Redaktörens anmärkning: Denna artikel av Dr.Tricoci är en utmärkt och omfattande sammanfattning av signifikanta studier som stöder indikationen för vorapaxar i vaskulär riskreduktion samt allmänna kommentarer om proteasaktiverad receptor 1 blodplätt/trombinhämmare läkemedelsklass. Jag tror att du kommer att finna detta en utmärkt referenskälla i det avseendet. George W. Vetrovec, MD, MACC

introduktion

trots framsteg inom trombocytbehandling och användning av dubbla trombocytbehandlingar hos patienter med akuta koronarsyndrom (ACS) och efter koronarstent är förekomsten av återkommande ischemiska händelser fortsatt hög. Nuvarande trombocytbehandling är mestadels baserad på aspirin och P2Y12 adenosindifosfatreceptorantagonister.1 Aspirin är en irreversibel COX-1-hämmare som blockerar bildningen av tromboxan A2 och därmed tromboxan A2-medierad trombocytaktivering.2 P2Y12-antagonist hämmar effekterna av adenosindifosfat på blodplättar, en nyckelmediator som resulterar i förstärkning av trombocytaktivering.2 samtidig hämning av flera trombocytaktiveringsvägar tros vara effektiv för att minska aterotrombotiska händelser; därför har ytterligare mål för trombocythämmare undersökts för att ytterligare minska kardiovaskulära (CV) händelser utöver standard trombocythämmande behandling.

trombin är den mest potenta trombocytaktivatorn som är känd eftersom den verkar vid nanomolära koncentrationer, och interaktionen mellan trombin och blodplättar hos människor förmedlas av proteasaktiverade receptorer (PAR)-1 och PAR-4-receptorerna.3 PAR – 1 anses vara den huvudsakliga trombinreceptorn eftersom den aktiveras genom låg koncentration av trombin.2 Vorapaxar, en oral, potent, selektiv, konkurrenskraftig PAR – 1-antagonist med hög affinitet för receptorn, är den första PAR-1-antagonisten godkänd, både i USA och Europa, för reduktion av trombotiska CV-händelser hos patienter med en historia av hjärtinfarkt (MI) (USA och Europa) och perifer arteriell sjukdom (PAD) (USA) utan historia av stroke eller transitorisk ischemisk attack (TIA). Vorapaxar har i prekliniska studier visats hämma trombinmedierad trombocytaktivering men har ingen inverkan på trombocytaktivering av andra agonister, koagulationskaskad eller blödningstid.4 utvecklingen av vorapaxar förlitade sig på hypotesen att Par-1-hämning skulle minska ischemiska händelser utan signifikant ökning av blödningen. Resultaten från fas III-kliniska prövningar bekräftade att Par-1-hämning är en livskraftig mekanism för att minska ischemiska händelser, men kostnaden är ökad blödningsrisk.5,6

fas III-studier med Vorapaxar

Vorapaxar studerades i två stora randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska fas III-studier. Den första studien TRACER (Trombinreceptorantagonist för klinisk Händelsereduktion i akut koronarsyndrom) behandlade användningen av vorapaxar i icke-ST-segmenthöjning (NSTE) ACS.6 den andra, tra 2 OCCU P-TIMI 50 (studie för att bedöma effekterna av Vorapaxar för att förebygga hjärtinfarkt och Stroke hos patienter med ateroskleros-trombolys vid hjärtinfarkt), bedömde vorapaxar i sekundärt förebyggande av aterotrombotiska händelser bland patienter med nyligen hjärtinfarkt, PAD eller nyligen stroke.5 i båda studierna bedömdes vorapaxar som ”tilläggsbehandling” utöver vårdstandarden, som till stor del inkluderade aspirin och klopidogrel. Således återspeglar resultaten ett sammanhang av trippel trombocytbehandling.

Nedan följer en lista över viktiga punkter från Tra 2-20:5

• totalt 26 499 patienter randomiserades. De komponerade 3 olika populationer: nyligen MI (2 veckor till 12 månader), PAD eller nyligen stroke (2 veckor till 12 månader).
• patienter randomiserades till att få vorapaxar 2, 5 mg en gång dagligen (utan laddningsdos) eller placebo utöver standardvård. Patienterna följdes under en median på 30 månader.
• 78% av patienterna efter MI stod på en tienopyridin, klopidogrel, i nästan alla fall.
• Vorapaxar reducerade signifikant förekomsten av primär endpoint, kardiovaskulär död, MI eller stroke (9, 3% vorapaxar vs. 10.5% placebo vid 3 år) (hazard ratio 0,87; 95% konfidensintervall , 0,80-0,94; p < 0,001).
• Global användning av strategier för att öppna ockluderade kranskärl (GUSTO) måttlig eller svår blödning inträffade vid högre frekvenser i vorapaxar-gruppen (4, 2%) jämfört med placebo (2, 5%) (HR 1, 66; 95% CI, 1, 43-1, 93; p < 0, 001).
• den största fördelen med vorapaxar observerades hos patienter som kvalificerade sig med en MI (17 779 patienter) hos vilka vorapaxar minskade med 20% risken för den primära slutpunkten (3-årsfrekvensen 8,1% mot 9,7%, HR 0.80, 95% ki, 0, 72-0, 89; p < 0, 0001).7
• studien avslutades tidigt hos patienter med stroke i anamnesen på grund av den ökade risken för intrakraniell blödning (ich) (2,4% vorapaxar vs. 0,9% placebo; p < 0,001) och ingen nytta för det primära effektmåttet (HR 1,03; 95% ki, 0,85-1,25).8

TRACER-studien randomiserade 12 944 patienter med NSTE ACS för att få vorapaxar eller placebo.6 Viktiga meddelanden från TRACER trial listas nedan:

• patienter med nste ACS (>90% med positiva hjärtmarkörer) randomiserades under den initiala presentationen och före eventuell revaskularisering för att få placebo eller vorapaxar 40 mg laddningsdos och 2, 5 mg daglig underhållsdos under resten av studien.
• den primära slutpunkten var en femdubbel komposit av död från CV-orsaker, MI, stroke, återkommande ischemi med rehospitalisering eller akut koronar revaskularisering och inkluderade således ”mjukare” instabila angina-komponenter.
• användning av samtidig medicinering lämnades till den behandlande läkaren och 92% av de randomiserade patienterna fick klopidogrel. Över 20% fick en glykoprotein IIb/IIIa-hämmare under akut ACS-sjukhusvistelse. Resultaten av TRACER-försöket ska således tolkas i inställningen av trippel eller till och med fyrdubbel trombocytbehandling.
• TRACER-studien uppfyllde inte sitt primära effektmått eftersom den observerade reduktionen på 8% inte var statistiskt signifikant (HR 0,92; 95% ki, 0,85-1,01; p = 0,07).
• Det var en signifikant minskning av den viktiga sekundära slutpunkten för CV-död, MI eller stroke (HR 0,89; 95% CI, 0,81-0,98; p = 0,02).6
• ytterligare analys av TRACER-försöksdata visade att vorapaxar signifikant minskade förekomsten av typ 1 MI (spontan) med 17% jämfört med placebo (HR 0,83; 95% CI, 0,73-0,95; p = 0,007).9
• Vorapaxar ökade signifikant allvarlig blödning (GUSTO måttlig och svår blödning; HR 1,35; 95% CI, 1,16-1,58; p< 0,001) och Ich (1,1% mot 0,2%, p< 0.001), vilket leder till för tidig uppsägning av försöket efter inskrivning slutfördes och under uppföljningsfasen.6

kommentar

baserat på resultaten av TRA 2 OC p-TIMI 50 har vorapaxar (2, 08 mg tabletter vorapaxar, motsvarande 2, 5 mg vorapaxarsulfat) godkänts av Food and Drug Administration (FDA) för reduktion av trombotiska CV-händelser bland patienter med en historia av MI eller PAD och ingen historia av stroke eller TIA. Europeiska läkemedelsmyndigheten har godkänt vorapaxar för användning hos patienter med tidigare MI, vilket specificerar att läkemedlet ska startas minst 2 veckor efter akut MI och helst inom 12 månader, baserat på tra 2 msk p-TIMI 50-designen. Till skillnad från FDA har Europeiska läkemedelsmyndigheten för närvarande inte godkänt PAD-indikationen baserat på det faktum att tillverkaren inte inkluderade denna indikation i sin första inlämning, vilket krävs enligt de europeiska förordningarna.

i en sekundär analys av TRA 2 IC p-TIMI 50 beskrev författarna effekten och säkerheten hos vorapaxar hos de 20 170 patienter som uppfyllde FDA-märkningsindikationen.10 de fann en 20% minskning av risken för CV-död, MI eller stroke (HR 0,80; 95% CI, 0,73-0,89; p < 0,001) på bekostnad av ökad GUSTO måttlig eller svår blödning (HR 1,55; 95% CI, 1,30-1,86; p < 0,001) men ingen statistiskt signifikant ökning av ich (0,6% mot 0,4%; p = 0,10). För varje 1000 patienter som behandlades i 3 år förhindrade vorapaxar 16 CV-dödsfall, MIs eller stroke på bekostnad av 3 gusto svår blödning och 13 GUSTO måttliga eller svåra blödningsresultat.10

med tillgången på vorapaxar i antiplatelet armamentarium för kronisk behandling av patienter med ateroskleros (aspirin, klopidogrel, prasugrel, ticagrelor och i Europa rivaroxaban) uppstår frågor om valet av patienter för vilka vorapaxar kan vara användbart.1,11 den nuvarande FDA-indikationen är ganska bred genom att etiketten i huvudsak inkluderar alla patienter med en historia av MI utan tidigare stroke och TIA. Eftersom dubbel trombocytbehandling för närvarande är vårdstandarden hos patienter efter MI 1,11 och används hos de flesta patienter efter MI,12 en rutinmässig och bred tillämpning av vorapaxar som en tredje trombocytbehandling utöver aspirin och P2Y12-hämmare verkar potentiellt hindras av oro relaterade till kostnader och ökad risk för blödning i samband med trippelbehandling. Dessutom, eftersom TRACER-studien inte stödde den tidiga initieringen under akut sjukhusvistelse, skulle beslutet att starta vorapaxar vanligtvis skjutas upp till uppföljning efter urladdning. Därför, i de flesta fall, en läkare skulle behöva besluta om att lägga till en tredje agent i en stabil, post-ACS inställning. Slutligen, eftersom vorapaxar inte studerades i kombination med prasugrel och tikagrelor, finns inga data tillgängliga om säkerheten för vorapaxar som tredje medel hos patienter behandlade med nya, mer potenta P2Y12-hämmare.

enligt vår mening behövs ett mer selektivt tillvägagångssätt för att identifiera patienter som kan få vorapaxar. Patienter med hög risk för ischemiska händelser,såsom de med diabetes, 13 återkommande spontan MI och tidigare koronar bypass-kirurgi (CABG) med återkommande MI, är möjliga exempel på högriskpopulationer där en läkare kan överväga att lägga till vorapaxar, förutsatt att patienterna inte har historia av stroke och TIA och risken för blödning anses acceptabel.

en grupp patienter som har väckt intresse är patienter med PAD. Det finns flera aspekter som gör patienter med PAD till en intressant grupp. För det första inkluderade tra 2 Macau P-TIMI 50 en stor grupp patienter med PAD som kvalificerad diagnos, vilket i slutändan har lett till FDA-godkännande för denna indikation.5 historia av PAD har också fastställts som en ökad ischemisk riskindikator hos patienter med MI. I sekundär analys från Tra 2 occupy P-TIMI 50 hade patienter med PAD som fick vorapaxar minskat sjukhusvistelser för akut extremitetsischemi (HR 0,58; 95% CI, 0,39-0,86; p = 0,006) och minskat behov av perifer artärrevaskularisering (HR 0,84; 95% CI, 0.73-0, 97; p = 0, 017).14 patienter med hjärtinfarkt som har samtidig PAD kan därför vara en annan grupp för vilken användning av vorapaxar kan övervägas, med förbehållet att effekten på perifera resultat behöver bekräftande bevis. Eftersom det finns en relativ brist på data om trombocytaggregationshämmande terapier i PAD, särskilt bedömning av effekt på ischemi i extremiteterna, och eftersom American College of Cardiology, American Heart Association och American College of Chest Physicians i allmänhet rekommenderar monoterapi med aspirin eller klopidogrel, finns det ytterligare möjlighet att studera vorapaxar hos patienter med PAD, potentiellt som monoterapi och med särskilt fokus på perifera resultat.15,16

patienter som genomgick CABG representerar en annan population av möjligt intresse. I TRACER-rättegången, 10.1% av patienterna genomgick CABG under den första nste ACS-sjukhusvistelsen.17 i denna population var det en 45% minskning av den primära slutpunkten (sammansatt av död, MI, stroke, återkommande ischemi med rehospitalisering eller akut koronar revaskularisering) med vorapaxar (HR 0,55; 95% CI, 0,36-0,83; p = 0,005) och en obetydlig ökning av CABG-relaterad trombolys vid hjärtinfarkt större blödning (9,7% vorapaxar vs 7,3% placebo; p = 0,12). Patienter med tidigare hjärtinfarkt och CABG skulle falla under den nuvarande tra 2-indikationen för P-TIMI 50, och dessutom stöder dessa lovande data med vorapaxar hos patienter som genomgår CABG möjligheten till ytterligare bekräftande kliniska prövningar.

slutligen är en möjlig strategi för vorapaxar att starta läkemedlet, förutom aspirin, hos patienter efter MI när de kan komma av P2Y12-hämmare, vilket undviker trippelbehandling. En utmaning i tillämpningen av detta tillvägagångssätt kommer från det faktum att P2Y12-hämmare för närvarande rekommenderas i 1 år efter MIs, och Tra 2 msk p-TIMI 50 randomiserade patienter upp till 1 år efter MI.1 eftersom man kan hävda att det inte borde finnas stora skillnader hos patienter vid 11 eller 13 månader efter MI och eftersom tidsavbrottet som används i försök ofta är godtyckligt, kan det inte vara orimligt att starta vorapaxar efter 1 år från MI. Men du måste vara medveten om att patienter i Tra 2 P-timi 50-TH occur inte inkluderades längre än 1 år från akut MI; detta scenario studerades således inte direkt i fas III.

slutsats

Vorapaxar är en förstklassig par-1-antagonist med en positiv nytta-riskprofil, när den läggs till aspirin och/eller klopidogrel, för förebyggande av aterotrombotiska händelser som visats i sekundär prevention hos patienter med tidigare hjärtinfarkt och PAD utan historia av stroke eller TIA. Fas III-studierna med vorapaxar visade också att Par-1-antagonism är en livskraftig mekanism för att minska återkommande aterotrombotiska händelser, med möjligheter att utforska ytterligare potentiella kliniska tillämpningar av läkemedlet. På grund av det ”trånga” utrymmet i kroniska antitrombotiska behandlingar, det faktum att vorapaxar studerades som ”tilläggsbehandling” och att fördelar visas hos stabila post-MI-patienter, kommer rutinmässig användning av läkemedlet förutsägbart att vara utmanande. Men med lämpligt patientval kan läkemedlet fortfarande ha en roll i sekundär förebyggande efter MI. Sekundära analyser från Tra 2 Baccarat p-TIMI 50 och TRACER-studien visade att PAD-och CABG-patienter är potentiella grupper där ytterligare undersökning av vorapaxar är motiverad. Slutligen behövs framtida studier med olika trombocytkombinationer, varaktighet och doser för att klargöra om vorapaxar har en roll i behandlingen av patienter med ACS.

1. Amsterdam EA, Wenger NK, Brindis RG, et al. 2014 aha / ACC-riktlinje för hantering av patienter med akuta koronarsyndrom utan st-höjd: en rapport från American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2014; 64: e139-228.
2. Jennings LK. Mekanismer för trombocytaktivering: behov av nya strategier för att skydda mot trombocytmedierad aterotrombos. Thromb Hemost 2009; 102: 248-57.
3. Coughlin Sr. Trombinsignalering och proteasaktiverade receptorer. Natur 2000; 407: 258-64.
4. Leonardi S, Tricoci P, Becker RC. Trombinreceptorantagonister för behandling av aterotrombos: terapeutisk potential för vorapaxar och E-5555. Droger 2010; 70: 1771-83.
5. Morrow DA, Braunwald E, Bonaca MP, et al. Vorapaxar i sekundär prevention av aterotrombotiska händelser. N Engl J Med 2012; 366: 1404-13.
6. Tricoci P, Huang Z, höll C, et al. Trombinreceptorantagonist vorapaxar vid akuta koronarsyndrom. N Engl J Med 2012; 366: 20-33.
7. Scirica BM, Bonaca MP, Braunwald E, et al. Vorapaxar för sekundär prevention av trombotiska händelser hos patienter med tidigare hjärtinfarkt: en fördefinierad subgruppsanalys av Tra 2 Occulus p-TIMI 50-studien. Lancet 2012; 380: 1317-24.
8. Morrow DA, Alberts MJ, Mohr JP, et al. Effekt och säkerhet för vorapaxar hos patienter med tidigare ischemisk stroke. Stroke 2013; 44: 691-8.
9. Leonardi S, Tricoci P, vit HD, et al. Effekt av vorapaxar på hjärtinfarkt i trombinreceptorantagonisten för klinisk händelse reduktion i akut koronarsyndrom (TRA·CER) – studien. Eur Hjärta J 2013; 34: 1723-31.
10. Magnani G, Bonaca MP, Braunwald E, et al. Effekt och säkerhet för vorapaxar som godkänd för klinisk användning i USA. J Am hjärta Assoc 2015; 4: e001505.
11. Roffi M, Patrono C, Collet JP, et al. 2015 Esc-riktlinjer för hantering av akuta koronarsyndrom hos patienter som presenterar utan ihållande ST-segmenthöjning: Arbetsgrupp för hantering av akuta koronarsyndrom hos patienter som presenterar utan ihållande ST-segmenthöjning av European Society of Cardiology (ESC). Eur Hjärta J 2016; 37: 267-315.
12. Tricoci P, Lokhnygina Y, Huang Z, et al. Vorapaxar med eller utan klopidogrel efter akuta koronarsyndrom utan ST-segment: resultat från trombinreceptorantagonisten för klinisk händelse reduktion i akut koronarsyndrom. Är Hjärta J 2014; 168: 869-77.e1.
13. Cavender MA, Scirica BM, Bonaca MP, et al. Vorapaxar hos patienter med diabetes mellitus och tidigare hjärtinfarkt: fynd från trombinreceptorantagonisten vid sekundär förebyggande av aterotrombotiska ischemiska händelser-timi 50-studien. Cirkulation 2015; 131: 1047-53.
14. Bonaca MP, Scirica BM, Creager MA, et al. Vorapaxar hos patienter med perifer artärsjukdom: resultat från TRA2{grader}P-TIMI 50. Cirkulation 2013; 127: 1522-9.
15. Alonso-Coello P, Bellmunt S, McGorrian C, et al. Antitrombotisk terapi vid perifer artärsjukdom: antitrombotisk terapi och förebyggande av trombos, 9: e ed: American College of Chest Physicians evidensbaserade riktlinjer för klinisk praxis. Bröst 2012; 141: e669S-90S.
16. Rooke TW, Hirsch AT, Misra S, et al. 2011 ACCF/aha fokuserad uppdatering av riktlinjen för hantering av patienter med perifer artärsjukdom (uppdatering av riktlinjen 2005): en rapport från American College of Cardiology Foundation / American Heart Association task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2011; 58: 2020-45.det finns många olika typer av musik. Vorapaxar hos patienter med akut koronarsyndrom som genomgår kranskärlskirurgi: subgruppsanalys från TRACER-studien (Trombinreceptorantagonist för klinisk Händelsereduktion av akut koronarsyndrom). J Am Coll Cardiol 2014; 63: 1048-57.

kliniska ämnen: akuta koronarsyndrom, hjärtkirurgi, dyslipidemi, invasiv kardiovaskulär angiografi och Intervention, förebyggande, Vaskulär medicin, aterosklerotisk sjukdom (CAD/PAD), hjärtkirurgi och arytmier, lipidmetabolism, nya medel, interventioner och ACS, interventioner och Vaskulär medicin

nyckelord: Akut koronarsyndrom, adenosin, adenosindifosfat, Angina, instabil, Aspirin, blödningstid, blodplättar, konfidensintervall, Bypass-kranskärl, kranskärl, Diabetes Mellitus, dubbelblind metod, intrakraniella blödningar, ischemisk Attack, övergående, laktoner, hjärtinfarkt, perifer arteriell sjukdom, trombocytaktivering, trombocytaggregationshämmare, Purinerga P2Y-receptorantagonister, Pyridiner, Receptor, PAR-1, receptorer, trombin, Riskreduceringsbeteende, sekundärt förebyggande, stenter, Stroke, sulfater, trombin, tromboxan A2, tiklopidin, United States Food and Drug Administration

< Back to Listings