibil ca unele gene comune plantelor și animalelor care guvernează proteinele conservate antice (sau regiunile acestora) să fie modulate de acid salicilic.27 Cu toate acestea, una dintre problemele majore în cercetarea salicilatului este că acidul salicilic afectează multe sisteme biologice diferite atunci când este prezent la concentrații de mmol/l—concentrații mult peste cele găsite în mod normal la pacienții care iau doze mici de aspirină.28 înțelegerea acțiunilor aspirinei și acidului salicilic nu este neapărat îmbunătățită prin studii care implică astfel de concentrații.într‐un context mai larg, salicilații alimentari, cum ar fi aspirina, pot avea beneficii în ceea ce privește alte patologii inflamatorii în care este indusă gena COX-2. Inducerea genei COX-2 apare în unele cancere esofagiene și gastrice,29,30, precum și în monocite,macrofage și fibroblaste, 31 de celule care sunt implicate în ateroscleroză, acum recunoscută ca o boală inflamatorie cronică.32 Cu toate acestea, dovezile privind efectele antiinflamatorii presupuse ale aspirinei în aceste condiții sunt mai puțin bine stabilite. De fapt, este posibil ca inhibarea COX‐2 în cazurile de insuficiență cardiacă congestivă să aibă efecte dăunătoare.31

orice ipoteză care pretinde să explice modul în care o anumită componentă a dietei noastre ajută la reducerea riscului de cancer colorectal, trebuie să includă recunoașterea limitărilor sale, precum și a punctelor sale forte. Concentrațiile serice ale acidului salicilic după administrarea aspirinei sunt mai mari decât cele observate la persoanele care nu iau medicamente salicilate. Acest lucru sugerează că, chiar dacă acțiunea chemopreventivă a aspirinei depinde în principal de formarea acidului salicilic, salicilații alimentari pot reduce riscul de cancer colorectal mult mai puțin decât aspirina. Nimeni nu știe încă ce doză de aspirină (sau acid salicilic) este necesară pentru a produce chemoprevenția cancerului.33 aspirina la o doză de 81 mg a fost găsită pentru a reduce concentrațiile sau formarea prostaglandinei colorectale în două studii14,34, dar nu și în altul.35 în aceste și un alt studiu,36 examinarea concentrațiilor inițiale de prostaglandină tisulară E2 înainte de administrarea aspirinei relevă o mare variabilitate.14,34 – 36 o parte din variabilitatea concentrațiilor de prostaglandină tisulară se poate datora expunerii la diferite concentrații endogene de acid salicilic, așa‐numita bază reflectând posibil concentrația de acid salicilic, precum și alte influențe. A existat un studiu randomizat al aspirinei (American Physicians Study) care nu a raportat nicio diferență în incidența cancerului colorectal între Aspirină (325 mg în zile alternative) și placebo.37 cu toate acestea, acest studiu a fost conceput în primul rând pentru a examina efectul aspirinei asupra bolilor cardiovasculare și a implicat doar o perioadă de 5 ani de utilizare continuă, cu urmărire timp de 12 ani, perioade de timp care ar fi putut fi insuficiente pentru a observa un efect.21

credem că ipoteza noastră poate fi testată pentru a-i stabili validitatea. Concentrațiile serice scăzute de acid salicilic ar trebui să crească riscul de a dezvolta adenoame colorectale și adenocarcinoame. Administrarea de doze mici de acid salicilic trebuie investigată pentru a determina dacă acest compus are efect asupra transcripției genei COX‐2 sau a oricărui alt efect antiinflamator. Măsurătorile serice sau urinare ale salicilaților ar fi mai bine întreprinse decât aporturile alimentare în astfel de studii, deoarece există o variabilitate semnificativă între indivizi în metabolismul și excreția acidului salicilic. În plus, poate exista variabilitate în conținutul de salicilat al plantelor dietetice, determinată parțial prin expunerea lor diferită la atacul patogen. Evaluarea dietei trebuie, de asemenea, să includă o examinare a diferitelor tipuri de alimente vegetale, cum ar fi condimentele și ierburile.

ipoteza noastră de bază este că acțiunea chimiopreventivă a aspirinei se datorează în primul rând metabolitului său principal, acidul salicilic, iar salicilații alimentari pot avea același efect (Figura 1). De asemenea, este eminamente posibil ca salicilații naturali să contribuie la celelalte beneficii recunoscute ale unei diete sănătoase.

mulțumim profesorului J. Little și Drs M. Murphy, M. McMahon și F. Toolis pentru comentariile lor, domnului C. Murray pentru asistența sa cu figura și doamnei V. Reid pentru tastarea lucrării.