Introducere

atrofia vulvară și vaginală (VVA) este o boală cronică și progresivă caracterizată prin modificări anatomo-funcționale cauzate de îmbătrânire și hipoestrogenism.1

Din 2014, VVA este considerată parte a sindromului genito-urinar al menopauzei (GSM).1 modificări anatomice ale VVA (adică. subțierea rugei vaginale, uscăciunea mucoaselor, paloare, fragilitate și prezența peteșiilor)2 se dezvoltă treptat de-a lungul anilor și nu se rezolvă spontan. Hipoestrogenismul duce la o atrofie a epiteliului vaginal, vulvar, uretral și vezicii urinare. În consecință, indicele de maturare vaginală (VMI), adică raportul dintre trei tipuri diferite de celule epiteliale vaginale, parabazale, intermediare și superficiale, se schimbă spre o predominanță a celulelor parabazale. Producția de glicogen scade, microbiota vaginală se modifică, pH-ul vaginal crește peste 4,5 și riscul de infecție vaginală crește.3,4 simptomele asociate sunt uscăciunea, dispareunia, mâncărimea, arsura și disuria.în țările europene, prevalența Avv postmenopauză este de aproximativ 80%.5,6 de remarcat, 65% dintre femei prezintă VVA în decurs de un an de la menopauză. Simptomele și semnele Avv apar și la femeile mai tinere, înainte de menopauză. Un studiu Italian, 7 efectuat într-o cohortă de femei cu vârste cuprinse între 40 și 55 de ani, a observat o prevalență a VVA și a uscăciunii vaginale de 36,8% și, respectiv, de 64%.

uscăciunea vaginală și dispareunia sunt cele mai deranjante simptome ale Avv.8,9 aceste simptome pot afecta sexualitatea, intimitatea, plăcerea generală, satisfacția sexuală, relația cu un partener, căutarea unei noi relații și, în cele din urmă, sănătatea emoțională și calitatea vieții femeii.10-13

diagnosticul Avv poate fi simplu: criteriile unui studiu Italian multicentric mare (studiul AGATA) indică faptul că concomitența unui pH>5, senzația de uscăciune vaginală și un indice obiectiv la examinare (subțierea rugei vaginale, uscăciunea mucoasei, paloarea, fragilitatea și petechiae) este suficientă pentru a face diagnosticul. Oricum, diagnosticul poate fi și mai ușor, deoarece, așa cum se arată în studiile epidemiologice, toate femeile aflate în postmenopauză cu VVA suferă de uscăciune vaginală și uscăciune singură, fără VVA, este prezentă doar într-un procent mic de cazuri variind de la 3 la 10%.4,6 astfel, singura prezență a uscăciunii vaginale poate fi suficientă pentru diagnosticarea VVA postmenopauză. Uscăciunea vaginală este, de asemenea, cel mai deranjant simptom și prezența sa este suficientă pentru a începe o terapie.

opțiunile terapeutice includ produse hormonale și non-hormonale locale și sistemice, variind de la lubrifianți și hidratanți fără prescripție medicală la medicamente precum estrogeni vaginali (cremă, tablete și inel), hormoni sistemici și inovatorul modulator selectiv al receptorilor de estrogen oral (SERM): ospemifen.14,15

opțiuni terapeutice

terapiile de primă linie pentru femeile cu VVA simptomatică includ actul sexual care poate fi asociat cu lubrifianți non-hormonali și utilizarea regulată a hidratantelor vaginale cu acțiune îndelungată sau a estrogenului vaginal.14,16 terapia trebuie începută devreme, înainte de apariția modificărilor atrofice ireversibile și trebuie continuată cât mai mult timp posibil.17 hormonii sistemici sunt o terapie eficientă, dar sunt recomandați numai femeilor eligibile care dincolo de VVA suferă de plângeri de menopauză (de exemplu, simptome vasomotorii).3,17

lubrifianții și hidratanții vaginali fără prescripție medicală sunt adesea prescrise ca tratament de primă linie și sunt indicate la femeile cu antecedente de cancer dependent de hormoni. Din păcate, acestea pot oferi doar un beneficiu tranzitoriu al simptomelor vaginale în comparație cu estrogenii locali.18 lubrifianții vaginali sunt destinați utilizării pentru ameliorarea frecării și dispareuniei și se aplică pe introitul vaginal înainte de actul sexual. Lubrifianții pe bază de apă sunt cei mai obișnuiți, probabil datorită disponibilității lor largi și prețului scăzut. Spre deosebire de lubrifianții cu ulei sau silicon, aceștia nu pătează foi sau lenjerie. Conform unei analize recente, 19 lubrifianți pe bază de apă ar trebui să aibă un pH acid (pH 3,8-4,5) și o osmolaritate sub 380 mOsm/kg. Aceasta este pentru a păstra micromediul vaginal și pentru a reduce efectele citopatice sau iritante asupra mucoasei vaginale. Lubrifianții pe bază de silicon nu sunt absorbiți de mucoasa vaginală, prin urmare, persistă mai mult. Un studiu recent a raportat că, în timpul actului sexual, lubrifianții pe bază de silicon ar putea reduce disconfortul sexual total mai eficient decât produsele pe bază de apă.20

Hidratantele vaginale, mai degrabă decât lubrifianții, sunt absorbite local de straturile superficiale, rehidratează țesutul mucoaselor uscate și au o acțiune pe termen lung. Mai exact, efectele benefice ale hidratantelor vaginale se datorează în mare parte capacităților adezive și de tamponare care duc la retenția de apă a țesuturilor și la reducerea pH-ului vaginal.21 cremele hidratante pe bază de Policarbofile sunt la fel de eficiente ca terapia estrogenică vaginală în reducerea simptomelor Avv postmenopauzale22,23, dar nu și în îmbunătățirea funcției sexuale și a calității vieții legate de menopauză.24

estrogenii locali în doze mici, sub formă de cremă, tabletă sau inel, sunt toți eficienți pentru simptomele Avv, cu o absorbție sistemică minimă. Astfel, produsele estrogenice vaginale par a fi sigure, cu doar câteva efecte adverse.25 o revizuire care a inclus 44 de studii publicate nu a raportat niciun caz de tromboembolism sau cancer de sân. Cu toate acestea, datele privind eficacitatea, riscurile și tolerabilitatea pe termen lung sunt limitate, deoarece majoritatea studiilor raportate au o perioadă de urmărire de numai 12 săptămâni.26

respectarea tratamentelor locale

studiile epidemiologice au arătat că majoritatea femeilor întrerup tratamentul vaginal. Motivul întreruperii este că acestea sunt incomode, dificil de aplicat și enervante.9,13 în plus, multe femei pretind o eficacitate terapeutică insuficientă, fie pentru o așteptare excesivă, fie pentru un regim de dozare inadecvat.9 într-adevăr, diferitele tipuri de tratamente vaginale sunt prescrise fără o justificare clară, o doză și o schemă clare și o indicație clară privind durata. Această situație este determinată în continuare de absența unor orientări clare privind ciclurile terapeutice, dozele și durata.9 potrivit unui studiu publicat în 2013, multe femei tratate cu estrogeni vaginali au raportat doze lipsă cel puțin o dată pe lună, adesea din cauza dezordinii la umplerea și introducerea aplicatorului, a neplăcerii generale a cremei, a necesității de a spăla aplicatorul și a scurgerii cremei după aplicare.27

ospemifen o opțiune inovatoare

recent, ospemifenul, un nou medicament non-hormonal, a fost aprobat pentru tratamentul simptomelor VVA. Ospemifenul este un modulator selectiv al receptorilor de estrogen (SERM) de a treia generație, care se administrează pe cale orală în doză de 60 mg pe zi. Acesta a fost inițial aprobat de FDA28 și aprobat de Societatea menopauzei din America de Nord15 pentru tratamentul dispareuniei moderate și severe asociate cu VVA. În urma publicării recente a unui nou studiu clinic,29 ospemifen a fost aprobat și pentru tratamentul uscăciunii vaginale moderate până la severe. În Europa, Agenția Europeană a medicamentului (EMA) a aprobat ospemifenul pentru tratamentul tuturor simptomelor Avv, de la moderat la sever. Ospemifenul este vizat pentru a acționa, ca agonist, în vulvă și vagin, fără a exercita efecte secundare majore în alte organe. Prin stimularea receptorilor estrogenici, ospemifenul promovează proliferarea mucoasei epiteliale a mucoasei vaginale.30 imunoreactivitatea Ki-67, un indice de proliferare celulară, crește enorm în straturile bazale ale mucoasei, prelevate atât în treimea superioară, cât și în cea inferioară a vaginului.30 efectul este vizibil și asupra colagenului vaginal. Administrarea ospemifenului crește colagenul total atât în mucoasa vaginală, cât și în vestibul. Augmentarea preferențială a colagenului de tip I, mai degrabă decât de tip III, crește rezistența și rezistența țesutului vaginal.31 eficacitatea și siguranța ospemifenului au fost stabilite în studii randomizate, controlate cu placebo, de fază II/III.32-35 după numai patru săptămâni, administrarea ospemifenului crește celulele superficiale și scade celulele parabazale și pH-ul vaginal. concomitent, simptomele VVA și sexualitatea se îmbunătățesc.29,32 – 35 datele privind tolerabilitatea sunt confirmate de o analiză recentă post-hoc care documentează o rată scăzută de abandon (7,6% cu ospemifen și 3,8% cu placebo).36

la nivelul vulvei și vestibulului vaginal, ospemifenul reduce transmiterea dureroasă a fibrelor nervoase de tip C care transmit stimuli dureroși37 și exercită efecte trofice. Administrarea ospemifenului timp de 20 de săptămâni reduce meatul uretral și proeminența peretelui vaginal anterior, stenoza introitului, paloarea vestibulară și eritemul și ameliorează umiditatea vulvară.38 de modificări sunt asociate cu îmbunătățirea testării tamponului cu vârf de bumbac și a funcției sexuale.37 durerea la actul sexual scade, în timp ce dorința și excitația cresc.39,40

ospemifen vs estrogeni vaginali: Siguranță

VVA este o boală cronică și progresivă și ar necesita terapie pe termen lung. Din păcate, aderența la tratament este slabă și multe femei întrerup terapia vaginală pentru ineficiența percepută, administrarea incomodă sau riscul perceput.mai multe studii s-au concentrat asupra siguranței, în special asupra endometrului, sânului și coagulării. Nu există o comparație directă între ospemifen și estrogenii vaginali, dar, din analiza literaturii de specialitate, se poate efectua provizoriu o comparație indirectă istorică (Tabelul 1). Siguranța endometrială a celor două tratamente pare să fie comparabilă cu nici o dovadă a unui risc crescut de cancer. Simon și colab. 41 au descris un eveniment de carcinom endometrial și un caz de hiperplazie complexă fără atipie la femeile aflate în postmenopauză tratate timp de 52 de săptămâni cu o doză ultra-mică (10 micrograme) de 17 estradiol în comprimate vaginale. Într-un studiu multicentric randomizat, dublu-orb, de fază 3, un caz de hiperplazie simplă fără atipie și niciun caz de carcinom endometrial nu a fost diagnosticat la trei luni după ultima administrare a unui tratament cu ospemifen de 12 săptămâni.35 de studii pe termen lung, de până la 52 de săptămâni de administrare, nu arată niciun efect al ospemifenului asupra endometrului.33,42

Tabelul 1 ospemifen și estrogeni vaginali asupra riscului de cancer dependent de hormoni, tromboză venoasă (TEV) sau boli cardiovasculare (BCV). Rezumatul literaturii de specialitate

estrogenii administrați în vagin sunt parțial absorbiți, crescând ușor expunerea sistemică. Din acest motiv, acestea sunt considerate potențial dăunătoare pentru cancerul de sân, deși nu există dovezi ale unei rate crescute de cancer de sân în timpul sau după administrarea lor.43

in vitro, ospemifenul exercită efecte antiestrogenice în celulele cancerului de sân ER+ MCF-7 prin inhibarea, într-o manieră dependentă de doză, a expresiei genetice reglementate de estrogen a pS2.44 aceleași rezultate sunt observate la șoarecii ovariectomizați in vivo, unde ospemifenul reduce creșterea celulelor canceroase MCF-7. În comparație cu grupul de control, administrarea ospemifenului inhibă creșterea tumorii MCF-7, cu o diferență de volum care devine semnificativă după numai 3 săptămâni de tratament.44 date similare sunt prezentate într-un alt studiu după numai 4 săptămâni de administrare a ospemifenului.45

rezultatele in vitro și la animale au fost reproduse pe țesutul mamar, colectate de la 26 de femei sănătoase în postmenopauză supuse mamoplastiei reductive. În acest model, ospemifenul inhibă semnificativ proliferarea celulelor induse de estrogen.46 datele clinice sunt, de asemenea, liniștitoare.

siguranța ospemifenului la sân a fost evaluată într – o analiză post-hoc a șase studii clinice de fază 2 și 3.36 Un total de 2200 de femei aflate în postmenopauză au fost randomizate fie la ospemifen, fie la placebo, pentru o durată mediană a tratamentului de 86, respectiv 84 de zile. Siguranța sânilor a fost evaluată atât prin mamografie, efectuată înainte de tratament și după 12 luni, cât și prin palparea sânilor efectuată înainte de tratament, la 12 săptămâni, șase luni și 12 luni. Nu a fost observat niciun caz de cancer de sân. Prevalența evenimentelor adverse, cum ar fi tensiunea mamară (0,9% față de 0,6% pentru placebo), durerea (0,6% față de 0.3%) și îngroșarea sânilor (0,6% față de 0,4%) au fost similare în grupul cu ospemifen și placebo (2,5% față de 2,2% pentru placebo).36 densitatea sânilor nu a fost evaluată. Cu toate acestea, nu au fost raportate alte rezultate anormale semnificative clinic ale mamografiei, iar prevalența rezultatelor anormale nesemnificative clinic a fost similară între ospemifen și placebo.36 pe baza acestor date preclinice și clinice, ospemifenul este singura terapie VVA care stimulează receptorii estrogenici de la nivelul vaginului, care poate fi prescrisă femeilor cu antecedente de cancer de sân, după terminarea tratamentului adjuvant.47

estrogenii Sistemici48 și SERMS, cum ar fi raloxifenul sau tamoxifenul,49-51 cresc riscul de tromboembolism venos (TEV). TEV nu este crescut de estrogeni vaginali.43 de asemenea, ospemifenul nu crește riscul de TEV. Într-o analiză post-hoc a 6 studii de fază II și de fază III, incidența evenimentelor cardiovasculare (adică în mod specific tromboză venoasă profundă, Accidente cerebrovasculare și hemoragii cerebrale) s-a dovedit a fi foarte scăzută, atât în grupul cu ospemifen (0,3%), cât și în grupul placebo (0,1%).36 în această ultimă analiză, doar doi pacienți cu risc crescut au raportat TEV în timpul ospemifenului, fără niciun caz de embolie pulmonară sau tromboză venoasă retiniană. O analiză recentă post-hoc a cinci studii clinice controlate cu placebo a arătat că, în comparație cu placebo, ospemifenul, până la 12 luni de utilizare, scade Fibrinogenul, un factor de risc cunoscut pentru boala coronariană și TEV și,similar estrogenilor orali, 52 crește HDL și reduce LDL.53 diferit de estrogenii orali, 52 ospemifenul nu crește trigliceridele.53 într-o analiză observațională după punerea pe piață a datelor intermediare pe 2 ani din studiul de siguranță postautorizare (PASS), incidența TEV în grupul de femei cărora li s-a administrat ospemifen (0,12%) este mai mică decât cea a femeilor cărora li s-au administrat alte SMSE din motive non-neoplazice (0,64%) sau a femeilor cu VV care nu au primit niciun tratament (1,23%).54 de asemenea, nu se observă un risc crescut de boli cardiovasculare, tumori mamare, hiperplazie endometrială sau patologii ginecologice de orice fel.54

ospemifen vs estrogeni vaginali: Reacții adverse

evenimentele Adverse au fost raportate pentru ambele tipuri de tratament, incluzând bufeuri, secreții vaginale, spasme musculare și cefalee (Tabelul 2). În rândul femeilor tratate cu ospemifen, bufeurile au fost cel mai raportat eveniment advers (7, 5% față de 2, 6% pentru placebo) și, deși scăzut, cel mai frecvent motiv pentru întreruperea tratamentului (1, 0%).36 frecvența și intensitatea bufeurilor au fost mai mari în primele patru săptămâni de tratament și au scăzut ulterior cu utilizare continuă.55 aceste simptome au fost observate și în cazul estradiolului vaginal, dar cu o incidență sub 1%.56

Tabelul 2 riscul de reacții adverse, rata de întrerupere de asemenea, este important să se ia în considerare faptul că, în cazul în care nu există nici un risc de a suferi de această boală, este necesar să se ia în considerare și alte măsuri de precauție. Rezumatul literaturii de specialitate

au fost raportate secreții vaginale sau disconfort la până la 10% dintre pacienții tratați cu estradiol vaginal.43,56 Simon et al au raportat că unul dintre cele mai frecvente evenimente adverse legate de tratament în timpul ospemifenului a fost secreția vaginală (3,8% față de 0,3% pentru placebo), dar acest lucru a dus la întreruperea tratamentului doar la 0,5% dintre pacienți.36

după cum s-a observat în cazul altor SERM, spasmele musculare sunt raportate frecvent la femeile care utilizează ospemifen (3,2% față de 0,9%)36 și sunt, în general, descrise ca crampe ușoare sau moderate la nivelul picioarelor. Acest efect secundar nu a fost raportat niciodată cu estrogen local.43 cefaleea a fost raportată cu aceeași frecvență în timpul tratamentului cu placebo sau ospemifen (2,4% față de 2.4%) 36 întrucât incidența sa a avut tendința de a fi mai mare, variind de la 1 la 10% în timpul utilizării estrogenilor vaginali.43,56

prin urmare, ospemifenul și estrogenii locali par să aibă o tolerabilitate similară, dar acceptabilitatea, aderența la tratament și întreruperea tratamentului pot diferi ca urmare a formulării farmaceutice diferite și a căii de administrare diferite (Tabelul 2).

ospemifen vs estrogeni vaginali: Aderența la tratament și satisfacția

Un studiu de evaluare a aderenței la tratamentul cu estrogeni vaginali a raportat că utilizatorii acestor formulări omit o doză cel puțin o dată pe lună, adesea din cauza dezordinii, neplăcerii generale a cremei, necesității spălării aplicatorului și scurgerii cremei după aplicare.27 complianța la tratament, adică numărul de zile acoperite de tratament din numărul total de zile luate în considerare, a fost evaluată recent într-un studiu cu durata de 12 luni, comparând ospemifenul și estrogenii vaginali. Studiul a fost efectuat la 86.946 de pacienți cu mai mult de o cerere de farmacie pentru medicamente legate de dispareunie.57 cea mai mare aderență a fost observată pentru ospemifen în comparație cu terapia hormonală locală non-inel, de exemplu cremă de estrogen conjugată, inserție vaginală de estradiol și cremă de estradiol (40% față de 21%; p<0, 0001). Doar inelul a arătat o aderență mai mare la tratament (52%). Persistența (adică timpul adecvat de reumplere a medicamentului) a fost, de asemenea, mai mare pentru ospemifen decât cremele vaginale (23% față de 4-16% din crema vaginală; p<0,0001). Inelul a avut cea mai mare persistență a tratamentului (44%). Rata de întrerupere a ospemifenului a fost de 77,1% și a fost semnificativ mai mică (P<0,0001) decât cea a inserției vaginale estradiol (83,6%), a cremei estrogenice conjugate (95,0%) și a cremei estradiol (93,7%). Inelul vaginal a avut cea mai mică rată de întrerupere (56,4%). Pe aceste baze ospemifenul poate fi considerat superior estrogenilor vaginali, dar nu și inelului vaginal, în ceea ce privește aderența, persistența și continuarea tratamentului. Cu toate acestea, inelul nu are indicația pentru tratamentul dispareunie, că ospemifen are.58 pe de altă parte, costurile asistenței medicale, care iau în considerare costul produsului și al consultațiilor medicale pe o perioadă de 12 luni, sunt mai mari pentru inel și estrogeni vaginali decât pentru ospemifen. Costul ospemifenului este mai mare decât cel al terapiilor hormonale locale, dar consultațiile medicale sunt mai mici pentru femeile care iau ospemifen decât alte terapii. Acest lucru susține indirect o eficacitate și tolerabilitate mai mari ale ospemifenului față de orice tip de tratament vaginal, probabil ca urmare a unei aderențe și persistențe mai mari la tratament.

în cele din urmă, atunci când folosesc inelul, femeile sunt preocupate de introducerea sau îndepărtarea acestuia, de infecțiile vaginale, de igienă și curățenie, de doza de estrogen administrată și de simțirea acestuia.27 Un sondaj recent a evaluat percepțiile femeii despre VVA și opțiunile sale terapeutice.59 de femei simptomatice cu vârsta peste 45 de ani au fost invitate să completeze un sondaj care conține 63 de întrebări legate de simptomele VVA, starea menopauzei, opțiunile terapeutice, modul de prescripție, eficacitatea și acceptabilitatea. Dintre cele 1858 de femei care au finalizat sondajul, 7% au fost „utilizatori actuali” ai unei terapii farmaceutice pentru VVA (inclusiv estrogen vaginal sau SERMS orale), 18% au fost „foști utilizatori” ai acelei terapii, 25% au fost actuali sau foști utilizatori de produse fără prescripție medicală (OTC), cum ar fi lubrifianți vaginali sau hidratanți, iar 50% nu au folosit niciodată nicio terapie („niciodată utilizatori”). Cel mai recomandat tratament la utilizatorii actuali sau foști a fost estrogenul vaginal și hormonii orali, dar, printre cei care nu au folosit niciodată niciun tratament, 35% au declarat că nimic nu i-ar convinge să folosească hormoni. Teama de a folosi hormoni și disconfortul cu aplicația fac ca tratamentele hormonale locale să fie greu acceptate de femei.59 teama de absorbție sistemică și administrarea incomodă a cremelor locale, aderența redusă la tratament. Doar câteva femei (33-42%) au folosit mai mult de o dată pe săptămână estrogeni vaginali care au fost prescrise „continuu”, iar 75% dintre femei au folosit hidratante și lubrifianți „după cum este necesar”, în loc de câteva ori pe săptămână. Cea mai mare aderență la tratament a fost observată la femeile care au primit doza zilnică de ospemifen (59%). Satisfacția a fost, de asemenea, cea mai mare cu ospemifen, ajungând la 67% dintre utilizatori. Satisfacția cu lubrifianții și hidratanții folosiți” după cum este necesar ” a fost de numai 15%, iar cea cu estrogenii vaginali pentru creme, tablete sau inel a variat între 33-35%.59

În concluzie, aderența, persistența și satisfacția femeilor cu tratamentul pe termen lung sunt mai mari pentru ospemifen decât pentru alte produse.59 probabil, aceasta este consecința unei combinații de eficacitate și ușurință în utilizare. Spre deosebire de alte terapii locale, ospemifenul nu are nevoie de nici o schemă de tratament, luând doar o pastilă pe zi. Aderența la tratament este favorizată de administrarea orală a unui medicament non-hormonal care evită inconvenientele aplicării locale a terapiilor și teama de hormoni.59,60

concluzie

Ospemifenul este primul tratament oral pentru Avv care oferă un tratament alternativ pentru pacienții improprii pentru produsele vaginale sau pentru estrogen. Caracteristicile sale clinice oferă posibilitatea de a propune terapii pe termen lung pentru VVA care au posibilitatea de a fi urmate. Ospemifene nu numai mări numărul de femei care pot fi tratate pentru Avv, dar, de asemenea, crește aderența și persistența la tratament.în consecință, în domeniul terapiei VVA, ospemifenul reprezintă o evoluție inovatoare, care poate contribui la reducerea sarcinii simptomelor și a consecințelor Avv postmenopauză.