tractul GI este cel mai mare organ endocrin din organism și se crede că are un rol important de reglare a apetitului ca sursă de diverși hormoni peptidici reglatori.5, 15 sațietatea Post-prandială se crede că este reglementată de un sistem senzorial care comunică între intestin și centrele de reglare a apetitului din creier, hipotalamusul fiind responsabil pentru detectarea nutrienților și a energiei și ajustările corespunzătoare ale aportului alimentar.1 în intestin, există o suită de celule endocrine, care sintetizează și eliberează diferiți hormoni ca răspuns la aportul de nutrienți și energie,1 și s-a demonstrat că acești hormoni influențează apetitul la om și rozătoare atunci când sunt administrați la niveluri fiziologice 7, 48 (Tabelul 1). Distincția între efectele satioase autentice și reducerea poftei de mâncare din cauza greaței sau a sentimentelor de sănătate poate confunda rezultatele experimentale. Aportul alimentar este influențat nu numai de starea nutrițională, ci și de diverse indicii de gust, inclusiv gust și miros.49, 50 administrarea dozei prin gavaj oral poate fi utilizată pentru a atenua aversiunea potențială la gust și/sau miros și pentru a permite în mod eficient o analiză mai critică a rezultatelor acestor studii. În mod colectiv, spre deosebire de leptină și insulină, care au fost propuse pentru a semnala starea energetică pe termen lung, se crede că hormonii intestinali au un rol critic în inițierea și încetarea mesei.51, 52

colecistokinina

CCK, primul hormon intestinal raportat că afectează pofta de mâncare,53 S-a demonstrat că depinde de doză reduceți aportul alimentar atât la șobolani 53,cât și la oameni, 54 și, ca răspuns la inițierea mesei, s-a raportat o creștere a concentrațiilor plasmatice în decurs de 15 minute.55 în tractul GI, CCK este predominant sintetizat și eliberat din duoden și jejun,56 unde efectele sale locale de reglementare includ stimularea contracției vezicii biliare și inhibarea golirii gastrice.57 pe lângă distribuția tractului său GI, CCK este, de asemenea, distribuit pe scară largă în hipotalamus, predominant în eminența mediană și nucleul ventromedial și reprezintă cea mai abundentă neuropeptidă din SNC.58 S-a demonstrat că CCK administrat central reduce aportul alimentar la rozătoare,59 în timp ce administrarea periferică a demonstrat că reduce aportul alimentar atât la rozătoare, cât și la om, printr-o reducere a mărimii și duratei mesei.60 ca urmare, CCK a fost investigat ca o potențială țintă terapeutică pentru gestionarea obezității.5 cu toate acestea,creșterile compensatorii ale frecvenței meselor,61 dezvoltarea toleranței după perfuzie (intraperitoneală), 62 și timpul de înjumătățire scurt al peptidei63 pot submina utilitatea terapeutică a CCK. În plus, nivelurile circulante ca răspuns la ingestia calorică post-chirurgie GI au fost raportate ca nemodificate.64 au fost caracterizate două subtipuri de receptori CCK, inclusiv CCKA și CCKB, în tractul GI și, respectiv, în creier.63 dintre cele două, există dovezi pentru CCKA ca fiind cel mai important regulator al aportului alimentar,65 și o inversare a efectului inhibitor asupra aportului alimentar după administrarea unui antagonist CCKA la șobolani,66 și creșterea foametei și a mărimii mesei la om,67 au fost demonstrate. În ultimii ani, principala zonă de interes terapeutic pentru agoniștii receptorilor CCKA a fost în tratamentul obezității.68 la șobolanii knock-out ai receptorilor CCKA,există o creștere provocată a mărimii mesei și a obezității cu debut rezultant, 69 atribuibilă supraexprimării neuronilor NPY în ARC.70 agonistul receptorului CCKA activ pe cale orală Gl181771X s-a dovedit că inhibă în mod sigur și eficient golirea gastrică la om,71 cu toate acestea, un studiu randomizat dublu-orb de 24 de săptămâni la subiecți obezi nu a arătat nicio reducere netă a greutății corporale și nici efecte benefice asupra circumferinței taliei.72 astfel, ca și în cazul utilității terapeutice a administrării CCK, monoterapia cu receptor CCKA pare să dețină o promisiune minimă ca un viitor instrument anti-obezitate. Majoritatea cercetărilor privind utilitatea terapeutică potențială a CCK și a liganzilor receptori CCK activi Oral au avut loc doar în ultimul deceniu. Sunt necesare studii suplimentare la om pentru a susține și consolida datele existente dezvăluite atât prin studii la animale, cât și la om, iar investigațiile viitoare, care implică probabil administrarea concomitentă cu alți hormoni intestinali, pot fi justificate.

Ghrelin

hormonul peptidic 28–aminoacid ghrelin, produs predominant în stomac,73 reprezintă singurul hormon intestinal orexigenic cunoscut identificat până în prezent.5 Ghrelina se leagă de receptorul secretagog al hormonului de creștere, care este foarte exprimat în hipotalamus și trunchiul cerebral.74 deși mecanismele sale de semnalizare rămân să fie complet înțelese, a fost sugerat un rol deosebit de important pentru arcul hipotalamic și neuronii săi care exprimă co-NPY/AgRP.75 expresia receptorului secretagog al hormonului de creștere a fost demonstrată în neuronii NPY,76 și antagoniștii NPY și AgRP s-au dovedit a elimina hrănirea indusă de ghrelin. De la descoperirea sa în 1999,73 ghrelin a fost propus să funcționeze ca inițiator de masă, în parte datorită efectelor sale puternice de stimulare a apetitului la șobolanii care se hrănesc liber.77 s-a demonstrat că ghrelinul stimulează apetitul atât la oamenii slabi,cât și la cei obezi, 78, 79 și perfuzia (intravenoasă) la voluntarii sănătoși, la o concentrație similară cu cea observată după un post de 24 de ore, s-a dovedit că crește pofta de mâncare și aportul alimentar la o masă tip bufet cu aproape 30%.1 s-a demonstrat, de asemenea, că injecția subcutanată induce semnificativ pofta de mâncare și crește aportul alimentar.80 la subiecții obezi, nivelurile de ghrelină în post s-au dovedit a fi mai mici în comparație cu controalele normale ale greutății și să crească după pierderea în greutate indusă de dietă.81 scăderea post-prandială de obicei așteptată a nivelurilor de ghrelin circulant este, de asemenea,atenuată sau chiar absentă la obezi, 82 sugerând un rol al ghrelinului în fiziopatologia obezității.83 în schimb, nivelurile de ghrelină circulantă au fost raportate ca fiind semnificativ reduse după intervenția chirurgicală GI, ceea ce ar putea spori efectul de reducere a greutății al procedurii.81 de la acest studiu inițial, cu toate acestea, numeroase alte studii nu au raportat modificări 84, 85 și creștere86, 87 în nivelurile de ghrelină circulantă și postprandială după intervenția chirurgicală GI, evidențiind astfel înțelegerea incompletă a efectului intervenției chirurgicale asupra nivelurilor circulante ale acestui hormon intestinal orexigenic. Dovezi mai convingătoare pentru rolul ghrelinului în homeostazia energetică necesită ca blocarea semnalizării sale să conducă la o scădere a greutății corporale.88 s – a demonstrat că blocarea farmacologică a ghrelinului duce la scăderea aportului alimentar și a greutății corporale la rozătoare,77 și rozătoarele cu deficit de ghrelin sau receptor de ghrelin sunt rezistente la obezitatea indusă de dietă.89, 90 la șoarecii obezi induși de dietă, s-a demonstrat că antagonistul selectiv al receptorului ghrelin YIL-870 promovează reducerea semnificativă a greutății prin pierderea masei de grăsime, atribuibilă efectelor anorexigenice mediate Central ale blocării receptorului secretagog al hormonului de creștere.91 sunt necesare mai multe dovezi în sprijinul acestor constatări la om. Acum este bine stabilit că ghrelina are un rol în homeostazia energetică generală, dar căile care mediază efectele sale și rolul său în efectele chirurgiei GI necesită o caracterizare suplimentară. Prevenirea creșterii în greutate prin blocarea receptorilor pre-prandiali poate reprezenta cel mai promițător rol al ghrelinului ca viitor agent anti-obezitate util.

polipeptida pancreatică

peptida anorexigenică 36-aminoacid PP, este sintetizată în principal și eliberată din pancreasul endocrin,15 și într-o măsură mai mică, din colon și rect.5 niveluri sunt scăzute în timpul stării de post și cresc proporțional cu aportul caloric.92 interesul pentru direcționarea farmacologică a familiei Y a receptorilor cuplați cu proteina G ca strategie anti-obezitate a crescut semnificativ în ultimii ani.93 deși PP poate funcționa pe toți receptorii Y,s-a demonstrat că are cea mai mare afinitate pentru receptorul Y4, 94 cu reducerea aportului alimentar fiind complet eliminată la rozătoarele eliminatorii ale receptorului Y4.95 PP administrat periferic duce la o reducere a aportului alimentar, atât la rozătoare, cât și la oameni.7, 96 administrarea PP periferică a fost,de asemenea, demonstrată că duce la o creștere a cheltuielilor de energie și la o reducere a greutății corporale la rozătoare, 97 și o reducere demonstrată a apetitului și a aportului alimentar atât la oamenii slabi, cât și la cei obezi a aruncat o lumină suplimentară asupra potențialului său utilitate anti-obezitate.7 efectele raportate de modulare a apetitului și a echilibrului energetic ale agonismului PP Y4 au fost atribuite în special acțiunilor indirecte prin trunchiul cerebral, în special prin modularea proceselor digestive, totuși se crede că hipotalamusul are un rol critic în reducerea aportului alimentar mediată de PP.97 arcul hipotalamic, care este accesibil PP, 98 exprimă receptorii Y4, iar administrarea PP PE o perioadă de 24 de ore la șoareci s-a dovedit a duce la o reducere semnificativă a expresiei ARNm NPY.97 în ciuda efectelor sale anorexigenice demonstrate și a posibilei sale utilități anti-obezitate, nucleele hipotalamice exacte și căile din aval prin care funcționează AGONISMUL PP Y4 pentru a regla aportul alimentar și greutatea corporală nu au fost încă pe deplin elucidate.99 un studiu recent la șoareci a demonstrat supresia periferică mediată de PP a căilor orexigenice în zona hipotalamică laterală sau ‘centrul de hrănire’ și reglarea în sus a căilor anorexigene în hipotalamusul ventromedial sau ‘centrul de sațietate’.99 aceste efecte s-au dovedit a fi mediate prin intermediul receptorului Y4, deoarece nu au fost reproductibile la șoarecii knock-out ai receptorului Y4. Deși efectele anorexigenice reglementate hipotalamic ale PP rămân să fie pe deplin caracterizate, un produs cu capacitatea de a crește producția endogenă de PP evitând în același timp degradarea în circulație sau de a crește semnalizarea mediată de Y4, ar fi cu siguranță promis ca un viitor instrument anti-obezitate.

peptida YY

PYY, un membru al familiei de proteine PP-fold din care face parte și PP, este numit astfel datorită reziduurilor de tirozină atât la terminalele sale N – cât și C.100 peptida de 36-aminoacizi cu lungime completă este sintetizată și eliberată din celulele L ale tractului GI, cu toate acestea, majoritatea PYY în circulație este în forma 34-aminoacid PYY3-36, fiind trunchiată la capătul N−terminal.101 nivelurile circulante de PYY3 – 36 sunt influențate de compoziția mesei și conținutul de calorii și devin crescute în decurs de 1 oră după hrănire.102 Similar cu PP, PYY3-36 administrat periferic își exercită efectele de inhibare a aportului alimentar prin intermediul familiei Y a receptorilor cuplați cu proteina G, dar cu preferențialitate pentru receptorul Y2.103 inhibarea aportului alimentar ca răspuns la administrarea unui agonist selectiv Y2,104 și atenuarea acestui efect inhibitor ca răspuns la antagoniștii Y2,105 au furnizat dovezi pentru această constatare. Deoarece nivelurile de PYY3−36 circulante sunt adesea mai mici în starea obeză, s-a sugerat că această caracteristică poate avea, de fapt, un rol cauzal în dezvoltarea obezității.106 din punct de vedere al utilității terapeutice, PYY3−36 s-a dovedit a avea efecte anorexigenice nu numai la persoanele cu greutate normală, ci și la cei obezi. Într−un studiu format atât din oameni slabi, cât și obezi, administrarea PYY3-36 (intravenoasă) duce la o scădere a poftei de mâncare și la o restricție de aproape 30% a aportului caloric în ambele grupuri.107 cu capacitățile anorexigenice ale PYY3-36 exogene fiind pe deplin intacte la obezi, se crede că rezistența nu există în starea obeză, iar acest lucru a încurajat studiile de pierdere în greutate pe termen lung care implică administrarea cronică. Creșteri semnificative ale nivelurilor de PYY3−36 circulante au fost,de asemenea, raportate după intervenția chirurgicală GI, 108 contribuind posibil la susținerea inițială și pe termen lung a pierderii în greutate atribuită procedurii. Dezvoltarea unui spray nazal PYY3 – 36 pentru administrare de trei ori pe zi s-a dovedit a avea ca rezultat reduceri modeste ale greutății la om,109 cu toate acestea, în timpul studiilor clinice au fost întâlnite reacții adverse, inclusiv greață și vărsături. Acest lucru,pe lângă greața raportată anterior și aversiunea gustului condiționat la șoareci ca răspuns la dozele de scădere a aportului alimentar, 110 a pus limitări asupra utilității agoniștilor receptorilor PYY3-36 sau Y2 ca agenți anti−obezitate. Dezvoltarea de analogi mai puternici, diferite căi de administrare sau regimente de dozare sau noi abordări combinatorii cu alți hormoni intestinali pot ajuta la deblocarea potențialului viitor al PYY3−36 ca terapie anti-obezitate.

peptida asemănătoare glucagonului (GLP)-1

în intestin, GLP-1 este eliberat din celulele l intestinale și colonice mici proporțional cu caloriile ingerate.111 atât la oamenii slabi, cât și la cei obezi,s-a demonstrat că GLP-1 administrat periferic exercită efecte anorexigenice, 112, 113 cu alte influențe posibile asupra aportului alimentar fiind legate de o reducere a golirii gastrice și de suprimarea secreției de acid gastric.114 s – a demonstrat că agoniștii receptorilor GLP-1 sau GLP-1 administrați central și periferic sporesc sațietatea, reduc aportul alimentar și promovează pierderea în greutate la rozătoare și oameni.S-a raportat că 115, 116, 117 persoane obeze provoacă întârzieri în eliberarea post-prandială a GLP-1 și, astfel, prezintă niveluri circulante reduse ale peptidei.118 cu toate acestea, ele rămân sensibile la GLP-1 administrat periferic și la efectele sale anorexigenice.113 ca și în cazul PYY, s-a demonstrat că intervenția chirurgicală GI îmbunătățește răspunsul GLP-1 postprandial.119 din cauza inactivării și clearance-ului de către enzima dipeptidil peptidază-IV (DPP-IV), timpul de înjumătățire al GLP-1 este estimat la 5 minute,5 prezentând astfel un obstacol major în calea posibilei sale utilități terapeutice. Abordările investigate în prezent împotriva timpului de înjumătățire scurt al GLP-1 includ inhibarea DDP-IV și dezvoltarea unor analogi GLP-1 mai stabili.120 inhibarea DPP-IV a avut aplicații utile în tratamentul T2DM,121 dar rezultate mai puțin promițătoare au fost demonstrate în ceea ce privește utilitatea sa anti-obezitate.120 dezvoltarea agoniștilor receptorilor GLP-1 rezistenți non-peptidici sau DPP-IV a atras, prin urmare, o atenție mai recentă și poate arăta mai multă promisiune ca terapii anti-obezitate. Analogul GLP-1, exendin-4, descoperit din veninul monstrului Gila,Heloderma suspectum, 122 este acum investigat ca agent anti-obezitate la oamenii non-diabetici. Cu toate acestea, au fost raportate efecte secundare minore, dar adverse, inclusiv greață și vărsături, 120 punând astfel limitări asupra utilizării sale în ceea ce privește o doză maximă tolerabilă. Analogul GLP-1 cu un timp de înjumătățire foarte omolog, liraglutida, a fost, de asemenea, demonstrat ca un agent farmacologic de reducere a greutății corporale bine tolerat la om, dar greața tranzitorie rămâne cel mai frecvent efect secundar.117.123 de analogi cu o asemănare mai mare cu forma umană a GLP-1 sunt acum în proces, iar determinarea eficacității lor ca agenți anti-obezitate este în curs de desfășurare.120 în urma abordărilor investigate în prezent, cercetările viitoare care vizează o mai bună înțelegere a mecanismelor implicate în producția endogenă de GLP-1 ar fi benefice. Cu efectele satioase aditive cunoscute ale GLP-1 și PYY,124 exploatând producția endogenă de GLP-1 poate produce, de asemenea, o nouă abordare combinatorie anti-obezitate.

Oxintomodulina

munca timpurie la șobolani pe o peptidă cu acțiune inhibitoare asupra glandelor oxintice ale stomacului duce la apariția numelui OXM pentru hormonul intestinal acum bine stabilit.125 OXM împărtășește aceeași moleculă precursoare ca GLP-1, este co-secretat cu GLP-1 după hrănire, iar eliberarea sa este, de asemenea, proporțională cu conținutul caloric al mesei.126 OXM administrat central și periferic reduce aportul alimentar și crește consumul de energie la rozătoare, iar reducerea greutății corporale a fost raportată ca răspuns la injecțiile cronice.127 administrarea periferică la om crește satiația și reduce aportul alimentar, injecțiile repetate ducând la scăderea greutății corporale.128 de asemenea, au existat date în sprijinul OXM care promovează creșterea cheltuielilor cu energia la om.129 mecanismul de acțiune anorexigenic al OXM rămâne neclar, iar rolul său în patogeneza obezității a fost în mare parte neinvestigat.120 în plus, un receptor OXM specific nu a fost încă descoperit.5 deoarece s-a demonstrat că injectarea antagoniștilor receptorilor GLP-1 în ARC blochează efectele anorexigenice ale OXM,127 S-a propus ca OXM să poată semnala prin receptorul GLP-1, deși afinitatea sa de legare a receptorilor este semnificativ mai mică.130 mai mult, s-a demonstrat recent că OXM necesită receptorul GLP-1, deoarece efectul său este eliminat la șoarecii knockout ai receptorului GLP-1.131 de asemenea, este posibil să existe un receptor OXM necunoscut, dar aproape sigur ar împărtăși asemănări cu receptorul GLP-1. În ciuda implicării probabile a receptorului GLP-1 în semnalizarea OXM, căile sunt probabil separate.127 la concentrații egale, atât GLP-1, cât și OXM provoacă efecte anorexigenice, în ciuda disparității mari a afinității de legare a receptorilor GLP-1.129 Similar cu GLP-1, utilitatea terapeutică potențială a OXM poate fi parțial împiedicată datorită inactivării sale de către DPP-IV, 5 deși efectele sale asupra aportului alimentar la om sunt mai puternice,132 și se raportează că provoacă mai puțină greață decât GLP-1.15 Un studiu recent care investighează analogul OXM tks1225 a demonstrat dorința crescândă de a dezvolta OXM într-un agent anti-obezitate. Provocând efecte satioase comparabile cu GLP-1,133 împreună cu potențialul anti-obezitate deja bine demonstrat al GLP-1, OXM poate prezenta la fel ca un candidat puternic al hormonului intestinal pentru combaterea împotriva epidemiei de obezitate.