introduktion

Vulvar och vaginal atrofi (VVA) är en kronisk och progressiv sjukdom som kännetecknas av anatomisk-funktionella förändringar orsakade av åldrande och hypoestrogenism.1

sedan 2014 anses VVA vara en del av genitourinary syndromet i klimakteriet (GSM).1 anatomiska förändringar av VVA (dvs. förtunning av vaginal rugae, slemhinnans torrhet, blekhet, bräcklighet och närvaron av petechiae)2 utvecklas gradvis under år och löser sig inte spontant. Hypoestrogenism leder till en atrofi av vaginal, vulvar, urinrör och blåsepitel. Följaktligen förändras vaginalt mognadsindex (VMI), dvs förhållandet mellan tre olika typer av vaginala epitelceller, parabasala, mellanliggande och ytliga, mot en övervägande av parabasala celler. Glykogenproduktionen minskar, vaginala mikrobiotaförändringar, vaginalt pH ökar över 4,5 och risken för vaginal infektion ökar.3,4 relaterade symtom är torrhet, dyspareuni, klåda, sveda och dysuri.

i Europeiska länder är prevalensen av postmenopausal VVA cirka 80%.5,6 anmärkningsvärt, 65% av kvinnorna upplever VVA inom ett år sedan klimakteriet. Symtom och tecken på VVA förekommer också hos yngre kvinnor före klimakteriet. En italiensk studie, 7 utförd i en kohort av kvinnor mellan 40 och 55 år observerade en prevalens av VVA och vaginal torrhet på 36, 8% respektive 64%.

Vaginal torrhet och dyspareuni är de mest besvärande symptomen på VVA.8,9 dessa symtom kan påverka sexualitet, intimitet, total njutning, sexuell tillfredsställelse, relation med en partner, sökandet efter en ny relation och, i slutändan, emotionell hälsa och kvinnans livskvalitet.10-13

diagnos av VVA kan vara enkel: kriterierna för en stor multicentrisk italiensk studie (AGATA-studie) indikerar att samtidig pH>5, känsla av vaginal torrhet och ett objektivt index vid undersökningen (gallring av vaginal rugae, torrhet i slemhinnan, blekhet, bräcklighet och petechiae), räcker för att ställa diagnos. Hur som helst kan diagnosen vara ännu enklare eftersom, som visat i epidemiologiska studier, alla postmenopausala kvinnor med VVA lider av vaginal torrhet och torrhet ensam, utan VVA, endast finns i en liten andel fall som sträcker sig från 3 till 10%.4,6 Således kan den enda närvaron av vaginal torrhet vara tillräcklig för diagnos av postmenopausal VVA. Vaginal torrhet är också det mest besvärande symptomet och dess närvaro är tillräcklig för att starta en terapi.

terapeutiska alternativ inkluderar lokala och systemiska hormonella och icke-hormonella produkter, allt från smörjmedel och fuktgivare utan disk till mediciner som vaginala östrogener (kräm, tabletter och ring), systemiska hormoner och den innovativa orala selektiva östrogenreceptormodulatorn (SERM): ospemifen.14,15

terapeutiska alternativ

första linjens terapier för kvinnor med symptomatisk VVA inkluderar samlag som kan associeras med icke-hormonella smörjmedel och regelbunden användning av långverkande vaginala fuktighetsgivare eller vaginal östrogen.14,16 behandlingen bör inledas tidigt, innan irreversibla atrofiska förändringar har inträffat, och bör fortsätta så länge som möjligt.17 systemiska hormoner är en effektiv terapi, men de rekommenderas endast till berättigade kvinnor som utöver VVA lider av menopausala klagomål (t.ex. vasomotoriska symtom).3,17

over-the-counter vaginala smörjmedel och fuktgivare ordineras ofta som en första linjens behandling och indikeras hos kvinnor med en tidigare historia av hormonberoende cancer. Tyvärr kan de bara ge en övergående fördel av vaginala symtom jämfört med lokala östrogener.18 vaginala smörjmedel är avsedda att användas för att lindra friktion och dyspareuni och appliceras på vaginal introitus före samlag. Vattenbaserade smörjmedel är de vanligaste, förmodligen på grund av deras breda tillgänglighet och låga pris. Till skillnad från olja eller silikon smörjmedel fläckar de inte lakan eller underkläder. Enligt en ny granskning bör 19 vattenbaserade smörjmedel ha ett surt pH (pH 3,8–4,5) och en osmolaritet under 380 mOsm/kg. Detta är för att bevara den vaginala mikromiljön och för att minska cytopatiska eller irriterande effekter på vaginala slemhinnan. Smörjmedel baserade på silikon absorberas inte av vaginala slemhinna, därför kvarstår de längre. En ny studie rapporterade att silikonbaserade smörjmedel under samlag kan minska det totala sexuella obehaget mer effektivt än vattenbaserade produkter.20

vaginala fuktighetsgivare, snarare än smörjmedel, absorberas lokalt av ytliga lager, rehydrerar torr slemhinnevävnad och har en långsiktig verkan. Specifikt beror de fördelaktiga effekterna av vaginala fuktighetsgivare främst på lim-och buffertkapacitet som leder till vävnadsvattenretention och vaginal pH-reduktion.21 Polykarbofilbaserade fuktighetsgivare är lika effektiva som vaginal östrogenbehandling för att minska postmenopausala VVA-symptom22,23 men inte för att förbättra sexuell funktion och klimakterierelaterad livskvalitet.24

lokala östrogener med låg dos, i form av kräm, tablett eller ring, är alla effektiva för VVA-symtom, med minimal systemisk absorption. Således verkar vaginala östrogenprodukter vara säkra med endast några få biverkningar.25 En granskning inklusive 44 publicerade studier rapporterade inte något fall av tromboembolism eller bröstcancer. Ändå är data om långsiktig effekt, risker och tolerans begränsade eftersom de flesta rapporterade studier har en uppföljningsperiod på endast 12 veckor.26

efterlevnad av lokala behandlingar

epidemiologiska studier har visat att de flesta kvinnor avbryter vaginalbehandling. Anledningen till avbrytande är att de är obekväma, svåra att applicera och irriterande.9,13 dessutom hävdar många kvinnor en icke-tillräcklig terapeutisk effekt, antingen för en överdriven förväntan eller en otillräcklig dosregim.9 faktum är att de olika typerna av vaginala behandlingar ordineras utan en tydlig motivering, en tydlig dos och schema och en tydlig indikation på varaktighet. Denna situation föranleds ytterligare av frånvaron av tydliga riktlinjer för terapeutiska cykler, doser och varaktighet.9 Enligt en studie som publicerades 2013 rapporterade många kvinnor som behandlades med vaginala östrogener saknade doser minst en gång i månaden, ofta på grund av rörighet när de fyllde och satte in applikatorn, allmän obehaglighet i grädden, behovet av att tvätta applikatorn och läckage av grädden efter applicering.27

Ospemifene ett innovativt alternativ

nyligen godkändes ospemifene, ett nytt icke-hormonellt läkemedel, för behandling av VVA-symtom. Ospemifen är en tredje generationens selektiv östrogenreceptormodulator (SERM), som administreras oralt i en dos av 60 mg dagligen. Det godkändes ursprungligen av FDA28 och godkändes av North American Menopause Society15 för behandling av måttlig och svår dyspareuni associerad med VVA. Efter den senaste publiceringen av en ny klinisk prövning har 29 ospemifen godkänts även för behandling av måttlig till svår vaginal torrhet. I Europa har Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) godkänt ospemifen för behandling av alla VVA-symtom, från måttlig till svår. Ospemifen är inriktad på att agera, som en agonist, i vulva och vagina, utan att utöva större biverkningar i andra organ. Genom stimulering av östrogenreceptorer främjar ospemifen proliferation av vaginalslemhinnan epitelfoder.30 Ki-67 immunoreaktivitet, ett index för cellproliferation, ökar enormt i slemhinnans basala skikt, samplas både i övre och nedre delen av slidan.30 effekten märks också på vaginalt kollagen. Administrering av ospemifen ökar totalt kollagen både i vaginalslemhinnan och vestibulen. Den förmånliga förstärkningen av typ i snarare än typ III-kollagen ökar styrkan och motståndet hos vaginal vävnad.31 effekt och säkerhet för ospemifen fastställdes i randomiserade, placebokontrollerade fas II/III-studier.32-35 efter bara fyra veckor ökar administrering av ospemifen ytliga celler och minskar parabasala celler och vaginalt pH. samtidigt förbättras VVA-symtom och sexualitet.29,32-35 data om tolerans bekräftas av en nyligen genomförd post-hoc-analys som dokumenterar ett lågt bortfall (7,6% med ospemifen och 3,8% med placebo).36

vid vulva och vaginal vestibul reducerar ospemifen smärtsam överföring av nervfibrer av C-typ som förmedlar smärtsam stimuli37 och utövar trofiska effekter. Administrering av ospemifen i 20 veckor minskar urinrörets meatus och främre vaginalväggens framträdande, introitusstenos, vestibulär pallor och erytem och förbättrar vulvarfuktigheten.38 modifieringar är förknippade med förbättring av bomullstoppad tappprovning och sexuell funktion.37 smärta vid samlag minskar, medan lust och upphetsning ökar.39,40

Ospemifen vs vaginala östrogener: Säkerhet

VVA är en kronisk och progressiv sjukdom och det skulle kräva långvarig behandling. Tyvärr är efterlevnaden av behandlingen svag och många kvinnor avbryter vaginal terapi för upplevd ineffektivitet, obekväm administrering eller upplevd risk.

flera studier fokuserade på säkerhet, specifikt på endometrium, bröst och koagulering. Det finns ingen direkt jämförelse mellan ospemifen och vaginala östrogener, men från analysen av litteraturen kan en historisk indirekt jämförelse preliminärt utföras (Tabell 1). Endometrial säkerhet av de två behandlingarna verkar vara jämförbar med inga tecken på en ökad risk för cancer. Simon et al41 beskrev en händelse av endometriekarcinom och ett fall av komplex hyperplasi utan atypi hos postmenopausala kvinnor som behandlades i 52 veckor med en ultralåg dos (10 mikrogram) på 17 kcal-östradiol i vaginala tabletter. I en multicenter randomiserad, dubbelblind fas 3-studie diagnostiserades ett fall av enkel hyperplasi utan atypi och inget fall av endometrial karcinom tre månader efter den sista administreringen av en 12-veckors ospemifenbehandling.35 långtidsstudier, upp till 52 veckors administrering, visar ingen effekt av ospemifen på endometrium.33,42

tabell 1 Säkerhet ospemifen och vaginala östrogener på risken för hormonberoende cancer, venös trombos (VTE) eller hjärt-kärlsjukdom (CVD). Sammanfattning av litteraturen

östrogener som administreras i slidan absorberas delvis, något ökande systemisk exponering. Av denna anledning anses de vara potentiellt skadliga för bröstcancer, även om det inte finns några tecken på en ökad frekvens av bröstcancer under eller efter administreringen.43

In vitro utövar ospemifen antiöstrogena effekter i bröstcancercellerna ER+ MCF-7 genom att på ett dosberoende sätt hämma det östrogenreglerade genuttrycket av pS2.44 samma fynd observeras i ovariektomiserade möss in vivo, där ospemifen minskar tillväxten av MCF-7 cancerceller. Jämfört med kontroll hämmar administrering av ospemifen MCF-7-tumörtillväxt, med en volymskillnad som blir signifikant efter endast 3 veckors behandling.44 liknande data visas i en annan studie efter endast 4 veckors administrering av ospemifen.45

in vitro och hos djur replikerades resultaten på bröstvävnad, samlade från 26 friska postmenopausala kvinnor som genomgick reduktiv mammoplasti. I denna modell hämmar ospemifen signifikant östrogeninducerad cellproliferation.46 kliniska data är också lugnande.

säkerhet för ospemifen på Bröst utvärderades i en post-hoc-analys av sex kliniska fas 2 och 3-studier.36 totalt 2200 postmenopausala kvinnor randomiserades antingen till ospemifen eller placebo under en medianduration av behandlingen på 86 respektive 84 dagar. Bröstsäkerhet utvärderades genom både mammografi, utförd före behandling och efter 12 månader, och bröstpalpationer utfördes före behandling, vid 12 veckor, sex månader och 12 månader. Inget fall av bröstcancer observerades. Förekomst av biverkningar såsom bröstspänning (0,9% mot 0,6% för placebo), smärta (0,6% mot 0.3%) och bröstförtjockning (0,6% mot 0,4%) var likartade i ospemifen-och placebogruppen (2,5% mot 2,2% för placebo).36 bröstdensitet bedömdes inte. Inga andra onormala kliniskt signifikanta mammografynd rapporterades, och prevalensen av onormala inte kliniskt signifikanta fynd var likartad mellan ospemifen och placebo.36 baserat på dessa prekliniska och kliniska data är ospemifen den enda VVA-behandlingen som stimulerar östrogenreceptorer i slidan och som kan förskrivas till kvinnor med bröstcancer i anamnesen efter avslutad adjuvansbehandling.47

systemisk östrogen48 och SERM, såsom raloxifen eller tamoxifen,49-51 ökar risken för venös tromboembolism (VTE). VTE ökas inte av vaginala östrogener.43 ospemifen ökar inte heller risken för VTE. I en post-hoc-analys av 6 fas II-och fas III-studier visade sig incidensen av kardiovaskulära händelser (dvs. specifikt djup ventrombos, cerebrovaskulära olyckor och hjärnblödningar) vara mycket låg, både i gruppen ospemifen (0, 3%) och placebo (0, 1%).36 i den senare analysen rapporterade endast två högriskpatienter VTE under ospemifen, utan fall av lungemboli eller retinal ventrombos. En ny post hoc-analys av fem placebokontrollerade kliniska studier visade att i jämförelse med placebo minskar ospemifen, upp till 12 månaders användning, fibrinogen, en känd riskfaktor för kranskärlssjukdom och VTE och, på samma sätt som orala östrogener, 52 det ökar HDL och minskar LDL.53 till skillnad från orala östrogener ökar inte 52 ospemifen triglycerider.53 i en observationsanalys efter godkännandet av de 2-åriga interimsdata från säkerhetsstudien efter godkännande (PASS) är förekomsten av VTE i gruppen kvinnor som får ospemifen (0,12%) lägre än för kvinnor som får andra SERM av icke-neoplastiska skäl (0,64%) eller för kvinnor med AVV som inte får någon behandling (1,23%).54 ingen ökad risk för hjärt-kärlsjukdomar, brösttumörer, endometriehyperplasi eller gynekologiska patologier av något slag observeras också.54

Ospemifen vs vaginala östrogener: Biverkningar

biverkningar rapporterades för båda typerna av behandling, inklusive värmevallningar, vaginal urladdning, muskelspasmer och huvudvärk (Tabell 2). Bland kvinnor som behandlades med ospemifen var värmevallningar den mest rapporterade biverkningen (7, 5% mot 2, 6% för placebo) och, även om den var låg, den vanligaste orsaken till avbrytande (1, 0%).36 frekvens och intensitet av värmevallningar var högre under de första fyra veckorna av behandlingen och minskade därefter med kontinuerlig användning.55 dessa symtom observerades också med vaginal östradiol, men med en incidens under 1%.56

tabell 2 Risk för biverkningar, Utsättningshastighet, efterlevnad, tillfredsställelse med och övergripande relaterad kostnad för behandling med ospemifen eller vaginala östrogener. Sammanfattning av litteraturen

Vaginal urladdning eller obehag rapporterades hos upp till 10% av patienterna som behandlades med vaginal östradiol.43,56 Simon et al rapporterade att en av de vanligaste behandlingsrelaterade biverkningarna under ospemifen var vaginal urladdning (3,8% mot 0,3% för placebo) men detta ledde till att behandlingen avbröts endast hos 0,5% av patienterna.36

som noterats med andra serm rapporteras muskelspasmer ofta från Kvinnor som använder ospemifen (3,2% mot 0,9%) 36 och beskrivs generellt som milda eller måttliga benkramper. Denna biverkning rapporterades aldrig med lokalt östrogen.43 huvudvärk rapporterades med samma frekvens under placebo eller ospemifen (2, 4% mot 2.4%)36 medan dess förekomst tenderade att vara högre från 1 till 10% under användning av vaginala östrogener.43,56

därför verkar ospemifen och lokala östrogener ha en liknande tolerabilitet, men acceptans, följsamhet till behandling och avbrytande kan variera beroende på den olika farmaceutiska formuleringen och administreringsvägen (Tabell 2).

Ospemifen vs vaginala östrogener: Följsamhet till behandling och tillfredsställelse

en studie som utvärderade följsamhet till behandling med vaginala östrogener rapporterade att användare av dessa formuleringar missar en dos minst en gång i månaden, ofta på grund av rörighet, allmän obehag av grädden, behovet av att tvätta applikatorn och läckage av grädden efter applicering.27 följsamhet till behandling, dvs. antalet dagar som omfattas av terapi utöver antalet totala dagar som beaktades, utvärderades nyligen i en 12-månadersstudie där ospemifen och vaginala östrogener jämfördes. Studien utfördes på 86 946 patienter med mer än ett apotekskrav för dyspareuni-relaterad medicinering.57 högsta vidhäftning observerades för ospemifen jämfört med lokal hormonbehandling utan ring, t.ex. konjugerad östrogenkräm, östradiolinsats och östradiolkräm (40% mot 21%; p<0,0001). Endast ringen visade en högre vidhäftning till behandlingen (52%). Persistens (dvs. lämplig tid för läkemedelspåfyllning) var också högre för ospemifen än vaginala krämer (23% vs 4-16% av vaginal grädde; p<0, 0001). Ringen hade den högsta behandlingen (44%) persistens. Utsättningsgraden för ospemifen var 77,1% och den var signifikant lägre (P<0,0001) än för östradiol vaginal insats (83,6%), konjugerad östrogenkräm (95,0%) och östradiolkräm (93,7%). Vaginalringen hade den lägsta utsättningsgraden (56,4%). På dessa baser kan ospemifen anses vara överlägsen vaginala östrogener men inte vaginalringen, vad gäller vidhäftning, uthållighet och fortsatt behandling. Ringen har emellertid inte indikationen på behandlingen av dyspareuni, som ospemifen har.58 dessutom är kostnaden för hälso-och sjukvård, som tar hänsyn till kostnaden för produkten och för medicinska konsultationer under en period av 12 månader, högre för ringen och vaginala östrogener än för ospemifen. Kostnaden för ospemifen är högre än för lokala hormonbehandlingar, men medicinska konsultationer är mindre för kvinnor på ospemifen än andra terapier. Detta stöder indirekt en högre effekt och tolerans för ospemifen jämfört med någon typ av vaginal behandling, troligen följd av en större vidhäftning och uthållighet mot behandlingen.

slutligen, när du använder ringen, är kvinnor oroliga för att sätta in eller ta bort den, om vaginala infektioner, hygien och renlighet, om den administrerade östrogendosen och om att känna den.27 En ny undersökning utvärderade kvinnans uppfattningar om VVA och dess terapeutiska alternativ.59 symtomatiska kvinnor över 45 år uppmanades att slutföra en undersökning som innehöll 63 frågor relaterade till VVA-symtom, menopausal status, terapeutiska alternativ, recept, effekt och acceptans. Bland 1858 kvinnor som slutförde undersökningen var 7% ” nuvarande användare ”av en farmaceutisk terapi för VVA (inklusive vaginal östrogen eller oral SERM), 18% var” tidigare användare”av den behandlingen, 25% var nuvarande eller tidigare användare av OTC-produkter som vaginala smörjmedel eller fuktighetsgivare och 50% hade aldrig använt någon terapi (”aldrig användare”). Mest rekommenderad behandling hos nuvarande eller tidigare användare var vaginal östrogen och orala hormoner, men bland dem som aldrig hade använt någon behandling uppgav 35% att ingenting skulle övertyga dem att använda hormoner. Rädsla för att använda hormoner och obehag med ansökan gör lokala hormonbehandlingar knappast accepterade av kvinnor.59 rädsla för systemisk absorption och obekväm administrering av lokala krämer, minskad vidhäftning till behandlingen. Endast få kvinnor (33-42%) använde mer än en gång per vecka vaginala östrogener som ordinerades ”kontinuerligt”, och 75% av kvinnorna använde fuktighetsgivare och smörjmedel ”efter behov”, istället för några gånger per vecka. Den högsta vidhäftningen till behandlingen observerades hos kvinnor som fick den dagliga dosen av ospemifen (59%). Tillfredsställelsen var också högst med ospemifene och nådde 67% av användarna. Tillfredsställelse med smörjmedel och fuktgivare som användes ”efter behov” var bara 15% och att med vaginala östrogener för krämer, tabletter eller ringen varierade mellan 33-35%.59

Sammanfattningsvis är kvinnors vidhäftning, uthållighet och tillfredsställelse med långvarig behandling högre för ospemifen än för andra produkter.59 sannolikt är detta konsekvensen av en kombination av effektivitet och användarvänlighet. Till skillnad från andra lokala terapier behöver ospemifen inte något behandlingsschema, bara ta ett piller per dag. Adherens till behandling gynnas av oral administrering av ett icke-hormonellt läkemedel som undviker besväret med lokal applicering av terapier och rädsla för hormoner.59,60

slutsats

Ospemifene är den första orala behandlingen för VVA som ger en alternativ behandling för patienter som är olämpliga för vaginala produkter eller för östrogen. Dess kliniska egenskaper ger möjlighet att föreslå långsiktiga terapier för VVA som har möjlighet att följas. Ospemifen förstorar inte bara antalet kvinnor som kan behandlas för VVA, utan ökar också vidhäftningen och uthålligheten i behandlingen.

följaktligen representerar ospemifen inom VVA-terapin en innovativ utveckling som kan bidra till att minska symtombördan och konsekvenserna av postmenopausal VVA.