Ranibizumab (Lucentis inkt; fabricat în Statele Unite de Genentech / Roche) este un fragment de anticorp monoclonal IgG1 umanizat recombinant care se leagă și inhibă factorul de creștere endotelial vascular A (VEGF-a). VEGF este o proteină semnal biochimic care promovează angiogeneza pe tot corpul și în ochi. Prin legarea la VEGF-a, ranibizumab întrerupe interacțiunea VEGF cu receptorii săi și astfel previne creșterea ulterioară a noilor vase de sânge.

Prezentare generală

factorul de creștere endotelial Vascular (VEGF) este o citokină importantă în angiogeneză (3). Familia VEGF este formată din VEGF-a, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D și VEGF-E și un factor de creștere placentar (PIGF). VEGF-A este principala țintă actuală pentru tratamentul bolilor retiniene (12). Se leagă de domeniul extracelular de legare a ligandului a doi receptori de tirozin kinază: VEGFR-1 și VEGFR-2 (2,3).

VEGFR-1 induce hematopoieza, dar prezintă o fosforilare slabă a tirozinei, indicație că efectele VEGF-a asupra endoteliului vascular apar în principal prin VEGFR-2 (3,12)

interacțiunea dintre VEGF și VEGFR-2 duce la dimerizarea și activarea unei căi de semnalizare internă care modifică transcripția genelor implicate în angiogeneză și permeabilitate vasculară. În această cascadă, disponibilitatea VEGF-A acționează ca o etapă de limitare a ratei pentru angiogeneză și vasculogeneză (2,3). Dovezile arată, de asemenea, că PIGF interacționează cu VEGF-a în aceste procese, iar blocarea PIGF este benefică pentru unele afecțiuni retiniene (12).

prin îmbinare alternativă, VEGF-a are 9 izoforme: VEGF121, VEGF145, VEGF148, VEGF162, VEGF165, VEGF165b, VEGF183, VEGF189 și VEGF206 (3,4). Toate izoformele funcționează ca dimeri, dar variază în funcție de mărimea și capacitatea lor de a lega heparina sau neuropilinele (12). Cel mai relevant izotop fiziologic este VEGF165 (3). VEGF165 este o glicoproteină homodimerică 45-kDa secretată care leagă heparina, cu o fracție semnificativă legată de suprafața celulei (4).

când este injectat la debutul hiperoxiei, VEGF ajută la salvarea vasculaturii retiniene și la prevenirea decesului apoptotic în celulele endoteliale, acționând ca factor de supraviețuire in vivo (23). VEGF modulează, de asemenea, producția de metaloproteinază endotelială, ceea ce contribuie la capacitatea sa de a promova degradarea țesuturilor și invazia celulelor endoteliale (24).

nivelurile crescute de VEGF-a se găsesc în lichidul vitros al pacienților cu degenerescență maculară legată de vârstă umedă,8 retinopatie diabetică, edem macular și glaucom neovascular (9). În plus, expresia crescută a VEGF este asociată cu angiogeneza tumorală și perfuzia (16) celulele hipoxice sunt responsabile în primul rând de producerea VEGF datorită presiunii interstițiale crescute, deși hormonii hipofizari, citokinele inflamatorii și alți factori reglează, de asemenea, producția de VEGF în procesele metabolice (9,16) alte afecțiuni asociate cu niveluri ridicate de VEGF sunt permeabilitatea vasculară și angiogeneza. Acestea pot duce la sângerare și scurgeri de lichid sub retină sau RPE (epiteliul pigmentar retinian), provocând perturbarea sau pierderea vederii (3,9)

mecanism de acțiune

anticorpul A4.6.1 este unul dintre cei patru anticorpi ai izotopului IgG1 care se leagă și neutralizează cel mai eficient VEGF121, VEGF165 și VEGF189. Ranibizumab este un fragment Fab de 48 kD al anticorpului A4.6.1 (1,3). Ranibizumab nu are o regiune Fc, permițându-i să evite reciclarea Fc și făcându-l semnificativ mai mic decât anticorpul de dimensiune completă. Dimensiunea mai mică este considerată a facilita penetrarea mai ușoară în retină și clearance-ul sistemic mai rapid; cu toate acestea, acest lucru poate accelera și clearance-ul din vitros (3,7).

Ranibizumab se leagă de situsul de legare a receptorilor de pe VEGF-a, care inhibă legarea moleculelor VEGF de receptorii lor de pe suprafața celulelor endoteliale.3,6 Ranibizumab blochează toate izoformele VEGF-a (6). Fiecare moleculă de ranibizumab are un singur situs de legare pentru VEGF, ceea ce implică faptul că două molecule de ranibizumab sunt necesare pentru a lega un dimer VEGF (7).

indicații

injecția intravitroasă de ranibizumab (LUCENTIS inkt; Genentech, Inc) a fost aprobată pentru prima dată de FDA în 2006 pentru degenerescența maculară legată de vârstă umedă. De atunci a fost aprobat pentru tratamentul edemului macular în urma ocluziei venei retiniene și a edemului macular diabetic. Cel mai recent, a fost a fost aprobat în 2015 pentru pacienții cu retinopatie diabetică (10).

dozare

doza aprobată de injecție intravitroasă de ranibizumab este fie de 0, 3, fie de 0, 5 mg în 0, 05 mL. Recomandările de dozare variază în funcție de indicații.

degenerare maculară Neovasculară (umedă) legată de vârstă (AMD): doza recomandată pentru Ranibizumab este de 0, 5 mg (0, 05 mL) administrată o dată pe lună printr-o injecție intravitroasă.

edem Macular după ocluzia venei retiniene: doza recomandată pentru Ranibizumab este de 0, 5 mg (0, 05 mL) administrată o dată pe lună printr-o injecție intravitroasă.

edem macular Diabetic (EMD): doza recomandată pentru Ranibizumab este de 0,3 mg (0,05 mL) administrată o dată pe lună printr-o injecție intravitroasă.

retinopatie diabetică (DR) cu sau fără EMD: doza recomandată pentru Ranibizumab este 0.3 mg (0,05 mL) administrate o dată pe lună printr-o injecție intravitroasă.

neovascularizare coroidală miopică (mCNV): doza recomandată pentru Ranibizumab este de 0,5 mg (0,05 mL) administrată o dată pe lună (28 de zile) printr-o injecție intravitroasă timp de până la 3 luni. Poate fi necesară reluarea tratamentului în funcție de răspunsul la tratament.

protocoalele actuale de tratament variază, dar pot include administrări lunare stricte (program fix), tratament „după cum este necesar” (imagistică și ghidată de simptome) (pro re nata sau PRN) sau intervale variabile de injecție prescrise, inclusiv regim de tratament și extindere. Aceste modificări depind de boală, pacient și medic.

preparare și Administrare

Ranibizumab este disponibil sub formă de soluție sterilă, incoloră până la galben pal, fără conservanți, plasată într-un flacon din sticlă de unică folosință. Flaconul este disponibil în două forme: flacon cu doză de 0,5 mg (eliberează 0,05 mL Ranibizumab 10 mg/mL) și flacon cu doză de 0,3 mg (eliberează 0,05 mL Ranibizumab 6 mg/mL).

înainte de injectare, ochiul trebuie curățat aseptic cu betadină. Conținutul unui flacon de ranibizumab trebuie extras cu ajutorul unui ac filtrant de calibru 19. Acul filtrant pentru injecție trebuie înlocuit cu un ac steril cu ecartament mic de X X-inch. După administrarea anesteziei topice sau locale a pacientului, injecția poate fi administrată în condiții aseptice controlate. Pentru fiecare ochi trebuie utilizat un flacon nou. Pacienții trebuie monitorizați pentru endoftalmită (5).

studii clinice

edem macular Diabetic (EMD)

RISE și RIDE au fost două studii paralele, multicentrice, dublu mascate, controlate prin injecție falsă și identice metodologic de fază III care au evaluat eficacitatea și siguranța 0,3 mg și 0.Doze de 5 mg de injecții intravitroase cu ranibizumab la pacienții care suferă de edem macular diabetic. În cele două studii, 759 de pacienți au fost randomizați pentru injecții lunare cu ranibizumab intravitros sau injecții simulate. Obiectivul final principal la 24 de luni a fost proporția de pacienți a căror viziune s-a îmbunătățit (a obținut peste 15 litere ETDRS) față de momentul inițial. A fost evident că pacienții care au primit ranibizumab intravitros au prezentat îmbunătățiri semnificative ale vederii comparativ cu momentul inițial. În plus, acești pacienți au necesitat mult mai puține proceduri laser maculare ca supliment la regimul de tratament. Tabelul 1 rezumă rezultatele eficacității din RISE și RIDE (26).

evenimente Adverse: pe parcursul a 24 de luni, cele mai frecvente evenimente adverse au inclus hemoragie conjunctivală, presiune intraoculară crescută, flotoare și dureri oculare, așa cum era de așteptat de la o injecție intravitroasă. În circumstanțe rare, pacienții au suferit de reacții adverse grave, cum ar fi endoftalmita (4 pacienți) și detașamentele retiniene (3 pacienți simulați). Alte evenimente adverse grave, mai puțin frecvente, au inclus cataracta, inflamația intraoculară, glaucomul și hemoragia vitroasă. Ratele infarctului miocardic non-fatal, decesele cauzate de cauze vasculare sau necunoscute și evenimentele cerebrovasculare non-fatale au fost de 4,9% până la 5,5% pentru pacienții simulați și de 2,4% până la 8,8% pentru pacienții cu ranibizumab, ceea ce nu a fost semnificativ statistic în comparație cu simulatul (25-27).

retinopatie diabetică la pacienții cu sau fără EMD

la câțiva ani după studiile RISE and RIDE, FDA a aprobat ranibizumab pentru tratamentul retinopatiei diabetice în prezența EMD. În aceste studii, a existat o îmbunătățire notabilă a scorurilor de severitate a retinopatiei diabetice la pacienții cu retinopatie diabetică după doi ani, comparativ cu cei care nu au primit tratament (27). Mai târziu, FDA a dat aprobarea pentru tratamentul DR fără DME.

degenerescența maculară legată de vârstă (neovasculară cu neovascularizare CNV/coroidiană)

ANCHOR și MARINA au fost studii de doi ani, multicentrice, dublu-orb, care au evaluat eficacitatea dozelor de 0,3 mg și 0,5 mg de ranibizumab intravitreal pentru tratamentul degenerescenței maculare neovasculare legate de vârstă. În total, 1139 de pacienți au fost randomizați pentru injecții lunare de ranibizumab intravitreal sau injecții fictive. Obiectivul final principal la 12 luni a fost proporția de pacienți care și-au menținut vederea (definită ca pierzând mai puțin de 15 litere ETDR) față de momentul inițial.

pe parcursul a doi ani, MARINA a monitorizat 716 pacienți (cu CNV minim clasic sau ocult) cărora li s-au administrat 24 de injecții intravitroase lunare, observând îmbunătățiri semnificative ale acuității vizuale și prevenirea cu succes a pierderii vederii cu puține evenimente adverse (28).

ANCHOR (pentru CNV predominant clasic) a comparat ranibizumab cu terapia cu verteporfină, folosind acuitatea vizuală medie și zona ocupată de neovascularizarea coroidiană ca puncte de comparație. Studiul a constatat că terapia cu ranibizumab a scăzut aria CNV, în timp ce terapia cu verteporfină a dus la o creștere medie, stabilind superioritatea ranibizumabului față de verteporfină pentru tratamentul AMD neovascular clasic (29). Tabelul 2 rezumă rezultatele eficacității din ANCHOR și MARINA.

evenimente Adverse: în brațele tratate cu ranibizumab, cele mai frecvente efecte secundare au fost hemoragia conjunctivală, durerea oculară, creșterea presiunii intraoculare și flotoarele vitroase, așa cum s-ar putea aștepta. La mai puțin de un procent dintre pacienți, s-au observat evenimente oculare grave, cum ar fi endoftalmita și inflamația intraoculară. Atât în studiile MARINA, cât și în studiile ANCHOR, evenimentele cerebrovasculare și infarctul miocardic au apărut în toate cele trei grupuri, rata combinată a acestor evenimente fiind ușor mai mare în grupul tratat cu ranibizumab 0,5 mg (33).

ocluzia venei retiniene

BRAVO și CRUISE au fost două studii clinice multicentrice, randomizate, controlate fals, dublu mascate, care au evaluat eficacitatea și siguranța 0,3 mg și 0.Doze de ranibizumab intravitros de 5 mg la pacienții cu edem macular după ocluzia venei retiniene. În cele două studii, 789 de pacienți au fost randomizați pentru injecții lunare cu ranibizumab intravitros sau injecții simulate. Obiectivul final principal la 6 luni a fost modificarea medie a scorului literei acuității vizuale față de momentul inițial. Au fost măsurați și alți parametri ai funcției vizuale și grosimii foveale centrale. În ambele studii, pacienții tratați cu ranibizumab au necesitat mai puțin laser cu grilă de salvare în comparație cu pacienții din grupul fals. BRAVO s-a concentrat pe edemul macular după ocluzia venei retiniene ramificate (BRVO), în timp ce CRUISE s-a concentrat pe ocluzia venei retiniene centrale (CRVO). Cu toate acestea, ambele studii au remarcat un tratament rapid și eficient pentru edemul macular cu rate scăzute de evenimente adverse (30,31) Tabelul 3 rezumă rezultatele eficacității de la BRAVO și CRUISE.

evenimente Adverse: cele mai frecvente evenimente adverse oculare în ambele studii au fost hemoragia conjunctivală (48%) și durerea oculară (17%). Evenimentele adverse grave non-oculare la BRAVO au inclus un eveniment tromboembolic arterial în grupul cu placebo și două în grupul cu doză de ranibizumab 0,5. Mai mult, a existat unul infarct miocardic și unul accident cerebrovascular care a dus la deces. În CRUISE, astfel de evenimente au fost mai puțin frecvente, limitate la un caz de infarct miocardic sau sindrom coronarian acut în fiecare grup (32).

neovascularizarea coroidiană miopică (mCNV)

studiul RADIANCE a arătat că ranibizumab a oferit o acuitate vizuală mai bună comparativ cu terapia fotodinamică de până la 3 luni în mCNV .

siguranță și precauții

au fost observate mai multe avertismente majore pentru utilizarea ranibizumab și a altor medicamente intraoculare. Endoftalmita și detașările retinei pot apărea în rare ocazii după orice injecție intravitroasă, inclusiv injecția intravitroasă cu ranibizumab. În medie, aproximativ 0,02% dintre pacienții care utilizează ranibizumab au dezvoltat endoftalmită infecțioasă (11). Pacienții trebuie să se auto-monitorizeze după injectare pentru semne de infecție, cum ar fi roșeață difuză, scăderea vederii sau agravarea durerii la 24 de ore după injectare. Studiile clinice cu ranibizumab au raportat un risc scăzut de evenimente tromboembolice arteriale după utilizarea inhibitorilor VEGF, inclusiv injecția intravitroasă cu ranibizumab.

reacțiile adverse cel mai frecvent raportate (>10%) au inclus hemoragie conjunctivală, flotoare vitroase, cataractă, detașare vitroasă, presiune intraoculară crescută și durere oculară (5). Acestea apar ocazional cu orice injecție intravitroasă. Alte reacții adverse au inclus senzație de corp străin, iritație oculară, lăcrimare crescută, nazofaringită, anemie, greață, tuse și constipație.

considerații și comparații

în oftalmologie, ranibizumab intravitros, bevacizumab și aflibercept sunt cele mai frecvent utilizate tratamente anti-VEGF pentru boala retiniană.

după cum s-a menționat mai sus, ranibizumab este un fragment de anticorp de legare a antigenului 48-kD care se leagă de VEGF (3,6). În mod similar, bevacizumab se leagă de situsurile de legare a receptorilor moleculelor VEGF-A. Cu toate acestea, bevacizumab este o moleculă mult mai mare, deoarece este întregul anticorp uman recombinant. Bevacizumab are 2 domenii de legare a antigenului, unde ranibizumab poate doar unul (12). Aflibercept este un receptor momeală solubil care fuzionează domeniile Ig ale VEGFR-1 și VEGFR-2 cu regiunea Fc a IgG1. Funcționează prin legarea la VEGF cu o afinitate mai mare decât receptorii săi naturali. Împreună cu toate izoformele VEGF-a, Aflibercept se leagă în mod unic și de VEGF-B și PIGF (12).

Compararea agenților anti-VEGF

atât ranibizumabul, cât și aflibercept au fost aprobate de FDA pentru tratamentul retinopatiei diabetice, edemului macular diabetic, AMD umed și edemului macular în ocluziile ramurilor și venei centrale (10,20). În timp ce bevacizumab nu este aprobat de FDA pentru utilizări oftalmologice, este utilizat în afara etichetei pentru a trata retinopatia diabetică în DME, edemul macular diabetic și AMD umed, edemul macular în ocluziile ramurilor și venei centrale și diverse alte probleme oculare legate de vasculare. Dintre aceste trei, bevacizumab este în prezent cel mai frecvent utilizat tratament în SUA.

utilizarea ranibizumab este în mare parte limitată la boala retiniană, dar aflibercept și bevacizumab au aplicații mai versatile în medicină. Ziv-aflibercept este o formă de aflibercept care a fost modificată pentru perfuzie intravenoasă. În combinație cu 5-fluorouracil, leucovorin și irinotecan (FOLFIRI), este utilizat pentru tratamentul cancerului colorectal metastatic (mCRC) care a devenit rezistent la regimurile standard de tratament (19). Bevacizumab a fost aprobat de FDA pentru cancerul de colon, dar este utilizat în afara etichetei în oftalmologie. S-a observat creșterea ratelor de răspuns cu chimioterapie într-o multitudine de tipuri de tumori studiate în studiile de fază III (16). De la aprobarea sa inițială pentru tratamentul cancerului colorectal metastatic în 2004, Bevacizumab alături de chimioterapie a influențat în tratarea mai multor tipuri de cancer, inclusiv cancer pulmonar, cancer de sân HER2-negativ, cancer cerebral, cancer renal, cancer de col uterin metastatic și cancer ovarian (15,21).

în dozele lor clinice, ranibizumab și bevacizumab au un efect aproape identic asupra VEGF. Ambii agenți se leagă semnificativ de VEGF până la 16 ore după aplicare in vitro.13 deși ranibizumab și bevacizumab sunt extrem de eficiente în neutralizarea VEGF, ranibizumab prezintă o capacitate de legare de 17 ori mai mare și o afinitate de legare de 6 ori mai mare atunci când este foarte diluat (6,13). cu toate acestea, ambele medicamente au capacități de legare mai mici în comparație cu aflibercept (VEGF Trap) in vivo. Constanta de disociere a aflibercept a fost măsurată la 0, 66, iar ranibizumab și bevacizumab au urmat la 20, 6 și, respectiv, 35, 1. Aceasta indică faptul că afinitatea de legare pentru aflibercept este de aproximativ 100 de ori mai mare decât cea a ranibizumab și bevacizumab (12).

alte studii indică faptul că aflibercept are mai multe efecte pe termen lung în culturile de organe decât aceleași concentrații de ranibizumab și bevacizumab. Aflibercept a inhibat cu succes VEGF pentru o perioadă întreagă de 7 zile, dar ranibizumab a prezentat o inhibare semnificativă numai timp de 72 de ore. În plus, bevacizumab a prezentat inhibiție timp de doar 48 de ore. În ceea ce privește inhibarea prelungită a VEGF, studiul a clasat aflibercept ca fiind cel mai eficient, urmat de ranibizumab și bevacizumab ca fiind cel mai puțin eficace. Aflibercept și ranibizumab au fost concurenți mai apropiați, deoarece aflibercept a fost superior doar ranibizumabului la una dintre concentrațiile testate (17).

în 2012, rețeaua de cercetare clinică a retinopatiei diabetice a efectuat un studiu clinic randomizat de 660 de pacienți pentru a compara efectele afliberceptului intravitreal, bevacizumab și ranibizumab asupra edemului macular diabetic. La pacienții cu vedere 20/40 sau mai bună, îmbunătățirea medie a acuității vizuale a fost similară între medicamente (fără diferențe semnificative statistic). La pacienții cu vedere 20/50 sau mai slabă, ameliorarea medie a fost cea mai mare la aflibercept (semnificativ statistic), care a fost puțin mai eficace decât ranibizumab și bevacizumab (22). În medie, pacienții cărora li s-a administrat aflibercept au necesitat mai puține injecții (cu unul mai puțin pe an) decât pacienții cărora li s-a administrat ranibizumab sau bevacizumab, deși acest lucru nu a fost semnificativ statistic. În plus, fotocoagularea cu laser a fost efectuată de mai puține ori la ochii care au fost tratați cu aflibercept, sugerând că aflibercept a fost mai eficace pentru rezolvarea edemului macular diabetic implicat în subcâmpul Central. Rata efectelor adverse a fost similară la toate cele trei medicamente; cu toate acestea, studiul a confirmat că toate cele trei injecții intravitroase au fost sigure și eficiente.

într-un studiu Cumulativ al AMD, au fost analizate și evaluate date din 11 studii diferite de 8341 de pacienți care au utilizat cinci tratamente active. S-a stabilit că toate tratamentele anti-VEGF au indus creșteri semnificative ale vederii în comparație cu placebo. Studiul a arătat, de asemenea, că cele două tratamente cu cel mai mare procent de Litere obținute au fost ranibizumab 0,5 mg la 3,56% și aflibercept 2 mg la 3,44%. Cea mai mică creștere procentuală a fost atribuită bevacizumab 1,25 mg la 2,14% (14).

atât ranibizumab, cât și aflibercept sunt injecții relativ scumpe, la aproximativ 1.850 USD și respectiv 1.950 USD pe doză (15,18) cu toate acestea, rezultatele studiului arată că pacienții care primesc aflibercept tind să necesite mai puține injecții decât cei care primesc ranibizumab și, prin urmare, aflibercept are un cost pe termen lung mai mic pe pacient decât ranibizumab (18) medicii pot obține bevacizumab 15).

• Turbert D, Janigian RH. Lucentis. Academia Americană de Oftalmologie. EyeSmart de sănătate a ochilor. https://www.aao.org/eye-health/drugs/lucentis-list. Accessed March 07, 2019.
• Turbert D, Vemulakonda GA. Anti-VEGF Treatments. American Academy of Ophthalmology. EyeSmart® Eye health. https://www.aao.org/eye-health/drugs/anti-vegf-treatments-list. Accessed March 07, 2019.

1. Blick, S. K., Keating, G. M., & Wagstaff, A. J. (2007). Ranibizumab. Drugs, 67(8), 1199-1206. doi:10.2165/00003495-200767080-00007
2. Krispel, C., Rodrigues, M., Xin, X., & Sodhi, A. (2013, December 15). Ranibizumab in diabetic macular edema. Retrieved September 11, 2016, from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3874491/
3. S. L. (2008). Anticorpi terapeutici anti-VEGF. În H. B. Lowman (Ed.), Manual de Farmacologie experimentală (Vol. 181, PP. 131-150). Springer Berlin Heidelberg.
4. Ferrara, N. (2004). Factorul de creștere endotelial Vascular: știința de bază și progresul Clinic. Recenzii Endocrine, 25 (4), 581-611. doi: 10.1210 / er.2003-0027
5. LUCENTIS injecția de ranibizumab din SUA informații complete de prescriere. (2015, februarie). Accesat La 11 Septembrie 2016.
6. Klettner, A.,& Roider, J. (2008). Compararea Bevacizumab, Ranibizumab și Pegaptanib In Vitro: Eficiență și posibile căi suplimentare. Oftalmologie investigativă & Visual Science Invest. Oftalmol. Vis. Sci., 49(10), 4523. doi: 10.1167 / iovs.08-2055
7. Papadopoulos, N., Martin, J., Ruan, Q., Rafique, A., Rosconi, M. P., Shi, E.,. . . Wiegand, S. J. (2012, 3 Februarie). Legarea și neutralizarea factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) și a liganzilor înrudiți de către VEGF Trap, ranibizumab și bevacizumab. Adus la 11 septembrie 2016, de la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3338918/
8. Chong, V. (2016). Ranibizumab pentru tratamentul AMD umed: Un rezumat al studiilor din lumea reală. Ochi, 270-286. doi: 10.1038/ochi.2016.202
9. Lin, R. C., & Rosenfeld, P. J. (2007). Terapia antiangiogenică în degenerescența maculară Neovasculară legată de vârstă. Clinici Internaționale De Oftalmologie, 47 (1), 117-137. doi: 10.1097 / iio.0b013e31802bd873
10. Lucentis (ranibizumab) Istoricul aprobării FDA – Drugs.com. (n. d.). Adus la 11 septembrie 2016, de la https://www.drugs.com/history/lucentis.html
11. Fintak, D. R., Shah, G. K., Blinder, K. J., Regillo, C. D., Pollack, J., Heier, J. S.,. . . Sharma, S. (2008). Incidence Of Endophthalmitis Related To Intravitreal Injection Of Bevacizumab And Ranibizumab. Retina, 28(10), 1395-1399. doi:10.1097/iae.0b013e3181884fd2
12. Papadopoulos, N., Martin, J., Ruan, Q., Rafique, A., Rosconi, M. P., Shi, E., . . . Wiegand, S. J. (2012). Binding and neutralization of vascular endothelial growth factor (VEGF) and related ligands by VEGF Trap, ranibizumab and bevacizumab. Angiogenesis, 15(2), 171-185. doi:10.1007/s10456-011-9249-6
13. Klettner, A., & Roider, J. (2008). Compararea Bevacizumab, Ranibizumab și Pegaptanib In Vitro: eficiență și posibile căi suplimentare. Oftalmologie investigativă & Visual Science Invest. Oftalmol. Vis. Sci., 49(10), 4523. doi: 10.1167 / iovs.08-2055
14. Schmid, M. K., Bachmann, L. M., F-uri, L., Kessels, A. G., Job, O. M., & Thiel, M. A. (2014). Eficacitatea și evenimentele adverse ale aflibercept, ranibizumab și bevacizumab în degenerescența maculară legată de vârstă: o analiză de compromis. Jurnalul britanic de Oftalmologie Br J Ophthalmol, 99 (2), 141-146. doi: 10.1136/bjophthalmol-2014-305149
15. Steinbrook, R. (2006). Prețul de vedere-Ranibizumab, Bevacizumab, și tratamentul degenerescenței maculare. New England Journal of Medicine n Engl J Med, 355 (14), 1409-1412. doi: 10.1056/nejmp068185
16. Ellis, L. M. (2006). Mecanismele de acțiune ale Bevacizumab ca o componentă a terapiei pentru cancerul colorectal Metastatic . Seminarii în oncologie, 33. doi: 10.1053 / J. seminoncol.2006.08.002
17. Klettner, A., Recber, M.,& Roider, J. (2014). Compararea eficacității aflibercept, ranibizumab și bevacizumab într-o cultură RPE/organ coroidian. Arhiva Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol Graefe pentru oftalmologie clinică și experimentală, 252(10), 1593-1598. doi: 10.1007 / s00417-014-2719-Aflibercept arată promisiunea ca un schimbător de joc pentru pacienții cu degenerescență maculară legată de vârstă. (n.d.). Adus la 11 septembrie 2016, de la http://www.mayoclinic.org/medical-professionals/clinical-updates/ophthalmology/aflibercept-shows-promise-game-changer-patients-age-related-macular degenerare
18. Ziv-Aflibercept. (2016, 04 Mai). Adus septembrie 11, 2016, de la http://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm314438.htm
19. Eylea (aflibercept) FDA aprobarea Istorie – Drugs.com. (n. d.). Adus septembrie 11, 2016, de la https://www.drugs.com/history/eylea.html
20. Avastin (bevacizumab) FDA aprobarea Istorie – Drugs.com. (n. d.). Adus 11 septembrie 2016, de la https://www.drugs.com/history/avastin.html
21. Aflibercept, Bevacizumab sau Ranibizumab pentru edem macular Diabetic. (2015). New England Journal of Medicine n Engl J Med, 372 (13), 1193-1203. doi: 10.1056 / nejmoa1414264
22. Alon, T., Hemo, I., Itin, A., Pe ‘ er, J., Stone, J., & Keshet, E. (1995). Factorul de creștere endotelial Vascular acționează ca un factor de supraviețuire pentru vasele retiniene nou formate și are implicații pentru retinopatia prematurității. Medicina Naturii Nat Med, 1 (10), 1024-1028. doi: 10.1038 / nm1095 – 1024
23. Lamoreaux, W. J., Fitzgerald, M. E., Reiner, A., Hasty, K. A., & Charles, S. T. (1998). Factorul de creștere endotelial Vascular crește eliberarea Gelatinazei A și scade eliberarea inhibitorului tisular al metaloproteinazelor de către celulele endoteliale microvasculare in Vitro. Cercetare Microvasculară, 55 (1), 29-42. doi: 10.1006 / mvre.1997.2056
24. Bethke, W. (Ed.). (2012, 09 August). DME: ce studii ne spun despre tratament. Adus la 11 septembrie 2016, de la https://www.reviewofophthalmology.com/article/dme-what-trials-tell-us-about-treatment
25. Nguyen, Q. D., Brown, D. M., Marcus, D. M., Boyer, D. S., & Patel, S. (2012, 11 februarie). Ranibizumab pentru edem macular Diabetic. Adus de lahttp://www.aaojournal.org/article/S0161-6420(11)01242-5/pdf
26. FDA aprobă Lucentis (ranibizumab) pentru a trata retinopatia diabetică. (2015, 6 februarie). Retrieved September 11, 2016, from https://www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-lucentis-ranibizumab-diabetic-retinopathy-4162.html
27. Rosenfeld, P., Brown, D., & Heier, J. (2006, October 5). Ranibizumab for Neovascular Age-Related Macular Degeneration. Retrieved September 11, 2016, from http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa054481#t=article
28. Brown, D., Kaiser, P., & Michels, M. (2006, October 5). Ranibizumab versus Verteporfin for Neovascular Age-Related … Retrieved September 11, 2016, from http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa062655
29. Campochiaro, P., Heier, J., & Feiner, L. (2010, April 15). Ranibizumab pentru edem Macular după ramificație retiniană … Adus la 11 septembrie 2016, de la http://www.aaojournal.org/article/S0161-6420(10)00185-5/pdf
30. Brown, D., Campochiaro, P., & Singh, R. (2010, 9 aprilie). Ranibizumab pentru edem Macular după ramificație retiniană … Accesat la 11 septembrie 2016, de la http://www.aaojournal.org/article/S0161-6420(10)00185-5/pdf
31. FDA aprobă Lucentis (injecția cu Ranibizumab) pentru tratamentul edemului Macular după ocluzia venei retiniene. (2010, 23 iunie). Adus septembrie 11, 2016, de la https://www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-lucentis-ranibizumab-macular-edema-following-retinal-vein-occlusion-2197.html
32. Genentech depune cererea de licență Biologics pentru revizuirea FDA a Lucentis în degenerescența maculară legată de vârstă umedă. (2005, 30 decembrie). Accesat la 11 septembrie 2016, de la https://www.drugs.com/nda/lucentis_051230.html