Abstrakt

Aspirin introducerades i klinisk praxis för mer än 100 år sedan. Detta unika läkemedel tillhör en familj av föreningar som kallas salicylaterna, varav den enklaste är salicylsyra, huvudmetaboliten av aspirin. Salicylsyra är ansvarig för den antiinflammatoriska verkan av aspirin och kan orsaka minskad risk för kolorektal cancer observerad hos dem som tar aspirin. Men salicylsyra och andra salicylater förekommer naturligt i frukt och växter, medan dieter som är rika på dessa tros minska risken för kolorektal cancer. Serumsalicylsyrakoncentrationer är större hos vegetarianer än icke‐vegetarianer, och det finns överlappning mellan koncentrationer hos vegetarianer och de som tar lågdos aspirin. Vi föreslår att den cancerförebyggande verkan av aspirin beror på dess huvudmetabolit, salicylsyra, och att salicylater i kosten kan ha samma effekt. Det är också möjligt att naturliga salicylater bidrar till de andra erkända fördelarna med en hälsosam kost.

Aspirin (acetylsalicylsyra) upptar en unik plats i medicin. Sedan den kliniska introduktionen 1899 har vi blivit bekanta med detta läkemedel och dess många överraskande effekter, inklusive minskad risk för hjärt‐kärlsjukdom och eventuellt kolorektal cancer, liksom dess analgetiska, antiinflammatoriska och anti‐trombocytåtgärder. Aspirin tros minska risken för kolorektal cancer, kanske med så mycket som 40%, en egenskap som delas av andra icke‐steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID).1,2 bevis för denna effekt kommer från flera epidemiologiska studier, varav de flesta har funnit att aspirin minskar risken för kolorektal adenom3 och karcinom,4 samt från djurmodeller där aspirin hämmar kemisk inducerad kolonkarcinogenes.5,6 Aspirin tillhör en familj av föreningar som kallas salicylaterna, varav den enklaste är salicylsyra. Salicylsyra är huvudmetaboliten av aspirin, aspirin med en halveringstid på <30 min.7 Många av salicylaterna har samma egenskaper som aspirin, även om dess blodplättsverkan är specifik. Extrakt av växter, såsom vide och älggräs (som innehåller olika föreningar metaboliseras till salicylsyra), såväl som salicylsyra framställd syntetiskt, pre‐daterad aspirin vid behandling av inflammatoriska tillstånd. Förekomsten av ’naturliga’ salicylater, såsom salicylsyra närvarande i jordgubbar och annan frukt, diskuterades i Lancet 1903,8 och frågan om ’naturliga’ salicylater var överlägsna syntetiska salicylater var föremål för en JAMA-redaktion 19139 (ingen överlägsenhet kunde visas).

Dagens hälsosamma dietmantra av, ’fem portioner frukt och grönsaker om dagen’, kan mycket väl vara bra råd ännu, annat än i de mest vaga allmänna termerna, kan vi inte förklara dess grund. Näringsforskning har redan undersökt och fortsätter att bedöma olika växtbeståndsdelar. De ansvariga beståndsdelarna för att producera bättre hälsa är emellertid fortfarande svårfångade. En förening som vi anser bör övervägas mer fullständigt är salicylsyra, en förening som spelar en central roll i utvecklingen av lokal och systemisk sjukdomsresistens mot patogeninfektion i växter.10 salicylsyra finns i frukt och grönsaker, med örter och kryddor som en speciell rik källa.11,12

Janssen et al.13 har dragit slutsatsen att en normal diet ger endast 0-6 mg salicylater dagligen, och ingen mätbar aspirin.12 Det uppskattade kostintaget av salicylater baserades på urinanalys hos 17 frivilliga som åt en mängd olika dieter, och det föreslogs att intaget troligen var för lågt för att påverka sjukdomsrisken. Urinsalicylatkoncentrationer ger emellertid liten information om blod-eller vävnadskoncentrationer, eftersom salicylsyra metaboliseras i stor utsträckning och dess renala utsöndring påverkas av faktorer som ph och flöde i urinen och närvaron av andra organiska syror.7 i en studie av 10 försökspersoner som fick 40, 5 mg aspirin var den genomsnittliga maximala plasmakalicylsyrakoncentrationen 11, 8 kcal/l, med en SD på 8, 18 kcal/l, vilket indikerar en stor interindividuell variation i salicylsyrakoncentrationerna efter samma dos av aspirin.14 dessutom har inga studier undersökt om ett dietary salicylatintag på några milligram har hälsofördelar eller inte. Paterson et al.15 identifierade salicylsyra och två andra salicylater som normala beståndsdelar i serum hos individer som inte tar salicylatläkemedel. Salicylater befanns vara närvarande i varje analyserat serumprov. Samma grupp visade att högre serumkoncentrationer av salicylsyra var närvarande hos vegetarianer än hos icke-vegetarianer, och att det fanns överlappning i serumkoncentrationerna mellan vegetarianer och de som tog aspirin (75 mg dagligen).16

vi postulerar att salicylater i kosten har fördelaktiga egenskaper på grund av deras effekt på den inflammatoriska processen, ett koncept som skulle förklara varför både aspirin och en diet rik på frukt och grönsaker hjälper till att förhindra kolorektal cancer (Figur 1) och förmodligen andra inflammatoriska sjukdomar. Inflammatoriska processer är involverade i cancerframkallande och cancertillväxt.17 de flesta humana kolorektala cancerformer uttrycker höga nivåer av cyklooxygenas‐2 (COX‐2), ett nyckelenzym som katalyserar omvandlingen av arakidonsyra till prostaglandiner, vilket bidrar till det inflammatoriska svaret.18 Det finns två isoformer av COX; COX‐1 uttrycks konstitutivt i blodplättar och andra vävnader, och COX-2 är ett enzym inducerat av olika tillväxtfaktorer, interleukiner och lipopolysackarider vid inflammation, men som också kan vara närvarande konstitutivt i vissa vävnader.19 COX – 2-uttryck i djurmodeller är associerat med Tumörprogression.20 Aspirin och de andra NSAID: erna tros minska risken för kolorektal cancer, åtminstone delvis, genom att hämma COX‐2-aktivitet.21

den antiinflammatoriska aktiviteten hos aspirin beror på dess huvudmetabolit, salicylsyra,22 men salicylsyra är inaktiv mot COX i antingen trasiga celler eller renade enzympreparat.23 Det visade sig emellertid vara en svag hämmare av båda COX-isoformerna i intakta celler. Hur utövar salicylsyra sin antiinflammatoriska verkan? Salicylsyra verkar hämma transkriptionen av COX‐2‐genen,24,25-hämning som uppträder vid koncentrationer som finns hos dem som tar lågdos aspirin. Salicylsyrakoncentrationen som hämmade COX-2-transkription med 50% uppskattades till 5000 nmol/l, även om även koncentrationer så låga som 100 nmol/l tycktes ha viss effekt.25 median serumkoncentrationen av salicylsyra i en grupp vegetarianer som inte tog salicylatläkemedel var 107 nmol/l, med den högsta koncentrationen 2468 nmol/l.16 vi föreslår att serumkoncentrationer av salicylsyra, som uppstår åtminstone delvis från dietväxtkällor, är tillräckligt höga i vissa fall för att minska COX‐2-gentranskription. Denna föreslagna verkan av salicylater i kosten utesluter inte möjligheten att andra komponenter i frukt och grönsaker har liknande egenskaper eller att salicylaterna har åtgärder utöver deras hämning av COX‐2, eftersom det finns bevis för att NSAID kan ha en kemopreventiv effekt genom COX‐oberoende mekanismer.21

i växter som utsätts för patogenattack bidrar salicylsyra till inneslutning av infektion, aktivering av celldöd och induktion av lokal och systemisk sjukdomsresistens.26 salicylsyra uppnår dessa effekter genom att öka försvars genuttryck, potentierande celldöd och förändra uttrycket eller aktiviteten hos olika enzymer. Många av dessa åtgärder förekommer i växter vid salicylsyrakoncentrationer jämförbara med de som finns hos patienter som tar lågdos aspirin. Det är möjligt att vissa gener som är gemensamma för växter och djur som styr gamla konserverade proteiner (eller regioner därav) moduleras av salicylsyra.27 ett av de största problemen i salicylatforskning är emellertid att salicylsyra påverkar många olika biologiska system när det är närvarande vid koncentrationer av mmol/l—koncentrationer mycket över de som normalt finns hos patienter som tar lågdos aspirin.28 vår förståelse av verkan av aspirin och salicylsyra förstärks inte nödvändigtvis av studier som involverar sådana koncentrationer.

i ett bredare sammanhang kan salicylater i kosten, som aspirin, ha fördelar med avseende på andra inflammatoriska patologier där COX‐2-genen induceras. COX-2-geninduktion förekommer i vissa esofageala och gastriska cancerformer,29,30 såväl som i monocyter, makrofager och fibroblaster,31 celler som är involverade i ateroskleros, nu erkända som en kronisk inflammatorisk sjukdom.32 bevisen för de förmodade antiinflammatoriska effekterna av aspirin under dessa förhållanden är emellertid mindre väl etablerade. Det är faktiskt möjligt att hämning av COX‐2 i fall av hjärtsvikt kan ha skadliga effekter.31

varje hypotes som avser att förklara hur en viss del av vår kost hjälper till att minska risken för kolorektal cancer, måste inkludera erkännande av dess begränsningar, liksom dess styrkor. Serumkoncentrationer av salicylsyra efter administrering av aspirin är högre än de som observerats hos personer som inte tar salicylatläkemedel. Detta tyder på att även om den kemopreventiva verkan av aspirin huvudsakligen är beroende av bildandet av salicylsyra, kan salicylater i kosten minska risken för kolorektal cancer mycket mindre än aspirin. Ingen vet ännu vilken dos av aspirin (eller salicylsyra) som krävs för att producera kemoprevention av cancer.33 Aspirin i en dos av 81 mg befanns minska kolorektal prostaglandinkoncentrationer eller bildning i två studier14,34 men inte i en annan.35 i dessa och en annan studie, 36 undersökning av baslinjen vävnad prostaglandin E2 koncentrationer före aspirin administrering avslöjar stor variation.14,34 – 36 en del av variationen i vävnadsprostaglandinkoncentrationer kan bero på exponering för olika endogena salicylsyrakoncentrationer, med den så kallade baslinjen som eventuellt återspeglar salicylsyrakoncentrationen såväl som andra influenser. Det har gjorts en randomiserad studie av aspirin (American Physicians Study) som rapporterade ingen skillnad i kolorektal cancerincidens mellan aspirin (325 mg varannan dag) och placebo.37 denna studie var emellertid främst avsedd att undersöka effekten av aspirin på hjärt‐kärlsjukdom och involverade endast en 5‐årig period av kontinuerlig användning, med uppföljning i 12 år, perioder som kan ha varit otillräckliga för att observera en effekt.21

Vi tror att vår hypotes kan testas för att fastställa dess giltighet. Låga koncentrationer av salicylsyra i serum bör öka risken för att utveckla kolorektala adenom och adenokarcinom. Administrering av små doser salicylsyra bör undersökas för att bestämma om denna förening har en effekt på COX‐2‐gentranskription eller någon annan antiinflammatorisk effekt. Serum-eller urinmätningar av salicylater skulle genomföras bättre än dietintag i sådana studier, eftersom det finns signifikant variation mellan individer i ämnesomsättningen och utsöndringen av salicylsyra. Dessutom kan det finnas variation i salicylatinnehållet i dietväxter, bestämda delvis genom deras olika exponering för patogenattack. Bedömning av kost måste också innehålla en undersökning av olika typer av växtfoder, såsom kryddor och örter.

vår grundläggande hypotes är att den kemopreventiva verkan av aspirin främst beror på dess huvudmetabolit, salicylsyra och salicylater i kosten kan ha samma effekt (Figur 1). Det är också mycket möjligt att naturliga salicylater bidrar till de andra erkända fördelarna med en hälsosam kost.