Articles

Nya tillvägagångssätt kan vara nyckeln till att låsa upp OX40-kontrollpunkten

by admin

även om antikroppar som riktar sig mot hämmande immunkontrollpunkter har varit centrala för framgången med cancerimmunterapi under det senaste decenniet, tyder på att stimulerande kontrollpunkter är lika viktiga vid generering av ett effektivt antitumörsvar. Betydande ansträngningar har fokuserat på att utveckla agonister av costimulatoriska receptorer, inklusive OX40.1-3

den mer nyanserade rollen hos dessa receptorer och utmaningar som är förknippade med att utveckla agonistantikroppar har visat sig vara betydande hinder för klinisk översättning,4 men många läkemedelsföretag fortsätter sin strävan i hopp om att nya läkemedelsstrategier kommer att bli framgångsrika.5

Data från pågående kliniska prövningar som presenterades vid de senaste konferenserna har belyst flera av dessa nya läkemedel och förde OX40 tillbaka i fokus.6-8

T-Cell Costimulation

Full aktivering av Na-T–celler kräver inte bara interaktion mellan t-cellreceptorn (TCR) och större histokompatibilitetskomplexbundna peptider på ytan av en antigenpresenterande cell (APC) utan också en sekundär signal som tillhandahålls av costimulatoriska molekyler på APC som binder till deras receptorer på T-cellen (Figure9).9-12

figur. OX40 Verkningsmekanismer9

den prototypiska costimulatoriska receptorn, CD28, uttrycks på Na-T-celler och ger den initiala costimulatoriska signalen när den är bunden till dess ligand, men en rad andra receptorer och ligander uppregleras också i timmar och dagar efter T-cellaktivering. Dessa upprätthåller T-cellaktivering och fördjupar t-cellsvaret genom att öka proliferation och överlevnad och optimera priming, differentiering och effektorfunktioner hos olika T-cellundergrupper.4,10,11

bland de costimulatoriska receptorerna är OX40, 1 av de 29 kända medlemmarna av superfamiljen tumörnekrosfaktorreceptor (TNFR); 6 av dessa familjemedlemmar, inklusive OX40, ingår klassificeras som immunkostimulatorer.4 uttryck av OX40 uppregleras på både CD4 – och CD8-positiva T-celler mellan 12 och 24 timmar efter TCR-ingrepp och regleras sedan gradvis 48 till 96 timmar senare.10,13,14

den enda kända liganden är OX40L, som på liknande sätt uttrycks övergående på aktiverade APC. OX40L finns också på andra celltyper, inklusive aktiverade naturliga mördare-och B-celler, såväl som icke-hematopoietiska celler såsom glattmuskel-och endotelceller. OX40 kräver kluster för effektiv aktivering. För att underlätta detta innehåller OX40L konserverade TNF-homologidomäner genom vilka det bildar trimerer som kan binda till 3 OX40-receptormolekyler samtidigt.10-12

liksom andra tnfr-superfamiljemedlemmar är OX40 ett transmembranprotein. Genom sin cytoplasmatiska svans binder OX40 till medlemmar av tnfr-associerad faktor (TRAF) familj av adapterproteiner, specifikt TRAFs 2, 3 och 5. TRAFs underlättar aktiveringen av nedströms signalkaskader, den bästa karakteriserade är kärnfaktorn kappa B (NFkB) – vägen, vilket i slutändan framkallar en rad olika effekter i T-celler, beroende på den specifika delmängden.10-12

trampa på gasen

trots framgången med immunkontrollinhibitorer (ICIs) svarar många patienter inte, och utvecklingen av resistens begränsar hållbar fördel för andra. Costimulatoriska receptorer har länge eftersträvats som ett alternativt och potentiellt komplementärt mål.2,3

prekliniska studier har visat förmågan hos agonistiska OX40-antikroppar att främja T-cellaktivering och förbättra t-cellmedierad antitumörimmunitet, vilket resulterar i tumörregression och överlevnadsfördelar över en mängd olika cancermodeller.15-17

den första OX40-agonisten som gick vidare till klinisk testning var 9B12, en monoklonal musantikropp utvecklad av Providence Portland Medical Center och AgonOx, båda i Portland, Oregon. Agenten döptes därefter om till MEDI6469 när AgonOx licensierade sitt OX40-program till MedImmune, ett AstraZeneca-företag.4,9,18,19

i en första-in-human studie av 9B12 / MEDI6469 (NCT01644968) fanns inga tumörsvar, även om 40% av patienterna upplevde regression av minst 1 metastatisk lesion. Behandlingen tolererades väl och det fanns signifikanta bevis på immunmodulerande aktivitet.20

en humaniserad version av denna antikropp, MEDI0562 (tavolimab), utvecklades därefter för att förhindra att patienter bildade humana Anti-musantikroppar, vilket begränsade antalet doser i ovanstående studie.20 i en fas 1-studie på patienter med avancerade solida tumörer (NCT02318394) fanns inga dosbegränsande toxiciteter (DLT) och 1 patient uppvisade ett partiellt svar (PR), som varade i 16 veckor.21 AstraZeneca har sedan dess avvecklat utvecklingen av MEDI6469 och MEDI0562,5 men den senare studeras fortfarande av akademiska grupper.

två anmärkningsvärda OX40-agonister, MOXR0916 och PF-04518600, testades 22-25; utvecklingen av den förra avbröts dock helt 2019,5 och den senare är inte längre listad i Pfizers utvecklingsrörledning.26 sammantaget har OX40-agonister som monoterapi misslyckats med att leva upp till förväntningarna, med endast blygsam antitumöraktivitet.

enligt experter på området ligger en del av problemet i utmaningar som är förknippade med att utveckla agonistantikroppar. Eftersom antagonistantikroppar uppvisar ett klassiskt dos-responsförhållande är de väl lämpade för doseescalationsstudier. Att söka efter den högsta tolererbara dosen av receptoragonister har dock potential att uttömma T-celler och negera eventuell antitumöreffektivitet.4,5

viktiga överväganden för att utforma optimala agonistantikroppar inkluderar bindningsaffinitet, epitopval, Valens och receptorbeläggning. Dessutom, eftersom costimulatorisk receptorklustering är nyckeln till signaleringsaktiveringen inducerad av nativ ligandbindning, måste en agonistantikropp kunna reproducera denna effekt.4,5

konventionella bivalenta antikroppar, som kan interagera med endast 2 receptorer per antikroppsmolekyl, har låg eller ingen inneboende agonistaktivitet och är beroende av sekundär tvärbindning av antikroppsreceptorkomplex orsakade av interaktion mellan deras Fc-region och Fcy-receptorn (FcyR).27,28

kapitalisera på kombinationsterapi

trots motgångar finns det fortfarande ett stort intresse för att driva OX40-riktade läkemedel (tabell), men fokus har skiftat till kombinationsterapi. Den mest populära strategin är att kombinera OX40-agonister med ICIs baserat på preklinisk demonstration av synergi, även om administrering av läkemedlen i rätt ordning kan vara ett avgörande övervägande med dessa kombinationer.29,30

tabell. Select-studier av OC40-riktade läkemedel i aktiv Klinisk Utveckling

GlaxoSmithKline utvecklar en humaniserad OX40-antikropp, GSK3174998, som utvärderas i flera pågående kliniska prövningar i kombination med olika läkemedel. Resultat från den nyligen avslutade fas 1 ENGAGE-1-studien (NCT02528357) rapporterades vid 2020 American Association for Cancer Research (AACR) virtuellt årsmöte I.

patienter med avancerade solida tumörer behandlades med eskalerande doser av GSK3174998 (0,003-10 mg/kg) intravenöst var 3: e vecka som monoterapi (del 1; n = 45) eller i kombination med 200 mg pembrolizumab (del 2; n = 96). I del 1 hade 1 patient en PR och 1 uppnådde stabil sjukdom (SD), båda vid 0,3 mg/kg dos. I del 2 fanns det 2 kompletta svar, 7 PRs och 9 patienter med SD vid doser från 0.01 till 3 mg / kg. Klinisk nytta observerades hos både PD-1/PD-L1–hämmare-förbehandlade och behandling-na-patienter.

det fanns 2 dlt i del 2 (grad 3 nonmalignant pleural effusion vid 0, 03 mg/kg och grad 1 myokardit vid 10 mg/kg). De vanligaste behandlingsrelaterade biverkningarna (trae), som huvudsakligen var grad 1 och 2, inkluderade diarre och trötthet i del 1 och trötthet och illamående i del 2.31

att gå vidare med nya strategier

för att ta itu med behovet av receptorklustering, modifiering av antikroppens Fc-region för att förbättra fcyr-bindningen kan vara en effektiv strategi men kan också öka flera av effektorfunktionerna hos antikroppar, inklusive antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet. Även om detta kan vara fördelaktigt, vilket ger en ytterligare antitumöreffekt, kan det också leda till utarmning av T-cellerna aktiverade av den costimulatoriska agonistantikroppen och därmed minska dess antitumörimmuneffekter.27

en alternativ strategi är att öka valensen. Inhibrx utvecklar INBRX-106, en hexavalent OX40 monoklonal antikropp som kan binda 6 OX40-receptorer per läkemedelsmolekyl. Det har visat sig överträffa bivalenta antikroppar i preklinisk testning, enligt företagets hemsida.32

Bispecifika antikroppar, utformade för att engagera 2 olika mål, är också under studie.

ATOR – 1015 riktar sig mot OX40 och den mynthämmande receptorn, CTLA-4. En fas 1 första-i-human-studie (NCT03782467) hos patienter med avancerade solida tumörer pågår och preliminära resultat presenterades vid 2020 American Society of Clinical Oncology (Asco) Virtual Scientific Program. ATOR – 1015 administrerades intravenöst var 2: e vecka vid eskalerande doser från 0,043 till 600 mg. Patienterna var kraftigt förbehandlade, efter att ha fått en median på 5 tidigare behandlingslinjer.

Data från 21 patienter som hittills doserats visade ett bästa svar på SD. Det fanns inga DLT och trae rapporterades hos 11 patienter, oftast infusionsrelaterad reaktion och utslag. Inga allvarliga immunrelaterade biverkningar rapporterades.8

F-star Therapeutics utvecklar också FS120, en bispecifik antikropp som riktar sig mot en andra costimulatorisk receptor, 4-1BB (CD137), förutom OX40. Efter lovande prekliniska studier, 9 F-star meddelade i Januari att FDA hade accepterat sin investigational new drug application. En fas 1-doseskaleringsstudie planeras hos patienter med avancerade maligniteter, med förväntad registrering av 70 patienter.33

Shattuck Labs vill uppnå en effekt som liknar dessa bispecifika antikroppar via en annan läkemedelsdesign. De använde sin Agonist omdirigerade Checkpoint plattform för att skapa SL-279252, ett bifunktionellt fusionsprotein som består av de extracellulära domänerna OX40L och PD-1 förenade med en central Fc-domän.34 en klinisk prövning för första gången på människa pågår (NCT03894618).

OX40L genterapi

Nukleinsyrabaserade läkemedel håller löfte för genterapi och kan användas för att inducera tumörceller för att uttrycka OX40L. dessa läkemedel utgör en utmaning eftersom naken genetiskt material är mottagligt för nedbrytning i cirkulationen, men lipidbaserade bärare erbjuder en möjlig väg runt detta problem.35

Moderna Therapeutics utvecklar 2 budbärar-RNA (mRNA)-baserade läkemedel, mRNA-2416 och mRNA-2752, båda sammansatta av lipidnanopartiklar som inkapslar en syntetisk mRNA som kodar för OX40L. mRNA-2752 innehåller också mRNA som kodar för proinflammatoriska cytokiner IL-23 och IL-36 accubillis.

vid ASCO-och AACR-mötena lyftes resultat från pågående först-i-human-studier av båda läkemedlen fram. mRNA – 2416 utvärderas ensamt och i kombination med durvalumab (Imfinzi) hos patienter med avancerade solida tumörer eller lymfom (NCT03323398). Resultat från monoterapi armen presenterades; från och med November 2019 hade 39 patienter med fasta tumörer behandlats med mRNA-2416 administrerat intratumoralt var 2: e vecka i upp till 12 doser vid 4 dosnivåer (1, 2, 4 och 8 mg). Det bästa övergripande svaret var SD hos 14 patienter, inklusive 4 av 6 patienter med äggstockscancer. SD varade i minst 14 veckor hos 6 patienter. Tumörkrympning observerades hos 7 patienter, varav 2 endast hade krympning i injicerade lesioner, 3 endast i oskadade lesioner och 2 i båda lesionstyperna.

det fanns inga DLT, och majoriteten av TRAEs var grad 1 eller 2, oftast trötthet och injektionsrelaterad reaktion. Kombinationen av mRNA – 2416 och durvalumab utvärderas i prövningens pågående del B, som inkluderar en dos-expansionsdel med fokus på äggstockscancer.6

i en separat studie (NCT03739931) utvärderas intratumoralt administrerat mRNA-2752 också som monoterapi (arm A) och i kombination med durvalumab (arm B) hos patienter med avancerade solida maligniteter eller lymfom. Patienter får eskalerande dos av mRNA-2752 (0.25-8 mg) och en fast dos på 1500 mg durvalumab. Från och med April 2020 var 17 patienter i arm A och 12 patienter i arm B utvärderbara för säkerhet och 15 patienter i arm A och 8 i arm B utvärderbara för effekt.

i arm a upplevde 5 patienter SD som bästa svar; i arm B hade emellertid 1 patient med PD-L1–låg skivepitelcancer en PR och 4 patienter uppnådde SD. Tumörkrympning observerades i både injicerade och oskadade lesioner i båda studiearmarna. TRAEs, som huvudsakligen var grad 1 eller 2, inkluderade oftast erytem vid injektionsstället, smärta vid injektionsstället och pyrexi. Fem patienter i arm a upplevde TRAEs av grad 3, men inga TRAEs av grad 3 förekom i arm B. 7

  1. Ribas a, Wolchok JD. Cancerimmunterapi med checkpoint-blockad. Vetenskap. 2018;359(6382):1350-1355. doi: 10.1126/vetenskap.aar4060
  2. Hahn AW, Gill DM, Pal SK, Agarwal N. framtiden för immunkontrollpunktscancer efter PD-1 och CTLA-4. Immunterapi. 2017;9(8):681-692. doi: 10.2217/imt-2017-0024
  3. Qin s, Xu L, Yi M, Yu s, Wu K, Luo S. nya immunkontrollpunktsmål: rör sig bortom PD-1 och CTLA-4. Mol Cancer. 2019;18(1):155. doi: 10.1186 / s12943-019-1091-2
  4. Mayes PA, Hance KW, Hoos A. löftet och utmaningarna för immunagonistantikroppsutveckling i cancer. Nat Rev Drog Discov. 2018;17(7):509-527. doi: 10.1038 / nrd.2018.75
  5. Garber K. Immunagonistantikroppar möter kritiskt test. Nat Rev Drog Discov. 2019;19(1):3-5. doi:10.1038 / d41573-019-00214-5
  6. Jimeno A, Gupta S, Sullivan R, et al. En fas 1/2, öppen, multicenter, dosökning och effektstudie av mRNA-2416, en lipid nanopartikel inkapslad mRNA som kodar för human OX40L, för intratumoral injektion ensam eller i kombination med durvalumab för patienter med avancerade maligniteter. Papper presenterat vid: American Association for Cancer Research virtuellt årsmöte I; 27-28 April 2020.
  7. Patel MR, Bauer TM, Jimeno A, et al. En fas I-studie av mRNA-2752, en lipid-nanopartikel som inkapslar mRNA som kodar för human OX40L, IL-23 och IL-36 kg, för intratumoral (iTu) injektion ensam och i kombination med durvalumab. J Clin Oncol. 2020; 38 (suppl 15): 3092. doi: 10.1200/JCO.2020.38. 15_suppl.3092
  8. Yachnin J, Ullenhag GJ, Carneiro A, et al. En första i human fas I-studie på patienter med avancerade och/eller refraktära fasta maligniteter för att utvärdera säkerheten för ATOR-1015, en CTLA-4 x OX40 bispecifik antikropp. J Clin Oncol. 2020; 38 (suppl 15): 3061. doi: 10.1200/JCO.2020.38. 15_suppl.3061
  9. Alves Costa Silva C, Facchinetti F, Routy B, Derosa L. nya vägar i immunstimulering: inriktning OX40. ESMO öppen. 2020; 5 (1): e000573. doi: 10.1136 / esmoopen-2019-000573
  10. Fu Y, Lin Q, Zhang Z, Zhang L. Terapeutiska strategier för den costimulatoriska molekylen OX40 i t-cellmedierad immunitet. Acta Pharm Sin B. 2020; 10 (3): 414-433. doi: 10.1016/j.apsb.2019.08.010
  11. Buchan SL, Rogel a, Al-Shamkhani A. immunobiologin för CD27 och OX40 och deras potential som mål för cancerimmunterapi. Blod. 2018;131(1):39-48. doi: 10.1182 / blod-2017-07-741025
  12. Ward-Kavanagh LK, Lin WW, CF. TNF-receptorns superfamilj i costimulerande och coinhibitory svar. Immunitet. 2016;44(5):1005-1019. doi: 10.1016 / j.immuni.2016.04.019
  13. Sturgill ER, Redmond WL. Tnfr-agonister: en översyn av nuvarande biologiska ämnen som riktar sig mot OX40, 4-1BB, CD27 och GITR. Am J Hematol Oncol. 2017;13(11)4-15.
  14. Croft M, Salek-Ardakani S, Song J, So T, Bansal-Pakala P. reglering av T-cellimmunitet av OX40 och OX40L. Madame Cure Bioscience databas. Landes Bioscience; 2013. Åtkomst 26 Juni 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK5990/
  15. Linch SN, McNamara MJ, Redmond WL. OX40-agonister och kombinationsimmunterapi: sätta pedalen på metallen. Främre Oncol. 2015;5:34. doi: 10.3389/fonc.2015.00034
  16. Jensen SM, Maston LD, Gough MJ, et al. Signalering genom OX40 ökar antitumörimmuniteten. Semin Oncol. 2010;37(5):524-532. doi: 10.1053 / J. seminoncol.2010.09.013
  17. Aspeslagh S, Postel-Vinay S, Rusakiewicz S, Soria JC, Zitvogel L, Marabelle A. motivering för anti-OX40 cancerimmunterapi. Eur J Cancer. 2016;52:50-66. doi: 10.1016/j.ejca.2015.08.021
  18. Oberst MD, Aug C, Morris C, et al. Potent immunmodulering av MEDI6383, ett konstruerat humant OX40-ligand Igg4p Fc-fusionsprotein. Mol Cancer Ther. 2018;17(5):1024-1038. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-17-0200
  19. Adams B. uppdaterad: Q2 clear-out ser AstraZeneca dumpa magcancer, NASH PhIII studier. Hård Bioteknik. 28 juli 2016. Åtkomst 3 Augusti 2020. https://bit.ly/39Ww6pV
  20. Curti BD, Kovacsovics-Bankowski M, Morris N, et al. OX40 är ett potent immunstimulerande mål hos cancerpatienter i sent stadium. Cancer Res. 2013;73 (24): 7189-7198. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-4174
  21. Glisson BS, Leidner R, Ferris RL, et al. Fas 1-studie av MEDI0562, en humaniserad OX40-agonist monoklonal antikropp (mAb), hos vuxna patienter (pts) med avancerade solida tumörer. Ann Oncol. 2016; 27 (suppl 6): vi361. doi: 10.1093/annonc / mdw378. 07
  22. Hansen AR, Infante JR, McArthur G, et al. En första-i-human fas i-dosökning studie av OX40-agonisten MOXR0916 hos patienter med eldfasta fasta tumörer. Cancer Res. 2016;76 (suppl 14; abstr CT097). doi: 10.1158 / 1538-7445.AM2016-CT097
  23. El-Khoueiry AB, Spano JP, Angevin E, et al. Analys av OX40-agonistantikropp (PF-04518600) hos patienter med hepatocellulärt karcinom. J Clin Oncol. 2020; 38 (suppl 4): 523. doi: 10.1200/JCO.2020.38. 4_suppl.523
  24. Infante JR, Hansen AR, Pishvaian MJ, et al. En fas Ib-dosökningsstudie av OX40-agonisten MOXR0916 och PD-L1-hämmaren atezolizumab hos patienter med avancerade solida tumörer. J Clin Oncol. 2016; 34 (suppl 15): 101. doi: 10.1200/JCO.2016.34. 15_suppl.101
  25. Hamid O, Ros W, Thompson JA, et al. Data om säkerhet, farmakokinetik (PK) och farmakodynamik (PD) från en fas i-dosupptrappningsstudie av OX40-agonistisk monoklonal antikropp (mAb) PF-04518600 (PF-8600) i kombination med utomilumab, en 4-1BB-agonistisk Mab. Ann Oncol. 2017; 28 (suppl 5): v406. doi: 10.1093/annonc/mdx376.008
  26. Pfizer rörledning. Pfizer. 29 oktober 2019. Åtkomst 22 Juni 2020. https://pfe-pfizercom-prod.s3.amazonaws.com/product-pipeline/Pipeline_Update_29OCT2019_Final.pdf
  27. Chen X, Song X, Li K, Zhang T. FcyR-bindning är ett viktigt funktionellt attribut för immunkontrollpunktantikroppar vid cancerimmunterapi. Främre Immunol. 2019;10:292. doi: 10.3389 / fimmu.2019.00292
  28. plattformar. Inhibrx. Åtkomst 28 Juni 2020. https://inhibrx.com/platforms/
  29. Messenheimer DJ, Jensen SM, Afentoulis ME, et al. Tidpunkten för PD-1-blockad är avgörande för effektiv kombinationsimmunterapi med anti-OX40. Clin Cancer Res. 2017; 23 (20): 6165-6177. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-16-2677
  30. Guo Z, Wang X, Cheng D, Xia Z, Luan M, Zhang S. Pd-1-blockad och OX40 som utlöser synergistiskt skyddar mot tumörtillväxt i en murinmodell av äggstockscancer. PLoS One. 2014;9(2):389350. doi: 10.1371 / tidskrift.pone.0089350. Publicerad korrigering visas i PLoS One. 2017; 12 (10): e0186965.
  31. Postel-Vinay S, Lam VK, Ros W, et al. En första fas I-studie av OX40-agonisten GSK3174998 (GSK998) + / -pembrolizumab hos patienter (Pts) med utvalda avancerade solida tumörer (ENGAGE-1). Papper presenteras på: American Association for Cancer Research Virtual Annual Meeting I; April 27-28, 2020.
  32. INBRX-106. Inhibrx. Accessed June 22, 2020. https://inhibrx.com/programs/multivaleant-therapeutics/inbrx-106/
  33. F-star Therapeutics announces FDA acceptance of IND application for FS120. News release. F-star Therapeutics Ltd. January 30, 2020. Accessed June 25, 2020. http://www.f-star.com/media/92860/FDA-Acceptance-of-IND-Application-for-FS120_FINAL-002-.pdf
  34. Pipeline. SL-279252. PD1-Fc-OX40L. Shattuck Labs. Accessed August 3, 2020. https://www.shattucklabs.com/pipeline/sl-279252-pd1-fc-ox40l/
  35. Barba AA, Bochicchio S, Dalmoro A, Lamberti G. Lipid delivery systems for nucleic-acid-based-drugs: från produktion till kliniska tillämpningar. Läkemedel. 2019;11(8):360. doi:10.3390 / läkemedel11080360