varningar

ingår som en del av avsnittet försiktighetsåtgärder.

försiktighetsåtgärder

ökad dödlighet hos äldre patienter med demensrelaterad psykos

äldre patienter med demensrelaterad psykos behandlad med antipsykotiska läkemedel har en ökad risk för dödsfall. Analyser av 17placebo-kontrollerade studier (modal varaktighet på 10 veckor), till stor del hos patientertar atypiska antipsykotiska läkemedel, avslöjade en risk för dödsfall hos läkemedelsbehandlade patienter på mellan 1,6 till 1.7 gånger risken för dödsfall hos placebobehandlade patienter.Under en typisk 10-veckors kontrollerad studie var dödsfrekvensen idrogbehandlade patienter cirka 4,5% jämfört med en frekvens på cirka 2,6% iplacebo-gruppen.

även om dödsorsakerna varierades, verkade de flesta avdöden vara antingen kardiovaskulära (t.ex. hjärtsvikt, plötslig död)eller infektiösa (t. ex. lunginflammation) i naturen. REXULTI är inte godkänt förbehandling av patienter med demensrelaterad psykos .

självmordstankar och beteenden hos barn, ungdomar och unga vuxna

i poolade analyser av placebokontrollerade studier avantidepressiva läkemedel (SSRI och andra antidepressiva klasser) som inkluderarungefär 77 000 vuxna patienter och över 4 400 barn var förekomsten av självmordstankar och beteenden hos patienter i åldern 24 år ochyngre var större hos antidepressiva behandlade patienter än hos placebobehandlade patienter.Drogen-placebo skillnader i antalet fall av självmordstankar ochbeteende per 1000 patienter behandlade

inga självmord inträffade i någon av de pediatriska studierna.Det fanns självmord i vuxenstudierna, men antalet var inte tillräckligt för att nå någon slutsats om antidepressiv läkemedelseffekt på självmord.

tabell 3: Riskskillnader i antalet patientermed självmordstankar eller beteenden i de poolade placebokontrollerade studierna avantidepressiva medel hos barn och vuxna patienter

<18

åldersintervall (år)	läkemedels – placebo skillnad i antal patienter med självmordstankar eller beteenden per 1000 patienter behandlade
ökar jämfört med placebo
14 ytterligare patienter
18-24	5 ytterligare patienter
minskar jämfört med Placebo
25-64	1 färre patienter
65	6 färre patienter

det är okänt om risken för självmordstankar ochbeteende hos barn, ungdomar och unga vuxna sträcker sig till långsiktigaanvändning, dvs längre än fyra månader. Det finns emellertid väsentliga bevis frånplacebo-kontrollerade underhållsstudier på vuxna med MDD att antidepressiva medelfördröjer återfallet av depression.

övervaka alla antidepressiva behandlade patienter för kliniskförsämring och uppkomst av självmordstankar och beteenden, särskilt under de första månaderna av läkemedelsbehandling och vid dosförändringar. Rådfamiljemedlemmar eller vårdgivare till patienter för att övervaka förändringar i beteende och för att varna vårdgivaren. Överväg att ändra den terapeutiska regimen, inklusive eventuellt avbrytande av REXULTI, hos patienter vars depression ärpersistent värre, eller som upplever framväxande självmordstankar eller beteenden.

cerebrovaskulära biverkningar inklusive Stroke hos äldre patienter med demensrelaterad psykos

i placebokontrollerade studier på äldre patienter med demens hade patienter randomiserade till risperidon, aripiprazol och olanzapin en högre incidens av stroke och transitorisk ischemisk attack, inklusive fatalstroke. REXULTI är inte godkänt för behandling av patienter meddementirelaterad psykos .

malignt neuroleptikasyndrom (NMS)

ett potentiellt dödligt symptomkomplex som ibland kallas malignt neuroleptikasyndrom (NMS) har rapporterats i samband med administrering av antipsykotiska läkemedel. Kliniska manifestationer av NMS ärhyperpyrexi, muskelstivhet, förändrad mental status och bevis på autonomicinstabilitet. Ytterligare tecken kan inkludera förhöjt kreatininfosfokinas, myoglobinuri (rabdomyolys) och akut njursvikt.

om NMS misstänks, avbryt omedelbart REXULTI ochtillhandahålla intensiv symptomatisk behandling och övervakning.

tardiv dyskinesi

tardiv dyskinesi, ett syndrom som består av potentielltirreversibla, ofrivilliga, dyskinetiska rörelser, kan utvecklas hos patienterbehandlas med antipsykotiska läkemedel. Risken verkar vara högst bland äldre, särskilt äldre kvinnor, men det är inte möjligt att förutsäga vilka patienter som ärlikely att utveckla syndromet. Huruvida antipsykotiska läkemedel skiljer sig åt i deras potentialatt orsaka tardiv dyskinesi är okänt.

risken för tardiv dyskinesi och sannolikheten för att denkommer att bli irreversibel ökning med behandlingens varaktighet ochkumulativ dos. Syndromet kan utvecklas efter en relativt kort behandlingperiod, även vid låga doser. Det kan också inträffa efter avslutad behandling.

det finns ingen känd behandling för etablerade fall avtardiv dyskinesi, även om syndromet kan efterkomma, delvis eller helt,om antipsykotisk behandling avbryts. Antipsykotisk behandling i sig kan emellertid undertrycka (eller delvis undertrycka) tecken och symtom påsyndrom, eventuellt maskera den underliggande processen. Effekten som symptomatisk undertryckninghar på syndromets långsiktiga förlopp är okänd.

med tanke på dessa överväganden bör REXULTI förskrivas på ett sätt som mest sannolikt minskar risken för tardiv dyskinesi. Kroniskantipsykotisk behandling bör i allmänhet reserveras för patienter: (1) som lider av en kronisk sjukdom som är känd för att svara på antipsykotiska läkemedel;och (2) för vilka alternativa, effektiva men potentiellt mindre skadliga behandlingar inte är tillgängliga eller lämpliga. Hos patienter som behöver kronisk behandling, använd den lägsta dosen och den kortaste behandlingstiden som behövs för att ge ett tillfredsställande kliniskt svar. Periodiskt ompröva behovet av fortsattbehandling.

om tecken och symtom på tardiv dyskinesi uppträder hos enpatient på REXULTI, bör läkemedelsavbrott övervägas. Vissa patienter kan dock kräva behandling med REXULTI trots närvaron avsyndrom.

metaboliska förändringar

atypiska antipsykotiska läkemedel, inklusive REXULTI, harorsakade metaboliska förändringar, inklusive hyperglykemi, diabetes mellitus, dyslipidemi och viktökning. Även om alla läkemedel i klassen todate har visat sig producera några metaboliska förändringar, har varje läkemedel sin egenspecifika riskprofil.

hyperglykemi och Diabetes Mellitus

hyperglykemi, i vissa fall extrem och associerad med ketoacidos eller hyperosmolär koma eller död, har rapporterats hos patienterbehandlas med atypiska antipsykotika. Det har förekommit rapporter om hyperglykemihos patienter som behandlats med REXULTI . Bedöm fastingplasma glukos före eller strax efter initiering av antipsykotiska läkemedel, ochövervaka regelbundet under långvarig behandling.

egentlig depression

i 6 veckor, placebokontrollerad, fast dos clinicaltrials hos patienter med MDD, andelen patienter med skift i fastingglukos från normal (<100 mg/dL) till hög (126 mg/dL) och borderline (100 och<126 mg / dL) till hög var likartade hos patienter behandlade med rexulti ochplacebo.

i de långsiktiga, öppna depressionsstudierna upplevde 5% av patienterna med normal baslinje fasteglukos en övergång till hög medantar Rexulti + antidepressiva (ADT); 25% av patienterna med borderline fastingglukos upplevde skift till hög. Sammantaget upplevde 9% av patienterna med normal orborderline fastande glukos skift till hög fastande glukos under de långsiktiga depressionsstudierna.

schizofreni

i 6-veckors, placebokontrollerad, fast dos clinicaltrials hos patienter med schizofreni, andelen patienter med shiftsin fasteglukos från normal (<100 mg/dL) till hög (126 mg/dL) ellerborderline (100 och<126 mg/dL) till hög var likartade hos patienter som behandlades med rexulti och placebo.

i de långsiktiga, öppna schizofrenistudierna upplevde 8% av patienterna med normal baslinje fastande glukos en övergång från normal till hög medan de tog REXULTI, 17% av patienterna med borderline fastande glukoserfarna skift från borderline till high. Kombinerat upplevde 10% av patienterna mednormal eller borderline fastande glukos skift till hög fastande glukosunder de långsiktiga schizofrenistudierna.

dyslipidemi

atypiska antipsykotika orsakar negativa förändringar ilipider. Före eller strax efter initiering av antipsykotisk medicinering, Få enfastande lipidprofil vid baslinjen och övervaka regelbundet under behandlingen.

egentlig depression

i 6 veckor, placebokontrollerade, fasta doser kliniska försök hos patienter med MDD, förändringar i fastande totalkolesterol, Ldlkolesterol och HDL – kolesterol var likartade hos rexulti-och placebobehandlade patienter. Tabell 4 visar andelen patienter med förändringar i fastningtriglycerider.

tabell 4: Change in Fasting Triglycerides in the6-Week, Placebo-Controlled, Fixed-Dose MDD Trials

Proportion of Patients with Shifts Baseline to Post-Baseline
	Placebo	1 mg/day	2 mg/day	3 mg/day
Triglycerides Normal to High (<150 mg/dL to ≥200 and <500 mg/dL)	6% (15/257)*	5% (7/145)*	13% (15/115)*	9% (13/150)*
	Normal/Borderline till mycket hög (<200 mg/dL till 500 mg/dl)	0% (0/309)*	0% (0/177)*	0,7% (1/143)*	0% (0/179)*
* betecknar n/n där n=det totala antalet försökspersoner somhade en mätning vid baslinjen och minst ett resultat efter baslinjen. n=antalet ämnen med skift.

i de långsiktiga, öppna depressionsstudierna rapporterades skiftsin baslinje fast kolesterol från normalt till högt hos 9% (totalkolesterol), 3% (LDL-kolesterol) och skift i baslinjen från normalt till lågt rapporterades hos 14% (HDL-kolesterol) av patienter som tog rexulti. Av patientermed normala triglycerider vid baslinjen upplevde 17% skift till hög och 0,2% upplevde skift till mycket hög. Kombinerat, 0.6% av patienterna med normala orborderline fasta triglycerider upplevde skift till mycket höga fastningtriglycerider under de långsiktiga depressionsstudierna.

schizofreni

i 6-veckors placebokontrollerade kliniska försök med fast dos hos patienter med schizofreni var förändringar i fastande totalkolesterol, LDL-kolesterol och HDL – kolesterol liknande hos rexulti-ochplacebobehandlade patienter. Tabell 5 visar andelen patienter medförändringar i fastande triglycerider.

tabell 5: Change in Fasting Triglycerides in the6-Week, Placebo-Controlled, Fixed-Dose Schizophrenia Trials

Proportion of Patients with Shifts Baseline to Post-Baseline
	Placebo	1 mg/day	2 mg/day	4 mg/day
Triglycerides Normal to High (<150 mg/dL to ≥200 and <500 mg/dL)	6% (15/253)*	10% (7/72)*	8% (19/232)*	10% (22/226)*
Normal/Borderline till mycket hög (<200 mg/500 mg/dl)	0% (0/303)*	0% (0/94)*	0% (0/283)*	0,4% (1/283)*
* betecknar n/n där n=det totala antalet ämnen vemhade en mätning vid baslinjen och minst ett resultat efter baslinjen. n=antalet ämnen med skift.

i de långsiktiga, öppna schizofrenistudierna rapporterades förändringar i fastekolesterol vid baseline från normalt till högt hos 6%(totalt kolesterol), 2% (LDL-kolesterol) och förändringar i baseline från normalt till lågt rapporterades hos 17% (HDL-kolesterol) av patienter som tog REXULTI. Avpatienter med normala triglycerider vid baslinjen upplevde 13% skift till höga och0, 4% upplevde skift till mycket höga triglycerider. Kombinerat, 0.6% av ämnenmed normala eller borderline fasta triglycerider upplevde skift till mycket högfasta triglycerider under de långsiktiga schizofrenistudierna.

viktökning

viktökning har observerats hos patienter som behandlats medatypiska antipsykotika, inklusive REXULTI. Övervaka vikten vid baslinjen och därefter ofta.

egentlig depression

tabell 6 visar viktökningsdata vid senaste besök och procent av vuxna patienter med 7% ökning av kroppsvikt vid endpointfrån de 6-veckors, placebokontrollerade kliniska studierna med fast dos på patienter med MDD.

Table 6: Increases in Body Weight in the 6-Week,Placebo-Controlled, Fixed-Dose MDD Trials

	Placebo n=407	1 mg/day n=225	2 mg/day n=187	3 mg/day n=228
Mean Change from Baseline (kg) at Last Visit
All Patients	+0.3	+1.3	+1.6	+1.6
andel patienter med 7% ökning av kroppsvikt (kg) vid varje besök (*n/n)
	2% (8/407)*	5% (11/225)*	5% (9/187)*	2% (5/228)*
* n=det totala antalet patienter som hade en mätning atbaseline och minst ett resultat efter baslinjen. n=antalet försökspersoner med en förskjutning av 7%.

i de långsiktiga, öppna depressionsstudierna avbröts 4% avpatienter på grund av viktökning. REXULTI var associerat med en genomsnittlig viktförändring från utgångsvärdet på 2,9 kg vid vecka 26 och 3,1 kg vid Vecka 52. I de långsiktiga, öppna depressionsstudierna visade 30% av patienterna en 7% ökning av kroppsvikt och 4% visade en 7% minskning av kroppsvikt.

schizofreni

tabell 7 visar viktökningsdata vid senaste besök och procent av vuxna patienter med 7% ökning av kroppsvikt vid endpointfrån de 6-veckors, placebokontrollerade kliniska studierna med fast dos hos patienter med schizofreni.

tabell 7: Increases in Body Weight in the 6-Week,Placebo-Controlled, Fixed-Dose Schizophrenia Trials

	Placebo n=362	1 mg/day n=120	2 mg/day n=362	4 mg/day n=362
Mean Change from Baseline (kg) at Last Visit
All Patients	+0.2	+1.0	+1.2	+1.2
andel patienter med 7% ökning av kroppsvikt (kg) vid varje besök (*n/n)
	4% (15/362)*	10% (12/120)*	11% (38/362)*	10% (37/362)*
* betecknar N/n där n=det totala antalet försökspersoner somhade en mätning vid baslinjen och minst ett resultat efter baslinjen. n=antalet försökspersoner med en förskjutning av 7%.

i de långsiktiga, öppna schizofrenistudierna, 0.6%av patienterna avbröts på grund av viktökning. REXULTI associerades med en viktförändring från baslinjen på 1,3 kg vid vecka 26 och 2,0 kg vid vecka 52.In de långsiktiga, öppna schizofreni studier, 20% av patienternademonstrerade en 7% ökning av kroppsvikt och 10% visade en 7% minskning av kroppsvikt.

patologiskt spelande och andra tvångsmässiga beteenden

fallrapporter efter marknadsföring tyder på att patienter kan uppleva intensiva uppmaningar, särskilt för spel, och oförmågan att kontrollera dessa uppmaningar medan de tar REXULTI. Andra tvångsmässiga uppmaningar, rapporterade mindrefrekvent, inkluderar: sexuella uppmaningar, shopping, äta eller binge äta och andraimpulsiva eller tvångsmässiga beteenden. Eftersom patienter kanske inte känner igen dessa beteenden som onormala, är det viktigt för förskrivare att fråga patienter eller deras vårdgivare specifikt om utvecklingen av nya eller intensiva spelbehov,tvångsmässiga sexuella uppmaningar, tvångsmässig shopping, binge eller tvångsmätning, ellerAndra uppmanar medan de behandlas med REXULTI. I vissa fall, även om inte alla,uppmaningar rapporterades ha slutat när dosen minskades eller medicineringen avbröts. Tvångsmässigt beteende kan leda till skada för patienten ochandra om de inte erkänns. Överväg dosreduktion eller stoppa medicinen Omen patient utvecklar sådana uppmaningar.

leukopeni, neutropeni och agranulocytos

leukopeni och neutropeni har rapporterats underBehandling med antipsykotiska medel. Agranulocytos (inklusive dödsfall)har rapporterats med andra medel i denna klass.

möjliga riskfaktorer för leukopeni och neutropeniinkluderar redan existerande lågt antal vita blodkroppar (WBC) eller absolut neutrofilantal (ANC) och historia av läkemedelsinducerad leukopeni eller neutropeni. Hos patientermed en redan existerande låg WBC eller ANC eller en historia av läkemedelsinducerad leukopeni ellerneutropeni, utför ett fullständigt blodantal (CBC) ofta under de första månaderna av behandlingen. Hos sådana patienter, överväga att avbryta REXULTI vidDet första tecknet på en kliniskt signifikant minskning av WBC i frånvaro avandra orsaksfaktorer.

övervaka patienter med kliniskt signifikant neutropeniför feber eller andra symtom eller tecken på infektion och behandla omedelbart om sådana symtom eller tecken uppstår. Avbryt REXULTI hos patienter med absolutneutrofilantal <1000/mm3 och följ deras WBC tills återhämtning.

ortostatisk Hypotension och synkope

atypiska antipsykotika orsakar ortostatisk hypotension ochsynkope. I allmänhet är risken störst vid initial dostitrering och näröka dosen. I de kortvariga, placebokontrollerade kliniska studierna avrexulti+ADT hos patienter med MDD inkluderade incidensen av ortostatichypotensrelaterade biverkningar hos rexulti+ADT-behandlade patienter jämfört med placebo+ADT-patienter: yrsel (2% mot 2%) och ortostatichypotensi (0, 1% mot 0%). På kort sikt, placebokontrollerade kliniskastudier av REXULTI hos patienter med schizofreni, incidensen av ortostatichypotensrelaterade biverkningar hos REXULTI-behandlade patienter jämfört med patienter med placebo inkluderade: yrsel (2% mot 2%), ortostatisk hypotension(0,4% mot 0.2%) och synkope (0,1% mot 0%).

ortostatiska vitala tecken bör övervakas hos patientersom är sårbara för hypotoni (t.ex. äldre patienter, patienter med uttorkning, hypovolemi, samtidig behandling med antihypertensivmedicinering), patienter med känd hjärt-kärlsjukdom (historia av myokardialinfarkt, ischemisk hjärtsjukdom, hjärtsvikt eller ledningsavvikelser) och patienter med cerebrovaskulär sjukdom. REXULTI har inte utvärderats ipatienter med en ny historia av hjärtinfarkt eller instabilkardiovaskulär sjukdom. Sådana patienter uteslöts från kliniska prövningar före marknadsföring.

Fall

antipsykotika, inklusive REXULTI, kan orsaka somnolens, postural hypotoni, motorisk och sensorisk instabilitet, vilket kan leda till falloch följaktligen frakturer eller andra skador. För patienter med sjukdomar,tillstånd eller mediciner som kan förvärra dessa effekter, slutföra fallriskbedömningar vid initiering av antipsykotisk behandling och återkommande för patienterpå långvarig antipsykotisk behandling.

kramper

liksom andra antipsykotiska läkemedel kan REXULTI orsakaanfall. Denna risk är störst hos patienter med anfall i anamnesen eller medvillkor som sänker anfallströskeln. Villkor som sänker anfallettröskel kan vara vanligare hos äldre patienter.

dysreglering av kroppstemperatur

atypiska antipsykotika kan störa kroppens förmåga attminska kärnkroppstemperaturen. Ansträngande träning,exponering för extrem värme, uttorkning och antikolinerga läkemedel kan bidra till en höjning av kroppstemperaturen; använd REXULTI med försiktighet hos patienter som kan uppleva dessa tillstånd.

dysfagi

Esophageal dysmotilitet och aspiration har associerats med antipsykotisk läkemedelsanvändning. Antipsykotiska läkemedel, inklusive REXULTI, ska användas med försiktighet hos patienter med risk för aspiration.

Potential för kognitiv och motorisk försämring

REXULTI, som andra antipsykotika, har potential att försämra bedömning, tänkande eller motoriska färdigheter. Under 6 veckor rapporterades placebokontrollerade kliniska försök hos patienter med MDD, somnolens (inklusive sedering och hypersomni)hos 4% för rexulti+ADT-behandlade patienter jämfört med 1% avplacebo+ADT-patienter.

i 6-veckors placebokontrollerade kliniska studier på patienter med schizofreni rapporterades somnolens (inklusive sedering och hypersomni) hos 5% av rexulti-behandlade patienter jämfört med 3% av placebobehandlade patienter.

patienter bör varnas för att använda farliga maskiner, inklusive motorfordon, tills de är någorlunda säkra på att behandling med flera läkemedel inte påverkar dem negativt.

Patientrådgivningsinformation

råda patienten eller vårdgivaren att läsa FDA-godkänd patientmärkning (läkemedelsguide).

självmordstankar och beteenden

råda patienter och vårdgivare att leta efter uppkomsten av självmord, särskilt tidigt under behandlingen och när dosen justeras upp eller ner och instruera dem att rapportera sådana symtom till vårdgivaren .

dosering och administrering

informera patienter om att REXULTI kan tas med eller utanmat. Rådgör patienter om vikten av att följa dosupptrappninginstruktioner .

malignt neuroleptikasyndrom (NMS)

rådgör patienter om ett potentiellt dödligt adversereaction-malignt neuroleptikasyndrom (NMS) som har rapporterats i samband med administrering av antipsykotiska läkemedel. Råda patienter att kontakta en vårdgivare eller rapportera till akutmottagningen om de upplever tecken eller symtom på NMS .

tardiv dyskinesi

rådgör patienter om tecken och symtom på tardivedyskinesi och att kontakta sin vårdgivare om dessa onormala rörelser uppstår .

metaboliska förändringar

utbilda patienter om risken för metaboliska förändringar, huratt känna igen symtom på hyperglykemi och diabetes mellitus och behovet avspecifik övervakning, inklusive blodsocker, lipider och vikt .

patologiskt spelande och andra tvångsmässiga beteenden

råda patienter och deras vårdgivare om möjlighetatt de kan uppleva tvångsmässiga uppmaningar att handla, intensiva uppmaningar att spela,tvångsmässiga sexuella uppmaningar, binge äta och/eller andra tvångsmässiga uppmaningar och oförmåga att kontrollera dessa uppmaningar medan de tar REXULTI. I vissa fall, men intealla, rapporterades uppmaningarna att ha slutat när dosen minskades eller stoppades.

leukopeni, neutropeni och agranulocytos

råda patienter med en redan existerande låg WBC eller en historia av läkemedelsinducerad leukopeni / neutropeni att de ska ha sin CBC övervakad medan de tar REXULTI .

ortostatisk hypotoni och synkope

utbilda patienter om risken för ortostatichypotension och synkope särskilt tidigt i behandlingen, och även vid tider för återinsättningbehandling eller dosökningar .

värmeexponering och uttorkning

rådgör patienter med lämplig vård för att undvikaöverhettning och uttorkning .

Interferens med kognitiv och motorisk prestanda

Varning patienter om att utföra aktiviteter som krävermental vakenhet, såsom att använda farliga maskiner eller använda en motorfordon, tills de är rimligt säkra på att REXULTI-behandling inte påverkar deras förmåga att delta i sådana aktiviteter .

samtidig medicinering

råda patienter att informera sina vårdgivare om eventuella ändringar av deras nuvarande receptbelagda eller receptfria läkemedel, eftersom det finns en potential för kliniskt signifikanta interaktioner .

graviditet

informera patienter om att användning av REXULTI i tredje trimestern kan orsaka extrapyramidala och / eller abstinenssymptom hos nyfödda och meddela sin vårdgivare med känd eller misstänkt graviditet. Råda patienteratt det finns ett graviditetsexponeringsregister som övervakar graviditetsresultat ikvinnor som utsätts för REXULTI under graviditeten .

icke-klinisk toxikologi

karcinogenes, mutagenes, nedsatt fertilitet

karcinogenes

livstids karcinogenicitetsstudier utfördes på ICRmice-och SD-råttor. Brexpiprazol administrerades oralt i två år till maleoch honmöss i doser på 0,75, 2 och 5 mg/kg/dag (0,9 till 6,1 gånger oralMRHD på 4 mg/dag baserat på mg/m2 kroppsyta) och till ratsat-doser av män och kvinnor på 1, 3 och 10 mg/kg respektive 3, 10 respektive 30 mg/kg/dag (2,4 till 24 och 7,3 till 73 gånger oral MRHD, män och kvinnor). Hos honmöss ökade förekomsten av adenokarcinom i bröstkörteln vid alla doser ochincidensen av adenosquamous karcinom ökade vid 2,4 och 6,1 gånger demrhd. Ingen ökning av förekomsten av tumörer observerades hos hanmöss. I therat-studien var brexpiprazol inte karcinogent i något av könen vid doser upp till 73 gånger MRHD.

proliferativa och / eller neoplastiska förändringar i mammary och hypofysen hos gnagare har observerats efter kronisk administrering av antipsykotiska läkemedel och anses vara prolactinmedierade. Potentialen för att öka serumprolaktinnivån av brexpiprazolevisades hos både möss och råttor. Relevansen för human risk för fynd av prolaktinmedierade endokrina tumörer hos gnagare är okänd.

mutagenes

Brexpiprazol var inte mutagent när det testades i Invitro bacterial reverse mutation assay (Ames test). Brexpiprazol var negativt för klastogen aktivitet i mikrokärnanalysen in vivo hos råtta och var inte genotoxiskt i oplanerad DNA-syntesanalys in vivo/in vitro hos råtta. Invitro med däggdjursceller brexpiprazol var klastogent men endast i doser som minskade cytotoxiciteten. Baserat på en vikt av bevis anses brexpiprazol inte utgöra en genotoxisk risk för människor.

nedsatt fertilitet

honråttor behandlades med orala doser på 0,3, 3 eller 30 mg/kg/dag (0,7, 7,3 och 73 gånger den orala MRHD på mg/m2-basis) innan de tomatiserades med obehandlade män och fortsatte genom befruktning och implantation.Oregelbundenhet i estruscykeln och minskad fertilitet observerades vid 3 och 30 mg/kg/dag. Förlängd parningstid och ökade preimplantationsförluster observerades vid 30 mg/kg/dag.

hanråttor behandlades med orala doser på 3, 10 eller 100 mg/kg/dag (7,3, 24 och 240 gånger den orala MRHD på mg/m2-basis) under 63 dagarprior till parning med obehandlade honor och under de 14 dagarna av parning. Inga skillnader observerades i varaktigheten av parning eller fertilitetsindex hos män vid någon dos av brexpiprazol.

användning i specifika populationer

graviditet

Graviditetsexponeringsregister

det finns ett graviditetsexponeringsregister som övervakargraviditetsresultat hos kvinnor utsatta för REXULTI under graviditeten. För mer information kontakta National Pregnancy Registry for Atypical Antipsychoticsat 1-866-961-2388 eller besök http://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/.

Risköversikt

adekvata och välkontrollerade studier har inte genomförts med rexulti hos gravida kvinnor för att informera läkemedelssocierade risker.Men nyfödda vars mödrar utsätts för antipsykotiska läkemedel, somexulti, under graviditetens tredje trimester riskerar extrapyramidaland/eller abstinenssymptom. I reproduktionsstudier på djur observerades ingen teratogenicitet vid oral administrering av brexpiprazol till dräktiga råttor och kaniner under organogenes i doser upp till 73 respektive 146 gånger av den maximala rekommenderade humana dosen (MRHD) på 4 mg/dag på mg/m2-basis. Men när gravida råttor administrerades brexpiprazol under perioden med organogenesisgenom laktation ökade antalet perinatala dödsfall hos valpar vid 73 gånger MRHD . Bakgrundsrisken för större fosterskador och missfall för den eller de angivna populationerna är okänd. I den amerikanska befolkningen är den uppskattade bakgrundsrisken för stora fosterskador ochmissfall i kliniskt erkända graviditeter 2-4% respektive 15-20%.

kliniska överväganden

fetala/neonatala biverkningar

extrapyramidala och/eller abstinenssymptom, inklusiveagitation, hypertoni, hypotoni, tremor, somnolens, andningsbesvär och utfodringsstörning har rapporterats hos nyfödda vars mödrar exponerades förantipsykotiska läkemedel under graviditetens tredje trimester. Dessa symtomhar varierat i svårighetsgrad. Vissa nyfödda återhämtade sig inom några timmar eller dagar utanspecifik behandling; andra krävde långvarig sjukhusvistelse. Övervaka neonater för extrapyramidala och / eller abstinenssymptom och hantera symtomen på ett lämpligt sätt.

Data

djurdata

gravida råttor behandlades med orala doser på 3, 10 och30 mg/kg/dag (7, 3, 24 och 73 gånger MRHD på mg/m2-basis) av brexpiprazolunder organogenesperioden. Brexpiprazol var inte teratogent och orsakade inte negativa utvecklingseffekter vid doser upp till 73 gånger MRHD.

gravida kaniner behandlades med orala doser på 10, 30 och 150 mg/kg/dag (49, 146 och 730 gånger MRHD) av brexpiprazol under organogenesperioden. Brexpiprazol var inte teratogent och orsakade intenegativa utvecklingseffekter vid doser upp till 146 gånger MRHD. Fynd av minskad kroppsvikt, retarderad benbildning och ökad förekomst av viscerala och skelettvariationer observerades hos foster vid 730 gånger theMRHD, en dos som inducerade maternell toxicitet.

i en studie där dräktiga råttor administrerades oraldoser på 3, 10 och 30 mg/kg/dag (7.3, 24 och 73 gånger MRHD) under organogenesperioden och genom laktation minskade antalet levande födda valpar och tidiga postnatala dödsfall ökade i en dos 73 gånger MRHD.Nedsatt omvårdnad av dammar, och låg födelsevikt och minskad kroppsvikt gainin valpar observerades vid 73 gånger, men inte vid 24 gånger, MRHD.

amning

Risköversikt

Laktationsstudier har inte utförts för att bedöma förekomsten av brexpiprazol i bröstmjölk, effekterna av brexpiprazol på det ammade barnet eller effekterna av brexpiprazol på mjölkproduktionen.Brexpiprazol finns i råttmjölk. Utvecklingen och hälsofördelarna medamning bör övervägas tillsammans med moderns kliniska behov av Rexultioch eventuella negativa effekter på det ammade barnet från REXULTI eller från det underliggande moderns tillstånd.

pediatrisk användning

säkerhet och effektivitet hos barn har inte fastställts. Antidepressiva medel ökade risken för självmordstankar ochbeteende hos barn .

geriatrisk användning

kliniska studier av effekten av REXULTI inkluderade inte några patienter i åldern 65 år eller äldre för att avgöra om de svarar annorlunda än yngre patienter. I allmänhet bör dosval för en äldrepatienten vara försiktig, vanligtvis börjar vid doseringens låga slutintervall, vilket återspeglar den större frekvensen av minskad lever -, njur-ochhjärtfunktion, samtidiga sjukdomar och annan läkemedelsbehandling.

baserat på resultaten från en säkerhets -, tolerabilitets-och farmakokinetikstudie var farmakokinetiken för oral administrering en gång dagligen av brexpiprazol (upp till 3 mg / dag i 14 dagar) som tilläggsbehandling vid behandling av äldre personer (70 till 85 år, N=11) med MDD jämförbar med de som observerats hos vuxna personer med MDD.

antipsykotiska läkemedel ökar risken för dödsfall hos äldrepatienter med demensrelaterad psykos. REXULTI är inte godkänt förbehandling av patienter med demensrelaterad psykos .

CYP2D6 långsamma metaboliserare

dosjustering rekommenderas i kända CYP2D6 poormetaboliserare, eftersom dessa patienter har högre brexpiprazolkoncentrationerän normala metaboliserare av CYP2D6. Cirka 8% av kaukasierna och 3-8% avsvart/afroamerikaner kan inte metabolisera CYP2D6-substrat och klassificeras som dåliga metaboliserare (PM) .

nedsatt leverfunktion

minska den maximala rekommenderade dosen hos patienter medmåttligt till gravt nedsatt leverfunktion(Child-Pugh-poäng 2BG 7). Patienter med måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh score 7)hade i allmänhet högre exponering för brexpiprazol än patienter med normalhepatisk funktion . Ökad exponering kanöka risken för REXULTIASSOCIERADE biverkningar .

nedsatt njurfunktion

minska den maximala rekommenderade dosen hos patienter medmåttligt, svårt eller nedsatt njurfunktion i slutstadiet (CLcr<60 mL/minut).Patienter med nedsatt njurfunktion (CLcr<60 mL/minut) hade högre exponering för brexpiprazol än patienter med normal njurfunktion . Ökad exponering kan öka risken för REXULT-Iassocierade biverkningar .

andra specifika populationer

ingen dosjustering för REXULTI krävs på grundval av patientens kön, ras eller rökningsstatus .