GI-kanalen är det största endokrina organet i kroppen och tros ha en viktig aptitreglerande roll som en källa till olika reglerande peptidhormoner.5, 15 postprandial mättnad tros regleras av ett sensoriskt system som kommunicerar mellan tarmen och aptitreglerande centra i hjärnan, där hypotalamus är ansvarig för närings-och energiavkänning och motsvarande justeringar i matintaget.1 i tarmen finns det en serie endokrina celler som syntetiserar och frigör olika hormoner som svar på närings-och energiintag,1 och det har visats att dessa hormoner påverkar aptiten hos människor och gnagare när de administreras på fysiologiska nivåer 7, 48 (Tabell 1). Att skilja mellan äkta satiating effekter och minskad aptit på grund av illamående eller känslor av ohälsa kan potentiellt förvirra experimentella resultat. Matintag påverkas inte bara av näringsstatus utan också av olika smaklighetssignaler, inklusive smak och lukt.49, 50 Dosadministrering genom oral sondmatning kan användas för att mildra potentiell aversion mot smak och/eller lukt och effektivt möjliggöra en mer kritisk analys av resultaten av sådana studier. Sammantaget, till skillnad från leptin och insulin, som har föreslagits för att signalera långsiktig energistatus, antas tarmhormoner ha en kritisk roll vid måltidsinitiering och avslutning.51, 52

kolecystokinin

CCK, det första tarmhormonet som rapporterats påverka aptiten,53 har visat sig dosberoende minska matintaget hos både råttor 53 och människor,54 och som svar på måltidsinitiering har plasmanivåerna rapporterats stiga inom 15 minuter.55 inom GI-kanalen syntetiseras CCK övervägande och frigörs från duodenum och jejunum, 56 där dess lokala reglerande effekter inkluderar stimulering av gallblåsans sammandragning och hämning av magtömning.57 förutom dess GI-kanalfördelning distribueras CCK också i stor utsträckning inom hypotalamus, främst i median eminens och ventromedialkärnan, och representerar den vanligaste neuropeptiden i CNS.58 centralt administrerad CCK har visat sig minska matintaget hos gnagare,59 medan perifer administrering har visat sig minska matintaget hos både gnagare och människor genom en minskning av måltidsstorlek och varaktighet.60 som ett resultat har CCK undersökts som ett potentiellt terapeutiskt mål för hantering av fetma.5 kompensatoriska ökningar i måltidsfrekvens, 61 utvecklingen av tolerans efter infusion (intraperitoneal),62 och den korta halveringstiden för peptiden63 kan dock undergräva den terapeutiska nyttan av CCK. Dessutom har cirkulerande nivåer som svar på kaloriintag efter GI-kirurgi rapporterats som oförändrade.64 två CCK-receptorsubtyper har karakteriserats, inklusive CCKA och CCKB, i GI-kanalen respektive hjärnan.63 av de två finns bevis för att CCKA är den viktigaste regulatorn för matintag, 65 och en reversering av den hämmande effekten på matintag efter administrering av en CCKA-antagonist hos råttor,66 och ökad hunger och måltidstorlek hos människor,67 har visats. Under de senaste åren har det huvudsakliga området av terapeutiskt intresse för CCKA-receptoragonister varit i fetma behandling.68 i ccka-receptor knockout råttor, det finns en framkallad ökning av måltidsstorlek och resulterande fetma,69 hänförlig till överuttryck av NPY-neuroner i bågen.70 den oralt aktiva CCKA-receptoragonisten Gl181771X har visat sig säkert och effektivt hämma gastrisk tömning hos människor,71 men en 24-veckors dubbelblind randomiserad studie hos överviktiga personer visade ingen netto minskning av kroppsvikt och inga fördelaktiga effekter på midjemåttet.72 således, som med den terapeutiska nyttan av CCK-administrering, verkar ccka-receptormonoterapi hålla minimalt löfte som ett framtida verktyg mot fetma. Majoriteten av forskningen om den potentiella terapeutiska nyttan av CCK och oralt aktiva CCK-receptorligander har emellertid ägt rum under det senaste decenniet. Ytterligare mänskliga försök krävs för att stödja och stärka befintliga data som avslöjas genom både djur-och humanstudier, och framtida undersökningar, kanske med samtidig administrering med andra tarmhormoner, kan vara motiverade.

Ghrelin

28-aminosyrapeptidhormonet ghrelin, som huvudsakligen produceras i magen,representerar 73 det enda kända orexigeniska tarmhormonet som hittills identifierats.5 Ghrelin binder till tillväxthormonsekretagogreceptorn som uttrycks starkt i hypotalamus och hjärnstammen.74 även om dess signaleringsmekanismer förblir fullständigt förstådda, har en särskilt viktig roll för hypotalambågen och dess NPY/AgRP-samuttryckande neuroner föreslagits.75 uttryck av tillväxthormonsekretagogreceptorn har visats i NPY-neuroner,76 och NPY och AgRP-antagonister har visat sig avskaffa ghrelininducerad utfodring. Sedan dess upptäckt i 1999,73 ghrelin har föreslagits att fungera som en måltid initiativtagare, delvis på grund av dess potenta aptitstimulerande effekter i fritt utfodring råttor.77 Ghrelin har också visat sig stimulera aptiten hos både magra och feta människor,78, 79 och infusion (intravenös) hos friska frivilliga, i en koncentration som liknar den som observerats efter en 24 timmars snabb, har visat sig öka aptiten och matintaget vid en buffet-stil måltid med nästan 30%.1 subkutan injektion har också visat sig signifikant inducera aptit och öka matintaget.80 hos överviktiga personer har fasta ghrelinnivåer visat sig vara lägre jämfört med normala viktkontroller och att stiga efter dietinducerad viktminskning.81 det typiskt förväntade postprandiala fallet i cirkulerande ghrelinnivåer dämpas också,eller till och med frånvarande hos överviktiga, 82 tyder på en roll av ghrelin i patofysiologin av fetma.83 däremot har cirkulerande ghrelinnivåer rapporterats vara markant reducerade efter GI-kirurgi, vilket potentiellt ökar den viktminskande effekten av proceduren.81 sedan denna första studie har emellertid många andra studier rapporterat inga förändringar 84, 85 och ökar86, 87 i cirkulerande fasta och postprandiala ghrelinnivåer efter GI-kirurgi, vilket belyser den ofullständiga förståelsen av effekten av operationen på cirkulerande nivåer av detta orexigeniska tarmhormon. Mer övertygande bevis för ghrelins roll i energihomeostas kräver att blockering av dess signalering resulterar i en minskning av kroppsvikt.88 farmakologisk blockering av ghrelin har visat sig resultera i minskningar av matintag och kroppsvikt hos gnagare,77 och ghrelin – eller ghrelinreceptorbristande gnagare är resistenta mot dietinducerad fetma.89, 90 i dietinducerade feta möss har den selektiva ghrelinreceptorantagonisten YIL – 870 visat sig främja signifikant viktminskning genom fettmassförlust, hänförlig till de centralt medierade anorexigena effekterna av att blockera tillväxthormonsekretagogreceptorn.91 fler bevis krävs till stöd för dessa fynd hos människor. Det är nu väl etablerat att ghrelin har en roll i den totala energihomeostasen, men vägarna som förmedlar dess effekter och dess roll i effekterna av GI-kirurgi kräver ytterligare karakterisering. Viktökning förebyggande genom pre-prandial receptor blockad kan representera den mest lovande rollen av ghrelin som en användbar framtida anti-fetma agent.

pankreatisk polypeptid

36-aminosyran anorexigen peptid PP,syntetiseras primärt och frigörs från den endokrina bukspottkörteln, 15 och i mindre utsträckning från tjocktarmen och ändtarmen.5 nivåer är låga under fastande tillstånd och stiger i proportion till kaloriintaget.92 intresset för farmakologisk inriktning av Y-familjen av G-proteinkopplade receptorer som en strategi mot fetma har ökat avsevärt de senaste åren.93 även om PP kan fungera på alla y-receptorer har det visat sig ha den högsta affiniteten för Y4-receptorn,94 med minskning av matintaget avskaffas fullständigt i Y4-receptor knockout gnagare.95 perifert administrerad PP leder enligt uppgift till en minskning av matintaget hos både gnagare och människor.7, 96 perifer PP-administrering har också visat sig leda till en ökning av energiförbrukningen och en minskning av kroppsvikt hos gnagare,97 och en påvisad minskning av aptit och matintag hos både magra och överviktiga människor har kastat ytterligare ljus på dess potentiella anti-fetma nytta.7 de rapporterade aptit-och energibalansmodulerande effekterna av PP Y4-agonism har framför allt tillskrivits indirekta åtgärder via hjärnstammen, särskilt genom modulering av matsmältningsprocesser, men hypotalamus tros också ha en kritisk roll i PP-medierad minskning av matintaget.97 den hypotalamiska bågen,som är tillgänglig för PP, 98 uttrycker Y4-receptorer, och administrering av PP under en 24 h-period hos möss har visat sig leda till en signifikant minskning av NPY-mRNA-uttryck.97 trots dess demonstrerade anorexigena effekter och dess möjliga anti-fetma nytta, de exakta hypotalamiska kärnorna och nedströms vägar genom vilka PP Y4-agonism fungerar för att reglera matintag och kroppsvikt har dock ännu inte klargjorts helt.99 En nyligen genomförd studie på möss har visat perifer PP-medierad undertryckning av orexigena vägar i det laterala hypotalamiska området, eller ’utfodringscentrum’, och uppreglering av anorexigena vägar i ventromedial hypotalamus, eller ’mättnadscentrum’.99 dessa effekter visades medieras via Y4-receptorn, eftersom de inte var reproducerbara i Y4-receptor knockout-möss. Även om de hypotalamiskt reglerade anorexigena effekterna av PP förblir fullständigt karakteriserade, skulle en produkt med kapacitet att öka endogen PP-produktion samtidigt som man undviker nedbrytning i cirkulationen eller för att öka Y4-medierad signalering säkert hålla löfte som ett framtida anti-fetma verktyg.

peptid YY

PYY, en medlem av PP-fold – familjen av proteiner som PP också tillhör, heter så på grund av tyrosinresterna vid både dess N-och C-termini.100 36-aminosyrapeptiden i full längd syntetiseras och frigörs från L-cellerna i GI-kanalen, men de flesta PYY i cirkulationen är i 34−aminosyran PYY3-36-formen, efter att ha stympats vid N-terminalen.101 cirkulerande nivåer av PYY3 – 36 påverkas av måltidssammansättning och kaloriinnehåll och blir förhöjda inom 1 timme efter utfodring.102 i likhet med PP utövar perifert administrerad PYY3 – 36 sina matintagshämmande effekter via Y-familjen av G-proteinkopplade receptorer, men med preferens för Y2-receptorn.103 hämning av matintag som svar på administrering av en selektiv Y2-agonist,104 och dämpning av denna hämmande effekt som svar på Y2-antagonister,105 har gett bevis för detta resultat. Eftersom cirkulerande PYY3 – 36-nivåer ofta är lägre i det överviktiga tillståndet har det föreslagits att denna egenskap faktiskt kan ha en orsakande roll i utvecklingen av fetma.106 från en terapeutisk nytta synvinkel har PYY3 – 36 visat sig ha anorexigena effekter hos inte bara individer med normal vikt utan också hos överviktiga. I en studie bestående av både magra och överviktiga människor leder pyy3−36-administrering (intravenös) till minskad aptit och en nästan 30% begränsning av kaloriintaget i båda grupperna.107 med de anorexigena egenskaperna hos exogen PYY3 – 36 som är helt intakta hos överviktiga, tros inte resistens existera i överviktiga tillstånd, och detta har uppmuntrat långsiktiga viktminskningsstudier med kronisk administrering. Signifikanta ökningar av cirkulerande PYY3 – 36-nivåer har också rapporterats efter GI-kirurgi,108 möjligen bidra till den initiala och långsiktiga upprätthållandet av viktminskning som tillskrivs proceduren. Utveckling av en PYY3 – 36 nässpray för tre gånger dagligen administrering har visat sig resultera i blygsamma viktminskningar hos människor,109 men biverkningar inklusive illamående och kräkningar påträffades under kliniska prövningar. Detta,förutom tidigare rapporterad illamående och konditionerad smakaversion hos möss som svar på matintagssänkande doser, har 110 begränsat nyttan av PYY3-36 eller Y2−receptoragonister som anti-fetma medel. Utveckling av mer potenta analoger, olika administreringsvägar eller doseringsregimer eller nya kombinatoriska tillvägagångssätt med andra tarmhormoner kan hjälpa till att låsa upp PYY3−36s framtida potential som en behandling mot fetma.

Glukagonliknande peptid (GLP)-1

i tarmen frigörs GLP-1 från tunntarms-och kolon-L-celler i proportion till intagna kalorier.111 hos både magra och överviktiga människor har perifert administrerad GLP-1 visat sig utöva anorexigena effekter,112, 113 med andra möjliga influenser på matintag som är kopplade till en minskning av magtömning och en undertryckande av magsyrasekretion.114 både centralt och perifert administrerade GLP-1-eller GLP-1-receptoragonister har visat sig förbättra mättnad, minska matintaget och främja viktminskning hos gnagare och människor.115 116 117 överviktiga individer har rapporterats framkalla förseningar i den postprandiala frisättningen av GLP-1 och därmed närvarande med reducerade cirkulerande nivåer av peptiden.118 ändå förblir de känsliga för perifert administrerad GLP-1 och dess anorexigena effekter.113 som med PYY har GI-kirurgi visat sig förbättra det postprandiala GLP-1-svaret.119 på grund av inaktivering och clearance av enzymet dipeptidylpeptidas-IV (DPP-IV) är halveringstiden för GLP-1 uppskattad 5 min, 5 vilket ger ett stort hinder längs vägen till dess möjliga terapeutiska nytta. För närvarande undersökta tillvägagångssätt mot den korta halveringstiden för GLP-1 inkluderar DDP-IV-hämning och utveckling av mer stabila GLP-1-analoger.120 hämning av DPP-IV har haft användbara tillämpningar vid behandling av T2DM,121 men mindre lovande resultat har visats i termer av dess anti-fetma nytta.120 utvecklingen av icke-peptidiska eller DPP-IV-resistenta GLP-1-receptoragonister har därför fått nyare uppmärksamhet och kan visa mer löfte som anti-fetma terapier. GLP – 1-analogen, exendin-4, upptäckt från giftet från Gila-monsteret, Heloderma suspectum,122 undersöks nu som ett anti-fetma medel hos icke-diabetiska människor. Mindre, men ändå negativa biverkningar, inklusive illamående och kräkningar har dock rapporterats, 120 därmed sätta begränsningar för dess användning i termer av en maximal tolerabel dos. Den mycket homologa, långa halveringstiden GLP – 1-analogen, liraglutid, har också visats som ett väl tolererat kroppsviktreducerande farmakologiskt medel hos människor, men övergående illamående är fortfarande den vanligaste biverkningen.117 123 analoger med större likhet med den mänskliga formen av GLP-1 är nu i försök, och bestämning av deras effektivitet som anti-fetma medel pågår.120 utöver de för närvarande undersökta metoderna skulle framtida forskning som syftar till att bättre förstå mekanismerna för endogen GLP-1-produktion vara till nytta. Med de kända tillsatsmättande effekterna av GLP-1 och PYY kan 124 utnyttja endogen GLP-1-produktion också ge en ny kombinatorisk anti-fetma-strategi.

Oxyntomodulin

tidigt arbete hos råttor på en peptid med hämmande verkan på mageoxyntiska körtlar leder till tillkomsten av namnet OXM för det nu väletablerade tarmhormonet.125 OXM delar samma prekursormolekyl som GLP-1, utsöndras tillsammans med GLP-1 efter utfodring, och dess frisättning är också proportionell mot kaloriinnehållet i måltiden.126 centralt och perifert administrerat OXM minskar matintaget och ökar energiförbrukningen hos gnagare, och minskningar av kroppsvikt har rapporterats som svar på kroniska injektioner.127 perifer administrering hos människor ökar mättnaden och minskar matintaget, med upprepade injektioner som leder till minskad kroppsvikt.128 det har också funnits data till stöd för OXM som främjar ökade energiutgifter hos människor.129 den anorexigena verkningsmekanismen för OXM förblir oklar och dess roll i patogenesen av fetma har i stort sett inte undersökts.120 dessutom har en specifik OXM-receptor ännu inte upptäckts.5 eftersom injektion av GLP – 1-receptorantagonister i bågen har visats blockera de anorexigena effekterna av OXM,127 det har föreslagits att OXM kan signalera via GLP-1-receptorn, även om dess receptorbindande affinitet är signifikant lägre.130 dessutom har det nyligen visats att OXM kräver GLP-1-receptorn, eftersom dess effekt avskaffas i GLP-1-receptor knockout-möss.131 det är också möjligt att en okänd OXM-receptor existerar, men det skulle nästan säkert dela likheter med GLP-1-receptorn. Trots det troliga engagemanget av GLP-1-receptorn i OXM-signalering är vägarna sannolikt separata.127 Vid lika koncentrationer framkallar både GLP-1 och OXM anorexigena effekter, trots den stora skillnaden i GLP-1-receptorbindningsaffinitet.129 I likhet med GLP-1 kan den potentiella terapeutiska nyttan av OXM delvis hindras på grund av dess inaktivering av DPP-IV, 5 även om dess effekter på matintag hos människor är mer potenta, 132 och det rapporteras orsaka mindre illamående än GLP-1.15 en ny studie som undersöker OXM-analogen TKS1225 har visat den ökande önskvärdheten att utveckla OXM till ett anti-fetma medel. Framkalla jämförbara satiating effekter till GLP – 1,133 tillsammans med den redan väl demonstrerade anti-fetma potentialen för GLP-1, kan OXM lika presentera som en stark tarmhormonkandidat för bekämpning mot fetmaepidemin.