indicatie

Votrient® (pazopanib) tabletten is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met gevorderd niercelcarcinoom (RCC).

Belangrijke veiligheidsinformatie voor Votrient® (pazopanib) tabletten

levertoxiciteit: ernstige en fatale hepatotoxiciteit is opgetreden. Patiënten ouder dan 65 jaar hebben een verhoogd risico. Verhogingen van serumtransaminasespiegels (alanineaminotransferase , aspartaataminotransferase ) en bilirubine werden waargenomen. Transaminaseverhogingen treden vroeg in de loop van de behandeling op (92,5% van alle transaminaseverhogingen van welke graad dan ook traden op in de eerste 18 weken). Milde, indirecte (ongeconjugeerde) hyperbilirubinemie kan optreden bij patiënten met het syndroom van Gilbert. Bij patiënten met een reeds bestaande matige leverfunctiestoornis moet de startdosis VOTRIENT worden verlaagd tot 200 mg per dag of moeten alternatieven voor VOTRIENT worden overwogen. Behandeling met VOTRIENT wordt niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis. Gelijktijdig gebruik van VOTRIENT en simvastatine verhoogt het risico op ALAT-verhogingen en dient met voorzichtigheid te worden uitgevoerd . Controleer vóór aanvang van de behandeling en regelmatig tijdens de behandeling de leverfunctie en onderbreek, verlaag of onderbreek de dosering zoals aanbevolen.

QT-verlenging en Torsades de Pointes: Verlengde QT-intervallen en aritmieën, waaronder torsades de pointes, zijn opgetreden. Gebruik met voorzichtigheid bij patiënten met een voorgeschiedenis van Qt-intervalverlenging, patiënten die antiaritmica of andere geneesmiddelen gebruiken die het QT-interval kunnen verlengen, en patiënten met een relevante reeds bestaande hartziekte. Baseline en periodieke controle van elektrocardiogrammen en onderhoud van elektrolyten (bijv. calcium, magnesium, Kalium) binnen het normale bereik moeten worden uitgevoerd. Juiste hypokaliëmie, hypomagnesiëmie en hypocalciëmie voorafgaand aan het starten van VOTRIENT en tijdens de behandeling.

cardiale disfunctie: Cardiale disfunctie, zoals congestief hartfalen (CHF) en verminderde linkerventrikelejectiefractie (LVEF), is opgetreden. In de RCC-onderzoeken werd cardiale dysfunctie waargenomen bij 0,6% van de 586 patiënten zonder routinematige LVEF-monitoring tijdens het onderzoek. In het gerandomiseerde RCC-onderzoek (VEG105192) werd myocardiale disfunctie gedefinieerd als symptomen van cardiale disfunctie of ≥15% absolute afname van de LVEF vergeleken met baseline of een afname van de LVEF van ≥10% vergeleken met baseline die ook onder de ondergrens van normaal ligt. In een gerandomiseerd RCC-onderzoek naar VOTRIENT in vergelijking met sunitinib, trad myocardiale disfunctie op bij 13% van de 362 patiënten die VOTRIENT kregen en die LVEF-metingen hadden op baseline en postbaseline. CHF kwam voor bij 0,5% van de patiënten. Controleer de bloeddruk( BP) en beheer waar nodig. Controleer op klinische tekenen of symptomen van CHF. Bij patiënten met een risico op cardiale disfunctie, inclusief eerdere blootstelling aan antracycline, de LVEF op baseline en periodieke evaluatie uitvoeren. De behandeling met VOTRIENT staken of permanent staken op basis van de ernst van de cardiale dysfunctie.

hemorragische voorvallen: Fatale bloedingen werden gemeld bij 0,9% van de 586 patiënten in de RCC-onderzoeken en cerebrale/intracraniale bloedingen werden waargenomen bij <1% (2/586) van de patiënten behandeld met VOTRIENT. In het gerandomiseerde RCC-onderzoek ondervond 13% van de 290 met VOTRIENT behandelde patiënten ten minste 1 hemorragische gebeurtenis. De meest voorkomende hemorragische voorvallen waren hematurie (4%), epistaxis (2%), hemoptysis (2%) en rectale bloeding (1%). Negen van de 37 met VOTRIENT behandelde patiënten die hemorragische voorvallen hadden ondervonden ernstige voorvallen, waaronder pulmonale, gastro-intestinale (GI) en urogenitale bloedingen. Een procent van de patiënten behandeld met VOTRIENT stierf aan een bloeding. VOTRIENT is niet onderzocht bij patiënten met een voorgeschiedenis van hemoptysis, cerebrale bloeding of klinisch significante GI-bloeding in de afgelopen 6 maanden. Onderbreek de behandeling met VOTRIENT en hervat de behandeling met een verlaagde dosis, of stop de behandeling permanent, op basis van de ernst van de hemorragische voorvallen.

arteriële trombo-embolische voorvallen: In de RCC-onderzoeken traden fatale arteriële trombo-embolische voorvallen op bij 0,3% van de 586 patiënten. In het gerandomiseerde RCC-onderzoek had 2% van de 290 patiënten die VOTRIENT kregen een myocardinfarct of ischemie, 0,3% had een cerebrovasculair accident en 1% had een voorval van transient ischemic attack. VOTRIENT is niet onderzocht bij patiënten die in de afgelopen 6 maanden een arteriële trombo-embolische gebeurtenis hebben gehad. De behandeling met VOTRIENT permanent staken in geval van een arteriële trombo-embolische gebeurtenis.

veneuze trombo-embolische voorvallen (VTE ‘ s): VTE ‘ s, waaronder veneuze trombose en fatale pulmonale embolus (PE), zijn opgetreden. In het gerandomiseerde RCC-onderzoek werden VTE ‘ s gemeld bij 1% van de patiënten die met VOTRIENT werden behandeld. Controleer op tekenen en symptomen van VTE en PE. Onderbreek de behandeling met VOTRIENT en hervat vervolgens de behandeling met dezelfde dosis, of stop de behandeling permanent, afhankelijk van de ernst van de VTE.

trombotische microangiopathie (TMA): TMA, inclusief trombotische trombocytopenische purpura (TTP) en hemolytisch-uremisch syndroom (HUS), is gemeld in klinische onderzoeken met Votrient als monotherapie, in combinatie met bevacizumab en in combinatie met topotecan. VOTRIENT is niet geïndiceerd voor gebruik in combinatie met andere middelen. Zes van de 7 TMA-gevallen traden op binnen 90 dagen na de start van VOTRIENT. Verbetering van TMA werd waargenomen na stopzetting van de behandeling. Controleer op tekenen en symptomen van TMA. Stop permanent met VOTRIENT bij patiënten die TMA ontwikkelen. Behandel zoals klinisch geïndiceerd.

GI-perforatie en fistels: in klinische onderzoeken werd GI-perforatie of fistels gemeld bij 0,9% van de 586 patiënten die VOTRIENT kregen. Fatale perforaties traden op bij 0,3% (2/586) van deze patiënten. Monitor voor tekenen en symptomen van GI perforatie of fistel. Stop VOTRIENT in geval van GI fistel graad 2 of graad 3 en hervat op basis van medisch oordeel. Stop permanent met VOTRIENT in geval van GI perforatie of graad 4 GI fistels.

interstitiële longziekte(ILD)/Pneumonitis: ILD / pneumonitis, die fataal kan zijn, is gemeld bij 0,1% van de patiënten in de klinische onderzoeken die met VOTRIENT werden behandeld. Patiënten controleren op ILD/pneumonitis en stoppen met VOTRIENT als zich symptomen van ILD of pneumonitis ontwikkelen.

posterieur reversibel Encefalopathiesyndroom (PRES): PRES is gemeld bij patiënten die VOTRIENT kregen en kan fataal zijn. PRES is een neurologische aandoening die zich kan voordoen met hoofdpijn, epileptische aanvallen, lethargie, verwardheid, blindheid en andere visuele en neurologische stoornissen. Lichte tot ernstige hypertensie (HTN) kan aanwezig zijn. Bevestig diagnose van PRES door magnetische resonantie beeldvorming.

hypertensie: HTN, inclusief hypertensieve crisis, is voorgekomen in klinische onderzoeken. HTN treedt vroeg in de loop van de behandeling op (ongeveer 40% van de gevallen deed zich voor op Dag 9 en 90% van de gevallen deed zich voor in de eerste 18 weken). Start niet met VOTRIENT bij patiënten met ongecontroleerde HTN. Optimaliseer de bloeddruk voordat u VOTRIENT start. Controleer de bloeddruk zoals klinisch geïndiceerd, en start en pas de antihypertensieve therapie aan zoals aangewezen. Onderbreek de behandeling met VOTRIENT en verminder de dosis dan, of stop de behandeling permanent, op basis van de ernst van HTN. Bij ongeveer 1% van de patiënten moest de behandeling met VOTRIENT permanent worden gestaakt vanwege HTN.

risico op verstoorde wondgenezing: verstoorde wondgenezing complicaties kunnen optreden bij patiënten die geneesmiddelen krijgen die de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) signaalweg remmen. Daarom kan VOTRIENT de wondgenezing nadelig beïnvloeden. Onderbreek VOTRIENT ten minste 1 week voorafgaand aan electieve chirurgie. Niet toedienen gedurende ten minste 2 weken na een grote operatie en totdat adequate wondgenezing optreedt. De veiligheid van het hervatten van VOTRIENT na het verdwijnen van de wondgenezingscomplicaties is niet vastgesteld.

hypothyreoïdie: hypothyreoïdie werd gemeld bij 7% van 290 patiënten behandeld met VOTRIENT in de gerandomiseerde RCC-studie. Controleer de schildkliertesten bij aanvang, tijdens de behandeling en indien klinisch geïndiceerd. Beheer hypothyreoïdie waar nodig.

proteïnurie: in het gerandomiseerde RCC-onderzoek werd proteïnurie gemeld als bijwerking (ar) bij 9% van de 290 patiënten die VOTRIENT kregen, wat leidde tot stopzetting van de behandeling bij 2 patiënten. Voer baseline-en periodieke urineonderzoek uit tijdens de behandeling met follow-up meting van 24-uurs urine-eiwit zoals klinisch geïndiceerd. Onderbreek de behandeling met VOTRIENT en hervat daarna de behandeling met een verlaagde dosis, of stop de behandeling permanent, afhankelijk van de ernst van de proteïnurie. Bij patiënten met nefrotisch syndroom moet de behandeling permanent worden gestaakt.

tumorlysissyndroom (TLS): Gevallen van TLS, waaronder fatale gevallen, zijn gemeld bij patiënten met RCC die werden behandeld met VOTRIENT. Patiënten kunnen risico lopen op TLS als ze snel groeiende tumoren, een hoge tumorlast, nierdisfunctie of uitdroging hebben. Volg patiënten met een verhoogd risico nauwgezet op, overweeg een geschikte profylaxe en behandel zoals klinisch geïndiceerd.

infectie: ernstige infecties (met of zonder neutropenie), sommige met fatale afloop, zijn gemeld. Controleer op tekenen en symptomen en behandel actieve infectie onmiddellijk. Overweeg onderbreking of stopzetting van VOTRIENT.

verhoogde toxiciteit bij andere kankertherapie: VOTRIENT is niet geïndiceerd voor gebruik in combinatie met andere middelen. Verhoogde toxiciteit en mortaliteit zijn waargenomen in klinische onderzoeken waarbij VOTRIENT werd toegediend in combinatie met lapatinib of met pemetrexed. De fatale toxiciteiten waargenomen omvatten pulmonale bloeding, GI bloeding, en plotselinge dood. Een veilige en effectieve combinatiedosis is niet vastgesteld met deze regimes.

verhoogde toxiciteit in ontwikkelende organen: de veiligheid en werkzaamheid van VOTRIENT bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld. VOTRIENT is niet geïndiceerd voor gebruik bij pediatrische patiënten. Dierstudies hebben aangetoond dat pazopanib de orgaangroei en-rijping ernstig kan beïnvloeden tijdens vroege postnatale ontwikkeling, en resulteerde in Toxiciteit voor de longen, lever, hart en nieren, en in de dood. VOTRIENT kan mogelijk ernstige bijwerkingen veroorzaken op de orgaanontwikkeling bij pediatrische patiënten, in het bijzonder bij patiënten jonger dan 2 jaar.

embryofoetale toxiciteit: VOTRIENT kan foetale schade veroorzaken bij toediening aan een zwangere vrouw op basis van reproductiestudies bij dieren en het werkingsmechanisme ervan. In dierontwikkelings-en reproductietoxicologiestudies resulteerde orale toediening van pazopanib aan drachtige ratten en konijnen gedurende de gehele organogenese in teratogeniciteit en abortus bij systemische blootstellingen die lager waren dan die waargenomen bij de maximale aanbevolen dosis voor de mens van 800 mg.

zwangere vrouwen adviseren over het potentiële risico voor een foetus. Adviseer vrouwen die zwanger kunnen worden effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met VOTRIENT en gedurende ten minste 2 weken na de laatste dosis. Mannen (inclusief degenen die vasectomie hebben gehad) met vrouwelijke partners met een voortplantingspotentieel adviseren condooms te gebruiken tijdens de behandeling met VOTRIENT en gedurende ten minste 2 weken na de laatste dosis.

diarree: diarree kwam vaak voor en was overwegend mild tot matig in ernst. Patiënten moeten worden geadviseerd hoe milde diarree te beheren en om hun zorgverlener te informeren als matige tot ernstige diarree optreedt, zodat passend beheer kan worden uitgevoerd om de impact ervan te minimaliseren.

lipase-verhogingen: In een enkelarmig RCC-onderzoek werden verhogingen in lipasewaarden waargenomen bij 27% van de 181 patiënten. In de RCC-onderzoeken met VOTRIENT werd klinische pancreatitis waargenomen bij <1% (4/586) van de patiënten.

Pneumothorax: twee van de 290 patiënten behandeld met VOTRIENT en geen van de patiënten in de placebo-arm in het gerandomiseerde RCC-onderzoek ontwikkelden een pneumothorax.

bradycardie: In het gerandomiseerde onderzoek naar VOTRIENT voor de behandeling van RCC werd bradycardie op basis van vitale functies (<60 slagen per minuut) waargenomen bij 19% van de 280 patiënten behandeld met VOTRIENT en bij 11% van de 144 patiënten in de placebo-arm.

geneesmiddelinteracties: gelijktijdige toediening met sterke CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol, ritonavir, claritromycine) verhoogt de concentraties van pazopanib en moet worden vermeden, maar verlaag, indien gerechtvaardigd, de dosis VOTRIENT tot 400 mg. Vermijd grapefruit en grapefruitsap.

gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-inductoren (bijv. rifampine) dient te worden vermeden vanwege de mogelijkheid om de concentraties van pazopanib te verlagen. VOTRIENT mag niet worden gebruikt bij patiënten die chronisch gebruik van CYP3A4-inductoren niet kunnen vermijden.

gelijktijdige behandeling met sterke remmers van P-glycoproteïne (PgP) of breast cancer resistance protein (BCRP) moet worden vermeden vanwege het risico op verhoogde blootstelling aan pazopanib.

CYP-substraten: gelijktijdig gebruik van VOTRIENT met middelen met een nauw therapeutisch venster die worden gemetaboliseerd door CYP3A4, CYP2D6 of CYP2C8 wordt niet aanbevolen. Gelijktijdige toediening kan leiden tot remming van het metabolisme van deze producten en kan leiden tot ernstige bijwerkingen.

gelijktijdig gebruik van VOTRIENT en simvastatine verhoogt de incidentie van ALAT-verhogingen. Als een patiënt ALAT-verhogingen ontwikkelt, volg dan de doseringsrichtlijnen voor VOTRIENT, overweeg alternatieven voor VOTRIENT of overweeg het stopzetten van simvastatine. Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om het risico van gelijktijdige toediening van alternatieve statines en VOTRIENT te beoordelen.

geneesmiddelen die de pH in de maag verhogen: Vermijd gelijktijdig gebruik van VOTRIENT met geneesmiddelen die de pH in de maag verhogen (bijv. esomeprazol) vanwege het potentieel om de concentraties van pazopanib te verlagen. Overweeg kortwerkende antacida in plaats van protonpompremmers (PPI ‘ s) en H2-receptorantagonisten. Afzonderlijke toediening van antacidum en pazopanib gedurende enkele uren.

bijwerkingen in het gerandomiseerde RCC-onderzoek: een dosisonderbreking was vereist voor 42% van de patiënten die VOTRIENT kregen. De dosis VOTRIENT werd verlaagd bij 36% van de patiënten.

de meest voorkomende bijwerkingen (≥20%) voor VOTRIENT vs placebo waren diarree (52% vs 9%), HTN (40% vs 10%), haarkleurveranderingen (depigmentatie) (38% vs 3%), misselijkheid (26% vs 9%), anorexia (22% vs 10%) en braken (21% vs 8%).

laboratoriumafwijkingen die optraden bij>10% van de patiënten en vaker (≥5%) bij patiënten die Votrient vs. placebo gebruikten, omvatten verhogingen van ALAT (53% vs 22%), AST (53% vs 19%), glucose (41% vs 33%) en totaal bilirubine (36% vs 10%); verlagingen van fosfor (34% vs 11%), natrium (31% vs 24%), magnesium (26% vs 14%), en glucose (17% vs 3%); leukopenie (37% vs 6%), neutropenie (34% vs 6%), trombocytopenie (32% vs 5%) en lymfocytopenie (31% vs 24%).

in een gepoolde analyse van klinische studies met VOTRIËNTEN hadden Oost-Aziatische patiënten een hogere frequentie van neutropenie, trombocytopenie en palmoplantair erythrodysesthesiesyndroom dan niet-Oost-Aziatische patiënten. (Zie bijwerkingen, rubriek 6.1, in de volledige voorschrijfinformatie.)

zie de volledige voorschrijfinformatie, inclusief de waarschuwing in de doos en de medicatiegids.