Laura Reese Witherspoon föddes den 22 mars 1976 på Southern Baptist Hospital (nu Memorial Medical Center) i New Orleans, Louisiana. Hon är det andra barnet till Mary Elizabeth” Betty ” (Reese) och Dr.John Draper Witherspoon, Sr. hennes far var en militär kirurg som specialiserat sig på öra, näsa och hals. Hennes mamma var en legitimerad sjuksköterska som senare blev en Ph. D i pediatrisk omvårdnad. Reese tillbringade de första fyra åren av sitt liv i Wiesbaden, Tyskland, där hennes far tjänstgjorde som överstelöjtnant i US Army reserver. Strax efter flyttade John familjen tillbaka till staterna och bosatte sig i Nashville, Tennessee.

hennes genombrott roll kom som Elle Woods i 2001 komedi, Legally Blonde (2001). Filmen var enorm box – office smash och etablerade Reese som en av de bästa kvinnliga dragningarna i Hollywood. Nästa år gjorde hon en uppföljningshit med Sweet Home Alabama (2002), som fortsatte att brutto över $100 miljoner dollar på kassakontoret. År 2006 tog hon hem den bästa skådespelerskan Oscar för sin roll som June Carter Cash i Johnny Cashbiopic, gå linjen (2005).

utanför skärmen var hon gift med Ryan Phillippe från 1999 till 2007. De träffades på hennes 21-årsdag och arbetade därefter tillsammans i Cruel Intentions (1999). De har två barn: en dotter, Ava Elizabeth (född 9 September 1999) och en son, Deacon (född 23 oktober 2003). I mars 2011 gifte sig Reese om talangagenten Jim Toth. Hon födde en andra son, Tennessee (född 27 September 2012).