Ranibizumab (Lucentis Securitas, tillverkad i USA av Genentech/Roche) är ett rekombinant humaniserat IgG1 monoklonalt antikroppsfragment som binder till och hämmar vaskulär endoteltillväxtfaktor a (VEGF-A). VEGF är ett biokemiskt signalprotein som främjar angiogenes i hela kroppen och i ögat. Genom bindning till VEGF-A avbryter ranibizumab interaktionen mellan VEGF och dess receptorer och förhindrar därmed den efterföljande tillväxten av nya blodkärl.

översikt

vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF) är en viktig cytokin vid angiogenes (3). VEGF-familjen består av VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D och VEGF-E och en placental tillväxtfaktor (PIGF). VEGF-A är det huvudsakliga nuvarande målet för behandling av retinala sjukdomar (12). Det binder till den extracellulära ligandbindande domänen för två tyrosinkinasreceptorer: VEGFR-1 och VEGFR-2 (2,3).

VEGFR – 1 inducerar hematopoiesis, men uppvisar svag tyrosinfosforylering, en indikation på att effekterna av VEGF-A på vaskulärt endotel uppträder huvudsakligen genom VEGFR-2 (3,12)

interaktionen mellan VEGF och VEGFR-2 leder till dimerisering och aktivering av en intern signalväg som förändrar transkriptionen av gener som är involverade i angiogenes och vaskulär permeabilitet. I denna kaskad fungerar VEGF-A-tillgänglighet som ett hastighetsbegränsande steg för angiogenes och vaskulogenes (2,3). Bevis visar också att PIGF interagerar med VEGF-A i dessa processer och blockering av PIGF är fördelaktigt för vissa retinala tillstånd (12). genom alternativ skarvning har VEGF-A 9 isoformer: VEGF121, VEGF145, VEGF148, VEGF162, VEGF165, VEGF165b, VEGF183, VEGF189 och VEGF206 (3,4). Alla isoformer fungerar som dimerer, men varierar i storlek och förmåga att binda heparin eller neuropiliner (12). Den mest fysiologiskt relevanta isotopen är VEGF165 (3). VEGF165 är ett utsöndrat heparinbindande homodimeriskt 45-kDa glykoprotein med en signifikant fraktion bunden till cellytan (4).

När det injiceras vid början av hyperoxi, hjälper VEGF till räddning av retinal vaskulatur och förebyggande av apoptotisk död i endotelceller, som fungerar som en överlevnadsfaktor in vivo (23). VEGF modulerar också endotelmetalloproteinas produktion, vilket bidrar till dess förmåga att främja vävnadsnedbrytning och endotelcellinvasion (24).

förhöjda nivåer av VEGF-A Finns i glasvätskan hos patienter med våt åldersrelaterad makuladegeneration,8 diabetisk retinopati, makulärt ödem och neovaskulär glaukom (9). Dessutom är uppreglerat uttryck av VEGF associerat med tumörangiogenes och perfusion (16) hypoxiska celler är främst ansvariga för produktionen av VEGF på grund av förhöjt interstitiellt tryck, även om hypofyshormoner, inflammatoriska cytokiner och andra faktorer också reglerar VEGF-produktion i metaboliska processer (9,16) andra tillstånd associerade med höga nivåer av VEGF är vaskulär permeabilitet och angiogenes. Dessa kan resultera i blödning och läckage av vätska under näthinnan eller RPE (retinal pigmentepitel), vilket orsakar störningar eller synförlust (3,9)

verkningsmekanism

A4.6.1 antikropp är en av de fyra antikropparna i IgG1-isotopen som mest effektivt binder till och neutraliserar VEGF121, VEGF165 och VEGF189. Ranibizumab är ett 48-kD Fab-fragment av A4.6.1-antikroppen (1,3). Ranibizumab saknar en Fc-region, vilket gör det möjligt att undvika Fc-återvinning och göra den betydligt mindre än antikroppen i full storlek. Den mindre storleken tros underlätta lättare penetration i näthinnan och snabbare clearance systemiskt; detta kan dock också påskynda clearance från glaskroppen (3,7).

ranibizumab binder till receptorbindningsstället på VEGF-A, vilket hämmar bindningen av VEGF-molekyler till deras receptorer på ytan av endotelceller.3,6 ranibizumab blockerar alla isoformer av VEGF-A (6). Varje molekyl av ranibizumab har bara ett bindningsställe för VEGF, vilket innebär att två molekyler av ranibizumab är nödvändiga för att binda en VEGF-dimer (7).

indikationer

Intravitreal ranibizumabinjektion (Lucentis Macau; Genentech, Inc) godkändes först av FDA 2006 för våt åldersrelaterad makuladegeneration. Sedan dess har det godkänts för behandling av makulärt ödem efter ocklusion av retinalven och diabetiskt makulärt ödem. Senast godkändes det 2015 för patienter med diabetisk retinopati (10).

dosering

den godkända dosen av intravitreal ranibizumab injektion är antingen 0, 3 eller 0, 5 mg i 0, 05 mL. Doseringsrekommendationer varierar beroende på indikationer.

neovaskulär (våt) åldersrelaterad makuladegeneration (AMD): den rekommenderade dosen för Ranibizumab är 0, 5 mg (0, 05 mL) administrerad en gång i månaden genom en intravitreal injektion.

makulärt ödem efter ocklusion av Retinalven: den rekommenderade dosen för Ranibizumab är 0, 5 mg (0, 05 mL) administrerad en gång i månaden genom en intravitreal injektion.

diabetiskt makulärt ödem (DME): den rekommenderade dosen för Ranibizumab är 0, 3 mg (0, 05 mL) administrerad en gång i månaden genom en intravitreal injektion.

diabetisk retinopati (DR) med eller utan DME: den rekommenderade dosen för Ranibizumab är 0.3 mg (0, 05 mL) administrerat en gång i månaden genom en intravitreal injektion.

myopisk koroidal neovaskularisering (mCNV): den rekommenderade dosen för Ranibizumab är 0, 5 mg (0, 05 mL) administrerad en gång i månaden (28 dagar) genom en intravitreal injektion i upp till 3 månader. Återbehandling kan behövas enligt behandlingssvar.

faktiska behandlingsprotokoll varierar, men kan inkludera strikta månatliga administrationer (fast schema), ”efter behov” (bildbehandling och symtomstyrd) behandling (pro re nata eller PRN) eller variabla föreskrivna injektionsintervall inklusive behandla och förlänga regimen. Dessa förändringar är beroende av sjukdom, patient och läkare.

beredning och administrering

Ranibizumab tillhandahålls som en konserveringsfri, färglös till ljusgul, steril lösning placerad i en injektionsflaska av engångsglas. Injektionsflaskan finns i två former: 0, 5 mg dosflaska (levererar 0, 05 mL 10 mg/mL Ranibizumab) och 0, 3 mg dosflaska (levererar 0, 05 mL 6 mg/mL Ranibizumab).

före injektion ska ögat rengöras aseptiskt med betadin. Innehållet i en injektionsflaska med ranibizumab ska dras med en 19-gauge filternål. En steril liten spårvidd xjcb tumnål bör ersätta filternålen för injektionen. Efter att patienten fått lokalbedövning eller lokalbedövning kan injektionen ges under kontrollerade aseptiska förhållanden. En ny flaska ska användas för varje öga. Patienterna bör övervakas för endoftalmit (5).

kliniska prövningar

diabetiskt makulärt ödem (DME)

RISE and RIDE var två parallella, multicenter, dubbelmaskerade, skaminjektionskontrollerade och metodologiskt identiska fas III-studier som utvärderade effekten och säkerheten på 0,3 mg och 0.5 mg doser av intravitreala ranibizumab-injektioner hos patienter som lider av diabetiskt makulärt ödem. I de två studierna randomiserades 759 patienter för månatliga injektioner av intravitreal ranibizumab eller sham-injektioner. Det primära effektmåttet vid 24 månader var andelen patienter vars syn förbättrades (fick 15+ ETDRS-bokstäver) från baslinjen. Det var uppenbart att patienter som fick intravitreal ranibizumab hade signifikanta synförbättringar jämfört med baslinjen. Dessutom krävde dessa patienter mycket färre makulära laserprocedurer som ett komplement till behandlingsregimen. Tabell 1 sammanfattar effektresultaten från RISE and RIDE (26).

biverkningar: under 24 månader inkluderade de vanligaste biverkningarna konjunktivalblödning, ökat intraokulärt tryck, floaters och ögonsmärta, som förväntat från en intravitreal injektion. I sällsynta fall led patienter av allvarliga biverkningar, såsom endoftalmit (4 patienter) och retinalavskiljningar (3 skampatienter). Andra, mindre vanliga allvarliga biverkningar inkluderade katarakt, intraokulär inflammation, glaukom och glasblödning. Frekvensen av icke-fatala hjärtinfarkt, dödsfall från vaskulära eller okända orsaker och icke-fatala cerebrovaskulära händelser var 4,9% till 5,5% för sham-patienter och 2,4% till 8,8% för ranibizumab-patienter, vilket inte var statistiskt signifikant jämfört med sham (25-27).

diabetisk retinopati hos patienter med eller utan DME

flera år efter RISE and RIDE-försöken godkände FDA ranibizumab för behandling av diabetisk retinopati i närvaro av DME. I dessa studier var det en märkbar förbättring av svårighetsgraden av diabetisk retinopati hos patienter med diabetisk retinopati efter två år jämfört med dem som inte fick behandling (27). Senare gav FDA godkännande för behandling av DR utan DME.

åldersrelaterad makuladegeneration (neovaskulär med CNV/koroidal neovaskularisering)

ANCHOR och MARINA var tvååriga, multicenter, dubbelblinda studier som utvärderade effekten av 0, 3 mg och 0, 5 mg doser intravitreal ranibizumab för behandling av neovaskulär åldersrelaterad makuladegeneration. Totalt randomiserades 1139 patienter för månatliga injektioner av intravitreal ranibizumab eller sham-injektioner. Det primära effektmåttet vid 12 månader var andelen patienter som behöll synen (definierat som att förlora färre än 15 etdrs-bokstäver) från baslinjen.

under två år övervakade MARINA 716 patienter (med minimalt klassisk eller ockult CNV) som fick 24 månatliga intravitreala injektioner och noterade signifikanta förbättringar i synskärpa och framgångsrikt förebyggande av synförlust med få biverkningar (28).

ankare (för övervägande klassisk CNV) jämförde ranibizumab med verteporfinbehandling, med hjälp av genomsnittlig synskärpa och det område som upptas av koroidal neovaskularisering som jämförelsepunkter. Studien fann att ranibizumab-terapi minskade området för CNV, medan verteporfinbehandling ledde till en genomsnittlig ökning, vilket fastställde överlägsenheten av ranibizumab över verteporfin för behandling av klassisk neovaskulär AMD (29). Tabell 2 sammanfattar effektivitetsresultaten från ANCHOR och MARINA.

biverkningar: i de ranibizumab-behandlade armarna var de vanligaste biverkningarna konjunktivalblödning, ögonsmärta, ökat intraokulärt tryck och glasögon, vilket kan förväntas. Hos mindre än en procent av patienterna observerades allvarliga okulära händelser, såsom endoftalmit och intraokulär inflammation. I både MARINA-och ANCHOR-studierna inträffade cerebrovaskulära händelser och hjärtinfarkt i alla tre grupperna, med den kombinerade frekvensen av sådana händelser något högre i 0,5 mg ranibizumab-gruppen (33).

Retinal venocklusion

BRAVO och CRUISE var två multicenter, randomiserade, skamkontrollerade, dubbelmaskerade kliniska prövningar som utvärderade effekten och säkerheten på 0,3 mg och 0.5 mg doser av intravitreal ranibizumab hos patienter med makulärt ödem efter ocklusion av retinalven. I de två studierna randomiserades 789 patienter för månatliga injektioner av intravitreal ranibizumab eller sham-injektioner. Det primära effektmåttet vid 6 månader var den genomsnittliga förändringen i bokstavspoäng för synskärpa från baslinjen. Andra parametrar för visuell funktion och central foveal tjocklek mättes också. I båda studierna krävde patienter som behandlades med ranibizumab mindre räddningslaser i jämförelse med patienter i sham-gruppen. BRAVO fokuserade på makulärt ödem efter gren retinal ven ocklusion (BRVO), medan CRUISE centrerad på central retinal ven ocklusion (CRVO). Båda studierna noterade emellertid en snabb, effektiv behandling för makulärt ödem med låga biverkningar (30,31) tabell 3 sammanfattar effektresultaten från BRAVO och CRUISE.

biverkningar: de vanligaste okulära biverkningarna i båda studierna var konjunktivalblödning (48%) och ögonsmärta (17%). Allvarliga icke-okulära biverkningar i BRAVO inkluderade en arteriell tromboembolisk händelse i sham-gruppen och två i ranibizumab 0, 5-dosgruppen. Dessutom fanns det en hjärtinfarkt och en cerebrovaskulär olycka som resulterade i döden. I CRUISE var sådana händelser ovanliga, begränsade till ett fall av antingen hjärtinfarkt eller akut koronarsyndrom i varje grupp (32).

myopisk koroidal neovaskularisering (mCNV)

STRÅLNINGSSTUDIE visade att ranibizumab gav bättre synskärpa jämfört med fotodynamisk terapi upp till 3 månader i mCNV .

säkerhet och försiktighetsåtgärder

flera viktiga varningar har noterats för användning av ranibizumab och andra intraokulära läkemedel. Endoftalmit och retinalavskiljningar kan förekomma i sällsynta fall efter intravitreal injektion, inklusive intravitreal ranibizumab injektion. I genomsnitt utvecklade cirka 0,02% av patienterna som använde ranibizumab infektiös endoftalmit (11). Patienterna måste själv övervaka efter injektionen för tecken på infektion, såsom diffus rodnad, nedsatt syn eller förvärrad smärta 24 timmar efter injektionen. De kliniska studierna av ranibizumab rapporterar en låg risk för arteriella tromboemboliska händelser efter användning av VEGF-hämmare, inklusive intravitreal ranibizumab-injektion.

de vanligaste rapporterade biverkningarna (>10%) inkluderade konjunktivalblödning, glasögon, grå starr, glaskroppsavlossning, ökat intraokulärt tryck och ögonsmärta (5). Dessa förekommer ibland med någon intravitreal injektion. Andra biverkningar inkluderade känsla av främmande kropp, okulär irritation, ökad lakrimation, nasofaryngit, anemi, illamående, hosta och förstoppning.

överväganden och jämförelser

i oftalmologi är intravitreal ranibizumab, bevacizumab och aflibercept de vanligaste anti-VEGF-behandlingarna för retinal sjukdom.

Som nämnts ovan är ranibizumab ett 48-kD antigenbindande antikroppsfragment som binder till VEGF (3,6). På liknande sätt binder bevacizumab till RECEPTORBINDNINGSSTÄLLENA för VEGF – A-molekyler. Bevacizumab är emellertid en mycket större molekyl eftersom det är hela den rekombinanta, humaniserade antikroppen. Bevacizumab har 2 antigenbindande domäner, där ranibizumab bara kan en (12).

Aflibercept är en löslig lockreceptor som säkrar IG-domäner av VEGFR-1 och VEGFR-2 med Fc-regionen IgG1. Det fungerar genom att binda till VEGF med högre affinitet än dess naturliga receptorer. Tillsammans med alla isoformer av VEGF-A binder aflibercept unikt också till VEGF-B och PIGF (12).

jämförelse av anti-VEGF-medel

både ranibizumab och aflibercept har godkänts av FDA för behandling av diabetisk retinopati, diabetiskt makulärt ödem, våt-AMD och makulärt ödem i gren-och centrala venocklusioner (10,20). Medan bevacizumab inte är FDA-godkänt för oftalmologiska användningar, används det off-label för att behandla diabetisk retinopati i DME, diabetisk makulärt ödem och våt-AMD, makulärt ödem i gren och centrala venen ocklusioner och olika andra kärlrelaterade ögonproblem. Av dessa tre är bevacizumab för närvarande den vanligaste behandlingen i USA.

användningen av ranibizumab är till stor del begränsad till retinal sjukdom, men aflibercept och bevacizumab har mer mångsidiga tillämpningar inom medicin. Ziv-aflibercept är en form av aflibercept som har modifierats för intravenös infusion. I kombination med 5-fluorouracil, leucovorin och irinotekan (FOLFIRI) används den för behandling av metastatisk kolorektal cancer (mCRC) som hade blivit resistent mot standardbehandlingsregimer (19).

Bevacizumab har godkänts av FDA för koloncancer, men används off label i oftalmologi. Det har noterats att öka svarsfrekvensen med kemoterapi i en mängd tumörtyper som studerats i fas III-studier (16). Sedan dess första godkännande för behandling av metastatisk kolorektal cancer 2004 har Bevacizumab tillsammans med kemoterapi varit inflytelserik vid behandling av flera typer av cancer, inklusive lungcancer, HER2-negativ bröstcancer, hjärncancer, njurecancer, metastatisk livmoderhalscancer och äggstockscancer (15,21).

i sina kliniska doser har ranibizumab och bevacizumab en nästan identisk effekt på VEGF. Båda agenterna binder signifikant till VEGF upp till 16 timmar efter applicering in vitro.13 Även om ranibizumab och bevacizumab båda är mycket effektiva för att neutralisera VEGF, uppvisar ranibizumab en 17-faldig högre bindningskapacitet och 6-faldig högre bindningsaffinitet när de är mycket utspädda (6,13).

båda dessa läkemedel har emellertid lägre bindningsförmåga jämfört med AFLIBERCEPT (VEGF Trap) in vivo. Dissociationskonstanten för aflibercept mätt vid 0,66, och ranibizumab och bevacizumab följde vid 20,6 respektive 35,1. Detta indikerar att bindningsaffiniteten för aflibercept är ungefär 100 gånger högre än för ranibizumab och bevacizumab (12).

andra studier tyder på att aflibercept har fler långtidseffekter i organkulturer än samma koncentrationer av ranibizumab och bevacizumab. AFLIBERCEPT hämmade framgångsrikt VEGF under en hel 7-dagarsperiod, men ranibizumab uppvisade endast signifikant hämning i 72 timmar. Dessutom visade bevacizumab hämning i bara 48 timmar. När det gäller långvarig VEGF-hämning rankade studien aflibercept som det mest effektiva, följt av ranibizumab och bevacizumab som det minst effektiva. Aflibercept och ranibizumab var mer nära konkurrenter, eftersom aflibercept endast var överlägsen ranibizumab vid en av de testade koncentrationerna (17). under 2012 genomförde Diabetic Retinopathy Clinical Research Network en årslång randomiserad klinisk studie av 660 patienter för att jämföra effekterna av intravitreal aflibercept, bevacizumab och ranibizumab på diabetiskt makulärt ödem. Hos patienter med 20/40 syn eller bättre var den genomsnittliga förbättringen av synskärpa likartad mellan medel (ingen statistiskt signifikant skillnad). Hos patienter med 20/50 syn eller sämre var den genomsnittliga förbättringen högst i aflibercept (statistiskt signifikant), vilket var något mer effektivt än ranibizumab och bevacizumab (22). I genomsnitt krävde patienter som fick aflibercept färre injektioner (en mindre per år) än patienter som fick ranibizumab eller bevacizumab, även om detta inte var statistiskt signifikant. Dessutom utfördes laserfotokoagulering färre gånger i ögon som behandlades med aflibercept, vilket tyder på att aflibercept var mer effektivt för upplösning av Central-subfield-involverat diabetiskt makulärt ödem. Frekvensen av biverkningar var likartad bland alla tre läkemedlen; studien bekräftade dock att alla tre intravitreala injektioner var säkra och effektiva.

i en kumulativ studie av AMD analyserades och utvärderades data från 11 olika studier med 8 341 patienter som använde fem aktiva behandlingar. Det fastställdes att alla anti-VEGF-behandlingar inducerade signifikanta synvinster jämfört med placebo. Studien avslöjade också att de två behandlingarna med den högsta andelen bokstäver som erhölls var ranibizumab 0,5 mg vid 3,56% och aflibercept 2 mg vid 3,44%. Den lägsta procentuella vinsten tillskrevs bevacizumab 1,25 mg vid 2,14% (14).

både ranibizumab och aflibercept är relativt dyra injektioner, vid ungefär $1,850 och $1,950 per dos respektive (15,18) försöksresultat visar dock att patienter som får aflibercept tenderar att kräva färre injektioner än de som får ranibizumab, och sålunda har Aflibercept en lägre långsiktig kostnad per patient än ranibizumab (18) läkare kan få sammansatt bevacizumab för intraokulära injektioner till en kostnad mellan $17 och $50 (15).

• Turbert D, Janigian RH. Lucentis. American Academy of Ophthalmology. EyeSmart bisexuell ögonhälsa. https://www.aao.org/eye-health/drugs/lucentis-list. Accessed March 07, 2019.
• Turbert D, Vemulakonda GA. Anti-VEGF Treatments. American Academy of Ophthalmology. EyeSmart® Eye health. https://www.aao.org/eye-health/drugs/anti-vegf-treatments-list. Accessed March 07, 2019.

1. Blick, S. K., Keating, G. M., & Wagstaff, A. J. (2007). Ranibizumab. Drugs, 67(8), 1199-1206. doi:10.2165/00003495-200767080-00007
2. Krispel, C., Rodrigues, M., Xin, X., & Sodhi, A. (2013, December 15). Ranibizumab in diabetic macular edema. Retrieved September 11, 2016, from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3874491/
3. S. L. (2008). Terapeutiska anti-VEGF-antikroppar. I H. B. Lowman (Red.), Handbok för experimentell farmakologi (Vol. 181, s. 131-150). Springer Berlin Heidelberg.
4. Ferrara, N. (2004). Vaskulär endotel tillväxtfaktor: grundläggande vetenskap och kliniska framsteg. Endokrina Recensioner, 25 (4), 581-611. doi: 10.1210 / er.2003-0027
5. LUCENTIS Ukrainian ranibizumab injektion fullständig amerikansk förskrivningsinformation. (2015, februari). Hämtad 11 September 2016.
6. Klettner, A., & Roider, J. (2008). Jämförelse av Bevacizumab, Ranibizumab och Pegaptanib In Vitro: Effektivitet och eventuella ytterligare vägar. Undersökande oftalmologi & visuell vetenskap investera. Oftalmol. Vis. Sci., 49(10), 4523. doi: 10.1167 / iovs.08-2055
7. Papadopoulos, N., Martin, J., Ruan, Q., Rafique, A., Rosconi, M. P., Shi, E., . . . Wiegand, S. J. (2012, 3 Februari). Bindning och neutralisering av vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF) och relaterade ligander av VEGF Trap, ranibizumab och bevacizumab. Hämtad 11 September 2016 från http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3338918/
8. Chong, V. (2016). Ranibizumab för behandling av våt AMD: En sammanfattning av verkliga studier. Öga, 270-286. doi: 10.1038 / öga.2016.202
9. Lin, RC, & Rosenfeld, PJ (2007). Antiangiogen terapi vid neovaskulär åldersrelaterad makuladegeneration. Internationella Oftalmologiska Kliniker, 47 (1), 117-137. doi: 10.1097 / iio.0b013e31802bd873
10. Lucentis (ranibizumab) FDA godkännande historia – Drugs.com. (nd). Hämtad September 11, 2016, från https://www.drugs.com/history/lucentis.html
11. Fintak, D. R., Shah, G. K., Blinder, K. J., Regillo, C. D., Pollack, J., Heier, J. S.,. . . Sharma, S. (2008). Incidence Of Endophthalmitis Related To Intravitreal Injection Of Bevacizumab And Ranibizumab. Retina, 28(10), 1395-1399. doi:10.1097/iae.0b013e3181884fd2
12. Papadopoulos, N., Martin, J., Ruan, Q., Rafique, A., Rosconi, M. P., Shi, E., . . . Wiegand, S. J. (2012). Binding and neutralization of vascular endothelial growth factor (VEGF) and related ligands by VEGF Trap, ranibizumab and bevacizumab. Angiogenesis, 15(2), 171-185. doi:10.1007/s10456-011-9249-6
13. Klettner, A., & Roider, J. (2008). Jämförelse av Bevacizumab, Ranibizumab och Pegaptanib In Vitro: effektivitet och möjliga ytterligare vägar. Undersökande oftalmologi & visuell vetenskap investera. Oftalmol. Vis. Sci., 49(10), 4523. doi: 10.1167 / iovs.08-2055
14. Schmid, M. K., Bachmann, L. M., F U. S., L., Kessels, A. G., Job, O. M., & Thiel, M. A. (2014). Effekt och biverkningar av aflibercept, ranibizumab och bevacizumab vid åldersrelaterad makuladegeneration: en avvägningsanalys. British Journal of Ophthalmology Br J Oftalmol, 99(2), 141-146. doi: 10.1136 / bjophthalmol-2014-305149
15. Steinbrook, R. (2006). Priset på syn-Ranibizumab, Bevacizumab och behandling av makuladegeneration. New England Journal of Medicine n Engl J Med, 355(14), 1409-1412. doi: 10.1056 / nejmp068185
16. Ellis, L. M. (2006). Verkningsmekanismer för Bevacizumab som en komponent i terapi för metastatisk kolorektal Cancer . Seminarier i onkologi, 33. doi: 10.1053 / J. seminoncol.2006.08.002
17. Klettner, A., Recber, M., & Roider, J. (2014). Jämförelse av effekten av aflibercept, ranibizumab och bevacizumab i en RPE/choroid organkultur. Graefes Arch Clin Exp Oftalmol Graefes Arkiv för klinisk och experimentell oftalmologi, 252 (10), 1593-1598. doi: 10.1007 / s00417-014-2719-y
18. Aflibercept visar löfte som en spelväxlare för patienter med åldersrelaterad makuladegeneration. (nd). Hämtad 11 September 2016 från http://www.mayoclinic.org/medical-professionals/clinical-updates/ophthalmology/aflibercept-shows-promise-game-changer-patients-age-related-macular degeneration
19. Ziv-Aflibercept. (2016, maj 04). Hämtad September 11, 2016, frånhttp://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm314438.htm
20. Eylea (AFLIBERCEPT) FDA godkännande historia – Drugs.com. (nd). Hämtad September 11, 2016, frånhttps://www.drugs.com/history/eylea.html
21. Avastin (bevacizumab) FDA godkännande historia – Drugs.com. (nd). Hämtad 11 September 2016 från https://www.drugs.com/history/avastin.html
22. Aflibercept, Bevacizumab eller Ranibizumab för diabetiskt makulärt ödem. (2015). New England Journal of Medicine n Engl J Med, 372 (13), 1193-1203. doi: 10.1056 / nejmoa1414264
23. Alon, T., Hemo, I., itin, A., Pe ’ er, J., sten, J., & Keshet, E. (1995). Vaskulär endoteltillväxtfaktor fungerar som en överlevnadsfaktor för nybildade retinala kärl och har konsekvenser för retinopati av prematuritet. Naturmedicin Nat Med, 1 (10), 1024-1028. doi: 10.1038 / nm1095 – 1024
24. Lamoreaux, W. J., Fitzgerald, M. E., Reiner, A., Hasty, K. A.,& Charles, St (1998). Vaskulär Endoteltillväxtfaktor ökar frisättningen av gelatinas A och minskar frisättningen av Vävnadshämmare av Metalloproteinaser genom mikrovaskulära Endotelcellersin Vitro. Mikrovaskulär Forskning, 55 (1), 29-42. doi: 10.1006 / mvre.1997.2056
25. Bethke, W. (Red.). (2012, augusti 09). DME: vilka försök berättar om behandling. Hämtad September 11, 2016, från https://www.reviewofophthalmology.com/article/dme-what-trials-tell-us-about-treatment
26. Nguyen, QD, Brown, DM, Marcus, DM, Boyer, DS, & Patel, S. (2012, februari 11). Ranibizumab för diabetiskt makulärt ödem. Hämtad från http://www.aaojournal.org/article/S0161-6420(11)01242-5/pdf
27. FDA godkänner Lucentis (ranibizumab) för att behandla diabetisk retinopati. (2015, 6 februari). Retrieved September 11, 2016, from https://www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-lucentis-ranibizumab-diabetic-retinopathy-4162.html
28. Rosenfeld, P., Brown, D., & Heier, J. (2006, October 5). Ranibizumab for Neovascular Age-Related Macular Degeneration. Retrieved September 11, 2016, from http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa054481#t=article
29. Brown, D., Kaiser, P., & Michels, M. (2006, October 5). Ranibizumab versus Verteporfin for Neovascular Age-Related … Retrieved September 11, 2016, from http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa062655
30. Campochiaro, P., Heier, J., & Feiner, L. (2010, April 15). Ranibizumab för makulärt ödem efter gren Retinal … Hämtad 11 September 2016 från http://www.aaojournal.org/article/S0161-6420(10)00185-5/pdf
31. Brown, D., Campochiaro, P., & Singh, R. (2010, 9 April). Ranibizumab för makulärt ödem efter gren Retinal … Hämtad 11 September 2016 från http://www.aaojournal.org/article/S0161-6420(10)00185-5/pdf
32. FDA godkänner Lucentis (ranibizumab-injektion) för behandling av makulärt ödem efter ocklusion av Retinalven. (2010, 23 juni). Hämtad September 11, 2016, från https://www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-lucentis-ranibizumab-macular-edema-following-retinal-vein-occlusion-2197.html
33. Genentech lämnar in Biologics licensansökan för FDA-granskning av Lucentis i våt åldersrelaterad makuladegeneration. (2005, 30 December). Hämtad 11 September 2016 från https://www.drugs.com/nda/lucentis_051230.html