Abstrakt

Aspirin byl zaveden do klinické praxe před více než 100 lety. Tento jedinečný lék patří do rodiny sloučenin nazývaných salicyláty, z nichž nejjednodušší je kyselina salicylová, hlavní metabolit aspirinu. Kyselina salicylová je zodpovědná za protizánětlivý účinek aspirinu a může způsobit snížené riziko kolorektálního karcinomu pozorované u těch, kteří užívají aspirin. Ještě salicylová kyselina a další salicyláty se přirozeně vyskytují v ovoci a rostlinách, zatímco strava bohatá na těchto se předpokládá, že snižují riziko vzniku rakoviny tlustého střeva. Koncentrace kyseliny salicylové v séru jsou vyšší u vegetariánů než u nevegetariánů a existuje překrývání mezi koncentracemi u vegetariánů a u těch, kteří užívají nízké dávky aspirinu. Navrhujeme, že protinádorový účinek aspirinu je způsoben jeho hlavním metabolitem, kyselinou salicylovou, a že salicyláty ve stravě mohou mít stejný účinek. Je také možné, že přírodní salicyláty přispívají k dalším uznávaným výhodám zdravé výživy.

Aspirin (kyselina acetylsalicylová) zaujímá jedinečné místo v medicíně. Od té doby jeho klinické úvod v roce 1899, jsme se seznámit s touto drogou, a jeho mnoho překvapivých účinků, včetně snížení rizika kardiovaskulárních onemocnění a případně rakovina tlustého střeva a konečníku, stejně jako jeho analgetické, protizánětlivé a anti‐destiček akcí. Předpokládá se, že Aspirin snižuje riziko kolorektálního karcinomu, možná až o 40%, což je vlastnost sdílená jinými nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID).1,2 Důkazy pro tento efekt pochází z různých epidemiologických studií, z nichž většina zjistili, že aspirin snižuje riziko rakoviny tlustého adenoma3 a karcinom,4, stejně jako ze zvířecích modelů, kde aspirin inhibuje chemické indukované karcinogeneze tlustého střeva.5,6 Aspirin patří do rodiny sloučenin nazývaných salicyláty, z nichž nejjednodušší je kyselina salicylová. Kyselina salicylová je hlavním metabolitem aspirinu, aspirin má poločas <30 min.7 Mnoho salicylátů má stejné vlastnosti jako aspirin, i když jeho anti‐destičkový účinek je specifický. Výtažky z rostlin, jako vrby a tužebník (které obsahují různé sloučeniny metabolizovány na kyselinu salicylovou), stejně jako kyselina salicylová synteticky připravené, pre‐ze dne aspirin v léčbě zánětlivých stavů. Výskyt „přírodní“ salicyláty, jako je kyselina salicylová přítomná v jahody a další ovoce, byla projednána v časopise the Lancet z 1903,8 a otázka, zda „přírodní“ salicyláty byly lepší než syntetické salicyláty byla předmětem JAMA úvodník v 19139 (ne nadřazenost by mohla být zobrazeny).

dnešní zdravá strava mantra, „pět porcí ovoce a zeleniny denně“, může být dobrá rada, ale jinak než v nejasné obecné pojmy, nejsme schopni vysvětlit jeho základ. Nutriční výzkum již zkoumal a nadále hodnotí různé složky rostlin. Odpovědné složky za lepší zdraví však dosud zůstávají nepolapitelné. Jednou sloučeninou, o které se domníváme, že by měla být plně zvážena, je kyselina salicylová, sloučenina, která hraje ústřední roli ve vývoji lokální a systémové rezistence vůči patogenním infekcím v rostlinách.10 kyselina salicylová je přítomna v ovoci a zelenině, přičemž byliny a koření jsou zvláště bohatým zdrojem.11,12

Janssen et al.13 dospěli k závěru, že normální strava poskytuje pouze 0-6 mg salicylátů denně a žádný měřitelný aspirin.12 odhadovaný dietární příjem salicylátů byl založen na močové analýzy v 17 dobrovolníků jíst širokou škálu diet, a to bylo navrhl, že příjem byla pravděpodobně příliš nízká, aby vliv na riziko onemocnění. Močové koncentrace salicylátu, nicméně, poskytují málo informací o krevní nebo tkáňové koncentrace, protože kyselina salicylová je rozsáhle metabolizován, a jeho renální vylučování je ovlivněna faktory, jako je pH moči a průtoku, a přítomnost dalších organických kyselin.7 Ve studii z 10 subjektů vzhledem 40.5 mg aspirin, průměrné maximální plazmatické kyseliny salicylové koncentrace 11,8 µmol/l, s SD z 8.18 µmol/l, což svědčí o velké inter‐individuální variabilita v salicylové koncentrace po podání stejné dávky aspirinu.14 kromě toho žádné studie nezkoumaly, zda má příjem salicylátu ve stravě několik miligramů zdravotní přínos nebo ne. Paterson a kol.15 identifikovala kyselinu salicylovou a dva další salicyláty jako normální složky séra u jedinců, kteří neužívají salicylátové léky. Bylo zjištěno, že salicyláty jsou přítomny v každém analyzovaném vzorku séra. Stejné skupiny, šel na to ukázat, že vyšší sérové koncentrace kyseliny salicylové byly přítomny u vegetariánů než v non‐vegetariáni, a že tam byl překrývají v séru mezi vegetariány a těmi, kteří užívali aspirin (75 mg denně).16

předpokládáme, že dietní salicyláty mají blahodárné vlastnosti, protože jejich účinek na zánětlivý proces‘, pojem, který by vysvětlovalo, proč se oba aspirin a strava bohatá na ovoce a zeleninu pomoci zabránit rakovině tlustého střeva (Obrázek 1), a pravděpodobně i dalších zánětlivých onemocnění. Zánětlivé procesy se podílejí na karcinogenezi a růstu rakoviny.17 Většina lidské kolorektální nádory exprimují vysoké hladiny cyklooxygenázy‐2 (COX‐2), klíčový enzym katalyzující přeměnu kyseliny arachidonové na prostaglandiny, které přispívají k zánětlivé reakci.18 Existují dvě izoformy COX, COX‐1 je konstitutivně exprimovaných v krevních destičkách a v dalších tkáních a COX‐2 je enzym, vyvolané různé růstové faktory, interleukiny a lipopolysacharidů v zánětu, který ale může být také konstitučně přítomné v některých tkáních.19 exprese COX-2 na zvířecích modelech je spojena s progresí nádoru.20 předpokládá se, že Aspirin a další NSAID snižují riziko kolorektálního karcinomu, alespoň částečně, inhibicí aktivity COX-2.21.

protizánětlivý účinek aspirinu je vzhledem k jeho hlavní metabolit, kyselina salicylová,22 ještě kyselina salicylová je neaktivní proti COX buď rozbité buňky, čištěné nebo enzymatických přípravků.23 bylo však zjištěno, že je slabým inhibitorem obou izoform Cox v intaktních buňkách. Jak tedy kyselina salicylová působí protizánětlivě? Kyselina salicylová se zdá inhibují transkripci COX‐2 gen,24,25 inhibice vyskytující se v koncentracích vyskytuje v pacientů užívajících nízké dávky aspirinu. Koncentrace kyseliny salicylové, která inhibovala transkripci COX‐2 o 50%, byla odhadnuta na 5000 nmol / l, i když se zdálo, že i koncentrace až 100 nmol/l mají určitý účinek.25 medián sérové koncentrace kyseliny salicylové ve skupině vegetariánů neužívajících salicylát drogy byl 107 nmol/l, přičemž nejvyšší koncentrace je 2468 nmol/l.16 navrhujeme, že sérové koncentrace kyseliny salicylové, vyplývající alespoň z části z dietních rostlinných zdrojů, jsou dostatečně vysoké, v některých případech ke snížení COX‐2 gen transkripce. Tato navrhovaná opatření dietní salicyláty nevylučuje možnost, že další složky ovoce a zeleniny, mají podobné vlastnosti, nebo to, že salicyláty mají akce, kromě jejich inhibice COX‐2, protože tam je důkaz, že NSA může mít chemopreventivní účinek prostřednictvím COX‐nezávislé mechanismy.21.

rostliny vystaveny patogen zaútočit, kyselina salicylová přispívá k omezení infekce, aktivace buněčné smrti a vyvolání místní a systémová onemocnění odporu.26 kyselina salicylová dosahuje těchto účinků zvýšením exprese obranného genu, potencováním buněčné smrti a změnou exprese nebo aktivity různých enzymů. Mnohé z těchto akcí se vyskytují v rostlinách v salicylové koncentrace srovnatelné s těmi, přítomné v pacienti, kteří užívají nízké dávky aspirinu. Je možné, že některé geny společné pro rostliny a zvířata, které řídí starověké konzervované proteiny (nebo jejich oblasti), jsou modulovány kyselinou salicylovou.27 Jedním z hlavních problémů v salicylát výzkum, nicméně, je, že kyseliny salicylové ovlivňuje mnoho různých biologických systémů, kdy je přítomen v koncentraci mmol/l—koncentrace moc nad těmi, které se obvykle nacházejí u pacientů užívajících nízké dávky aspirinu.28 naše chápání účinku aspirinu a kyseliny salicylové není nutně zlepšeno studiemi zahrnujícími takové koncentrace.

v širším kontextu mohou mít salicyláty v potravě, jako je aspirin, výhody, pokud jde o jiné „zánětlivé“ patologie, při kterých je indukován Gen COX‐2. COX‐2 gen, dojde k indukci v některých jícnu a žaludku rakoviny,29,30, stejně jako v monocyty, makrofágy a fibroblasty,31 buněk, které jsou zapojeny v aterosklerózy, nyní rozpoznán jako chronické zánětlivé onemocnění.32 důkazy o domnělých protizánětlivých účincích aspirinu v těchto podmínkách jsou však méně dobře zavedeny. Ve skutečnosti je možné, že inhibice COX-2 v případech městnavého srdečního selhání může mít škodlivé účinky.31

každá hypotéza, která má vysvětlit, jak určitá složka naší stravy pomáhá snížit riziko kolorektálního karcinomu, musí zahrnovat uznání jeho omezení a jeho silných stránek. Sérové koncentrace kyseliny salicylové po podání aspirinu jsou vyšší než koncentrace pozorované u lidí, kteří neužívají salicylátové léky. To naznačuje, že i když chemopreventivní účinek aspirinu závisí hlavně na tvorbě kyseliny salicylové, salicyláty ve stravě mohou snížit riziko kolorektálního karcinomu mnohem méně než aspirin. Nikdo zatím neví, jaká dávka aspirinu (nebo kyseliny salicylové) je nutná k produkci chemoprevence rakoviny.33 bylo zjištěno, že Aspirin v dávce 81 mg snižuje koncentrace nebo tvorbu kolorektálního prostaglandinu ve dvou studiích14,34, ale ne v jiné.35 v těchto a dalších studiích 36 vyšetření výchozích koncentrací prostaglandinu E2 v tkáni před podáním aspirinu odhaluje velkou variabilitu.14,34–36 Některé z variability v tkáňových prostaglandinů koncentrace může být v důsledku působení různých endogenní salicylové koncentrace, s tzv. baseline což možná odráží kyseliny salicylové koncentrace, stejně jako další vlivy. Tam byla jedna randomizovaná studie aspirinu (Studie Amerických Lékařů), který uvádí, že není rozdíl v incidence kolorektálního karcinomu mezi aspirinem (325 mg obden) a placebo.37 Tento proces však byl primárně navržen tak, aby zkoumat účinek aspirinu na kardiovaskulární onemocnění a podílí pouze období 5 let nepřetržitého provozu, s navazující 12 let, období, které může být nedostatečné pozorovat vliv.21

věříme, že naše hypotéza může být testována, aby se zjistila její platnost. Nízké koncentrace kyseliny salicylové v séru by měly zvýšit riziko vzniku kolorektálních adenomů a adenokarcinomů. Podávání malých dávek kyseliny salicylové by mělo být vyšetřeno, aby se zjistilo, zda tato sloučenina má účinek na transkripci genu COX-2 nebo jakýkoli jiný protizánětlivý účinek. V těchto studiích by bylo lepší provádět měření salicylátů v séru nebo moči než příjem potravy, protože mezi jednotlivci existuje významná variabilita v metabolismu a vylučování kyseliny salicylové. Kromě toho může existovat variabilita v obsahu salicylátů v dietních rostlinách, určená částečně jejich odlišnou expozicí napadení patogenem. Posouzení stravy musí také zahrnovat vyšetření různých druhů rostlinných potravin, jako jsou koření a byliny.

Naše základní hypotéza je, že chemopreventivní účinek aspirinu je dáno především jeho hlavní metabolit, kyselina salicylová, a dietní salicylátů může mít stejný účinek (Obrázek 1). Je také nesmírně možné, že přírodní salicyláty přispívají k dalším uznávaným výhodám zdravé výživy.

děkujeme Profesor J. Malý a Drs M. Murphy, M. McMahon a F. Toolis za jejich komentáře, Pane C. Murray za jeho pomoc s postavou a Paní V. Reid pro psaní na papír.