Nota Editorului: Acest articol al Dr.Tricoci este un rezumat excelent și cuprinzător al studiilor semnificative care susțin indicația pentru vorapaxar în reducerea riscului vascular, precum și comentarii generale despre receptorul 1 activat de protează clasa de medicamente trombocitare/inhibitoare de trombină. Cred că veți găsi acest lucru o sursă excelentă de referință în această privință. George W. Vetrovec, MD, MACC

introducere

În ciuda progreselor în terapia antiplachetară și a utilizării terapiilor antiplachetare duale la pacienții cu sindroame coronariene acute (SCA) și în urma stentului coronarian, apariția evenimentelor ischemice recurente rămâne ridicată. Terapia antiplachetară actuală se bazează în principal pe antagoniști ai receptorilor de adenozin difosfat de aspirină și P2Y12.1 Aspirina este un inhibitor ireversibil al COX-1 care blochează formarea tromboxanului A2 și, prin urmare, activarea tromboxanului A2 mediată de tromboxan.2 antagonistul P2Y12 inhibă efectele adenozin difosfatului asupra trombocitelor, un mediator cheie care duce la amplificarea activării trombocitelor.2 se consideră că inhibarea concomitentă a căilor multiple de activare plachetară este eficace în reducerea evenimentelor aterotrombotice; de aceea, au fost investigate obiective suplimentare pentru inhibitorii plachetari pentru a reduce și mai mult evenimentele cardiovasculare (CV) în plus față de terapia antiplachetară standard.

trombina este cel mai puternic activator plachetar cunoscut deoarece acționează la concentrații nanomolare, iar interacțiunea dintre trombină și trombocite la om este mediată de receptorii activi de protează (PAR)-1 și receptorii PAR-4.3 PAR-1 este considerat principalul receptor de trombină deoarece este activat de concentrația scăzută de trombină.2 Vorapaxar, un antagonist par-1 competitiv, potent, selectiv, pe cale orală, cu afinitate mare pentru receptor, este primul antagonist PAR-1 aprobat, atât în Statele Unite, cât și în Europa, pentru reducerea evenimentelor trombotice CV la pacienții cu antecedente de infarct miocardic (Statele Unite și Europa) și boală arterială periferică (PAD) (Statele Unite) fără antecedente de accident vascular cerebral sau atac ischemic tranzitor (ait). În studiile preclinice s-a demonstrat că Vorapaxar inhibă activarea plachetară mediată de trombină, dar nu are niciun impact asupra activării plachetare de către alți agoniști, Cascada coagulării sau timpul de sângerare.4 dezvoltarea vorapaxar s-a bazat pe ipoteza că inhibarea PAR-1 ar reduce evenimentele ischemice fără o creștere semnificativă a sângerării. Rezultatele studiilor clinice de fază III au confirmat că inhibarea PAR-1 este un mecanism viabil de reducere a evenimentelor ischemice, dar costul este un risc crescut de sângerare.5,6

studii clinice de fază III cu Vorapaxar

Vorapaxar a fost studiat în două studii clinice randomizate, dublu orb, de fază III, controlate cu placebo. Primul, studiul TRACER (antagonist al receptorilor de trombină pentru reducerea evenimentelor clinice în sindromul coronarian acut), a abordat utilizarea vorapaxar în SCA fără supradenivelare de segment ST (NSTE).6 al doilea studiu, TRA 2-p-Timi 50 (studiu pentru evaluarea efectelor Vorapaxar în prevenirea infarctului miocardic și a accidentului vascular cerebral la pacienții cu ateroscleroză-tromboliză în infarctul miocardic), a evaluat vorapaxar în prevenirea secundară a evenimentelor aterotrombotice la pacienții cu infarct miocardic recent, PAD sau accident vascular cerebral recent.5 în special, în ambele studii, vorapaxar a fost evaluat ca terapie „adjuvantă” în plus față de standardul de îngrijire, care a inclus în mare parte aspirina și clopidogrelul. Astfel, rezultatele reflectă un context al terapiei antiplachetare triple.

mai jos este o listă de puncte cheie de la TRA 2 Int P-TIMI 50:5

• un total de 26499 pacienți au fost randomizați. Au compus 3 populații diferite: IM recent (2 săptămâni până la 12 luni), PAD sau accident vascular cerebral recent (2 săptămâni până la 12 luni).
• pacienții au fost randomizați pentru a primi vorapaxar 2, 5 mg o dată pe zi (fără doză de încărcare) sau placebo în plus față de standardul de îngrijire. Pacienții au fost urmăriți pe o perioadă mediană de 30 de luni.
• 78% dintre pacienții post-im au fost tratați cu tienopiridină, clopidogrel, în aproape toate cazurile.
• Vorapaxar a redus semnificativ apariția criteriului final principal, deces CV, IM sau accident vascular cerebral (9, 3% vorapaxar față de 10.5% placebo la 3 ani) (risc relativ 0,87; interval de încredere 95%, 0,80-0,94; p < 0,001).
• utilizarea globală a strategiilor de deschidere a arterelor coronare ocluzive (GUSTO) sângerarea moderată sau severă a apărut la rate mai mari în grupul tratat cu vorapaxar (4, 2%) comparativ cu placebo (2, 5%) (RR 1, 66; IÎ 95%, 1, 43-1, 93; p< 0, 001).
• cel mai mare beneficiu al vorapaxar a fost observat la pacienții care s-au calificat cu un IM (17779 pacienți) la care vorapaxar a scăzut cu 20% riscul criteriului final primar (rate la 3 ani 8,1% față de 9,7%, RR 0.80, IÎ 95%, 0, 72-0, 89; p < 0, 0001).7
• studiul a fost încheiat timpuriu la pacienții cu antecedente de accident vascular cerebral din cauza riscului crescut de hemoragie intracraniană (ICH) (2, 4% vorapaxar față de 0, 9% placebo; p< 0, 001) și fără niciun beneficiu asupra obiectivului primar (RR 1, 03; IÎ 95%, 0, 85-1, 25).8

studiul TRACER a randomizat 12 944 pacienți cu SCA NSTE pentru a primi vorapaxar sau placebo.6 mesaje cheie din procesul TRACER sunt enumerate mai jos:

• pacienții cu SCA NSTE (> 90% cu markeri cardiaci pozitivi) au fost randomizați în timpul prezentării inițiale și înainte de orice revascularizare, pentru a primi placebo sau vorapaxar 40 mg doză de încărcare și 2, 5 mg doză zilnică de întreținere pentru restul studiului.obiectivul final principal a fost un compus cvintuplu de deces din cauze CV, im, accident vascular cerebral, ischemie recurentă cu rehospitalizare sau revascularizare coronariană urgentă și astfel a inclus componente anginoase instabile „mai moi”.
• utilizarea medicamentelor concomitente a fost lăsată la latitudinea medicului curant, iar 92% dintre pacienții randomizați au primit clopidogrel. Peste 20% au primit un inhibitor al glicoproteinei IIb/IIIa în timpul spitalizării ACS acute. Rezultatele studiului TRACER trebuie astfel interpretate în cadrul terapiei antiplachetare triple sau chiar cvadruple.
• studiul TRACER nu și-a îndeplinit obiectivul final principal, deoarece reducerea de 8% observată nu a fost semnificativă statistic (RR 0,92; IÎ 95%, 0,85-1,01; p = 0,07).
• a existat o reducere semnificativă a obiectivului secundar cheie de deces de cauză CV, IM sau accident vascular cerebral (RR 0,89; IÎ 95%, 0,81-0,98; p = 0,02).6
• analiza suplimentară a datelor din studiul TRACER a constatat că vorapaxar a redus semnificativ apariția IM de tip 1 (spontan) cu 17% comparativ cu placebo (RR 0,83; IÎ 95%, 0,73-0,95; p = 0,007).9
• Vorapaxar a crescut semnificativ sângerarea gravă (sângerare moderată și severă GUSTO; RR 1, 35; IÎ 95%, 1, 16-1, 58; p < 0, 001) și ICH (1, 1% față de 0, 2%, p < 0.001), care au dus la încetarea prematură a procesului după finalizarea înscrierii și în faza de urmărire.6

Comment

pe baza rezultatelor TRA 2 p-Timi 50, vorapaxar (2,08 mg comprimate de vorapaxar, echivalent cu 2,5 mg sulfat de vorapaxar) a fost aprobat de Food and Drug Administration (FDA) pentru reducerea evenimentelor trombotice CV la pacienții cu antecedente de IM sau PAD și fără antecedente de accident vascular cerebral sau AIT. Agenția Europeană a medicamentului a aprobat vorapaxar pentru utilizare la pacienții cu IM anterior, specificând că medicamentul trebuie început la cel puțin 2 săptămâni după IM acut și, de preferință, în decurs de 12 luni, pe baza proiectului tra 2 ect P-TIMI 50. Spre deosebire de FDA, Agenția Europeană a medicamentului nu a aprobat în prezent indicația PAD pe baza faptului că producătorul nu a inclus această indicație în prezentarea sa inițială, conform cerințelor reglementărilor europene.

într-o analiză secundară a TRA 2 INKT 50 P-Timi, autorii au descris eficacitatea și siguranța vorapaxar la 20170 de pacienți care au îndeplinit indicația etichetei FDA.10 au constatat o reducere cu 20% a riscului de deces CV, IM sau accident vascular cerebral (HR 0,80; IÎ 95%, 0,73-0,89; p < 0,001) în detrimentul GUSTO crescut sângerare moderată sau severă (HR 1,55; IÎ 95%, 1,30-1,86; p < 0, 001), dar fără creștere semnificativă statistic a ich (0, 6% față de 0, 4%; p = 0, 10). Pentru fiecare 1000 de pacienți tratați timp de 3 ani, vorapaxar a prevenit 16 decese CV, MIs sau accidente vasculare cerebrale, în detrimentul a 3 sângerări severe GUSTO și a 13 sângerări moderate sau severe GUSTO.10

cu disponibilitatea vorapaxar în armamentul antiplachetar pentru tratamentul cronic al pacienților cu ateroscleroză (aspirină, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor și, în Europa, rivaroxaban), apar întrebări cu privire la selecția pacienților pentru care vorapaxar poate fi util.1,11 indicația actuală FDA este destul de largă prin faptul că eticheta, în esență, include orice pacienți cu antecedente de IM fără accident vascular cerebral anterior și TIA. Deoarece terapia dublă antiplachetară este în prezent standardul de îngrijire la pacienții post-im 1,11 și este utilizată la majoritatea pacienților după IM,12 o aplicare de rutină și largă a vorapaxar ca a treia terapie antiplachetară în plus față de aspirină și inhibitor de P2Y12 pare potențial împiedicată de preocupările legate de costuri și riscul crescut de sângerare asociat cu terapia triplă. În plus, deoarece studiul TRACER nu a susținut inițierea timpurie în timpul spitalizării acute, decizia de a începe vorapaxar ar fi de obicei amânată pentru urmărirea post-descărcare. Prin urmare, în majoritatea cazurilor, un medic ar trebui să decidă dacă să adauge un al treilea agent într-un cadru stabil, post-ACS. În cele din urmă, deoarece vorapaxar nu a fost studiat în asociere cu prasugrel și ticagrelor, nu sunt disponibile date privind siguranța vorapaxar ca al treilea medicament la pacienții tratați cu inhibitori noi, mai puternici ai P2Y12.în opinia noastră, este necesară o abordare mai selectivă pentru identificarea pacienților cărora li se poate administra vorapaxar. Pacienții cu risc crescut de evenimente ischemice,cum ar fi cei cu diabet zaharat, 13 im spontan recurent și chirurgie anterioară de bypass coronarian (CABG) cu IM recurent, sunt exemple posibile de populații cu risc crescut la care un medic poate lua în considerare adăugarea vorapaxar, cu condiția ca pacienții să nu aibă antecedente de accident vascular cerebral și AIT și riscul de sângerare să fie considerat acceptabil.

un grup de pacienți care a crescut interesul este cel al pacienților cu PAD. Există mai multe aspecte care fac pacienții cu PAD un grup interesant. În primul rând, tra 2 XV P-TIMI 50 a inclus un grup mare de pacienți cu PAD ca diagnostic de calificare, ceea ce a dus în cele din urmă la aprobarea FDA pentru această indicație.5 Istoricul PAD a fost, de asemenea, stabilit ca un indicator de risc ischemic crescut la pacienții cu IM. În analiza secundară de la TRA 2, p-Timi 50, pacienții cu PAD care au primit vorapaxar au avut spitalizări scăzute pentru ischemie acută a membrelor (RR 0,58; IÎ 95%, 0,39-0,86; p = 0,006) și au scăzut nevoia de revascularizare a arterelor periferice (RR 0,84; IÎ 95%, 0.73-0, 97; p = 0, 017).14 pacienții cu IM care au PAD concomitent pot fi, prin urmare, un alt grup pentru care poate fi luată în considerare utilizarea vorapaxar, cu avertismentul că efectul asupra rezultatelor periferice necesită dovezi de confirmare. Deoarece există o relativă lipsă de date privind terapiile antiplachetare în PAD, în special evaluarea eficacității asupra ischemiei membrelor și deoarece Colegiul American de Cardiologie, American Heart Association și Colegiul American al medicilor toracici recomandă, în general, monoterapia cu aspirină sau clopidogrel, există posibilitatea de a studia vorapaxar la pacienții cu PAD, potențial ca monoterapie și cu accent special pe rezultatele periferice.15,16

pacienții care au suferit CABG reprezintă o altă populație de interes posibil. În procesul de urmărire, 10.1% dintre pacienți au suferit CABG în timpul spitalizării inițiale NSTE ACS.17 la această populație, a existat o reducere cu 45% a obiectivului primar (compus din deces, im, accident vascular cerebral, ischemie recurentă cu rehospitalizare sau revascularizare coronariană urgentă) cu vorapaxar (RR 0,55; IÎ 95%, 0,36-0,83; p = 0,005) și o creștere nesemnificativă a trombolizei legate de CABG în infarctul miocardic sângerare majoră (9,7% vorapaxar vs.7,3% placebo; p = 0,12). Pacienții cu IM anterior și CABG s-ar încadra sub indicația actuală TRA 2-Timi 50 și, în plus, aceste date promițătoare cu vorapaxar la pacienții supuși CABG susțin posibilitatea unor studii clinice de confirmare suplimentare.

în cele din urmă, o posibilă strategie a vorapaxar este de a începe medicamentul, pe lângă aspirină, la pacienții post-MI odată ce aceștia sunt capabili să se desprindă de inhibitorii P2Y12, evitând astfel terapia triplă. O provocare în aplicarea acestei abordări vine din faptul că inhibitorii P2Y12 sunt recomandați în prezent timp de 1 an după MIs, iar pacienții randomizați tra 2 p-Timi 50 până la 1 An post-im.1 deoarece se poate argumenta că nu ar trebui să existe diferențe majore la pacienți la 11 sau 13 luni după IM și deoarece intervalul de timp utilizat în studii este adesea arbitrar, începerea vorapaxar după 1 an de la IM poate să nu fie nerezonabilă. Dar trebuie să fim conștienți de faptul că pacienții din tra 2 INKT 50 P-Timi nu au fost incluși mai mult de 1 an de la IM acută; astfel, acest scenariu nu a fost studiat direct în faza III.

concluzie

Vorapaxar este primul antagonist PAR-1 din clasa cu profil beneficiu-risc pozitiv, atunci când este adăugat la aspirină și/sau clopidogrel, pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice demonstrate în prevenția secundară la pacienții cu IM anterior și BAP fără antecedente de accident vascular cerebral sau AIT. Studiile de fază III cu vorapaxar au demonstrat, de asemenea, că antagonismul PAR-1 este un mecanism viabil de reducere a evenimentelor aterotrombotice recurente, cu oportunități de a explora alte aplicații clinice potențiale ale medicamentului. Din cauza spațiului ” aglomerat „în tratamentele antitrombotice cronice, a faptului că vorapaxar a fost studiat ca tratament” add-on ” și că beneficiile sunt demonstrate la pacienții stabili post-IM, utilizarea de rutină a medicamentului va fi în mod previzibil o provocare. Cu toate acestea, cu o selecție adecvată a pacientului, medicamentul poate avea în continuare un rol în prevenirea secundară după IM. Analizele secundare din TRA 2-p-Timi 50 și din studiul TRACER au indicat faptul că pacienții cu PAD și CABG sunt grupuri potențiale în care sunt necesare investigații suplimentare ale vorapaxar. În cele din urmă, sunt necesare studii viitoare cu diferite combinații antiplachetare, durată și doze pentru a clarifica dacă vorapaxar are un rol în tratamentul pacienților cu SCA.

1. Amsterdam EA, Wenger NK, Brindis RG, și colab. 2014 ghid AHA/ACC pentru managementul pacienților cu sindroame coronariene acute non-St-Elevation: un raport al Colegiului American de Cardiologie/American Heart Association Task Force privind ghidurile de practică. J Am Coll Cardiol 2014; 64: e139-228.
2. Jennings LK. Mecanisme de activare a trombocitelor: necesitatea unor noi strategii de protecție împotriva aterotrombozei mediate de trombocite. Thromb Haemost 2009; 102: 248-57.
3. Coughlin SR. semnalizare trombină și receptori activi de protează. Natură 2000; 407:258-64.
4. Leonardi S, Tricoci P, Becker RC. Antagoniști ai receptorilor de trombină pentru tratamentul aterotrombozei: potențialul terapeutic al vorapaxar și E-5555. Droguri 2010; 70:1771-83.
5. Morrow DA, Braunwald E, Bonaca MP, și colab. Vorapaxar în prevenirea secundară a evenimentelor aterotrombotice. N Engl J Med 2012; 366: 1404-13.
6. Tricoci P, Huang Z, a avut loc C, și colab. Antagonistul receptorilor de trombină vorapaxar în sindroamele coronariene acute. N Engl J Med 2012; 366:20-33.
7. Scirica BM, Bonaca MP, Braunwald E, și colab. Vorapaxar pentru prevenția secundară a evenimentelor trombotice la pacienții cu infarct miocardic anterior: o analiză prespecificată a subgrupului studiului TRA 2-Timi 50. Lancet 2012; 380:1317-24.
8. Morrow DA, Alberts MJ, Mohr JP, și colab. Eficacitatea și siguranța vorapaxar la pacienții cu accident vascular cerebral ischemic anterior. Accident vascular cerebral 2013; 44:691-8.
9. Leonardi s, Tricoci P, alb HD, și colab. Efectul vorapaxar asupra infarctului miocardic în antagonistul receptorilor trombinei pentru reducerea evenimentelor clinice în studiul cu sindrom coronarian acut (TRA·CER). Eur Inima J 2013; 34:1723-31.
10. Magnani G, Bonaca MP, Braunwald E, și colab. Eficacitatea și siguranța vorapaxar aprobate pentru utilizare clinică în Statele Unite. J Am inima Assoc 2015; 4:e001505.
11. Roffi M, Patrono C, Collet JP, și colab. 2015 ghid ESC pentru managementul sindroamelor coronariene acute la pacienții care prezintă fără creștere persistentă a segmentului ST: Grupul de lucru pentru gestionarea sindroamelor coronariene Acute la pacienții care prezintă o creștere persistentă a segmentului ST al Societății Europene de Cardiologie (ESC). Eur Inima J 2016; 37: 267-315.
12. Tricoci P, Lokhnygina Y, Huang Z, și colab. Vorapaxar cu sau fără clopidogrel după sindroame coronariene acute fără supradenivelare de segment ST: rezultate din studiul privind antagonistul receptorilor trombinei pentru reducerea evenimentelor clinice în sindromul coronarian acut. Am Inima J 2014; 168: 869-77.e1.
13. Cavender MA, Scirica BM, Bonaca MP, și colab. Vorapaxar la pacienții cu diabet zaharat și infarct miocardic anterior: constatări ale antagonistului receptorilor trombinei în prevenirea secundară a evenimentelor ischemice aterotrombotice-studiul TIMI 50. Circulație 2015; 131: 1047-53.
14. Bonaca MP, Scirica BM, Creager MA, și colab. Vorapaxar la pacienții cu boală arterială periferică: rezultate din TRA2{grade}P-TIMI 50. Circulație 2013; 127: 1522-9.
15. Alonso-Coello P, Bellmunt S, McGorrian C, și colab. Terapia antitrombotică în boala arterială periferică: terapia antitrombotică și prevenirea trombozei, a 9-a ed: Colegiul American de medici piept bazate pe dovezi clinice ghiduri de practică. Piept 2012; 141: e669S-90S.
16. Rooke TW, Hirsch AT, Misra S, și colab. 2011 ACCF / Aha actualizare concentrată a Ghidului pentru gestionarea pacienților cu boală arterială periferică (actualizarea ghidului din 2005): un raport al Fundației Colegiului American de Cardiologie/American Heart Association Task Force privind orientările Practice. J Am Coll Cardiol 2011; 58: 2020-45.
17. Whellan DJ, Tricoci P, Chen E, și colab. Vorapaxar la pacienții cu sindrom coronarian acut supuși unei intervenții chirurgicale de bypass coronarian: analiza subgrupului din studiul TRACER (Antagonist al receptorilor de trombină pentru reducerea evenimentelor clinice în sindromul coronarian acut). J Am Coll Cardiol 2014; 63:1048-57.

subiecte clinice: sindroame coronariene Acute, chirurgie cardiacă, dislipidemie, angiografie și intervenție cardiovasculară invazivă, prevenire, Medicină vasculară, boală aterosclerotică (CAD/PAD), chirurgie cardiacă și aritmii, metabolismul lipidic, agenți noi, intervenții și ACS, Intervenții și Medicină vasculară

cuvinte cheie: Sindrom coronarian acut, adenozină, adenozin difosfat, angină pectorală, instabilă, aspirină, timp de sângerare, trombocite din sânge, intervale de încredere, Bypass arterial coronarian, vase coronariene, diabet zaharat, metodă dublu-orb, hemoragii intracraniene, atac Ischemic, tranzitoriu, lactone, infarct miocardic, boală arterială periferică, activare plachetară, inhibitori de agregare plachetară, antagoniști ai receptorilor Purinergici P2Y, piridine, Receptor, PAR-1, receptori, trombină, comportament de reducere a riscului, prevenire secundară, stenturi, accident vascular cerebral, sulfați, trombină, tromboxan A2, ticlopidină States Food and Drug Administration

< Back to Listings