Úvod

Vulvární a vaginální atrofii (VVA) je chronické a progresivní onemocnění charakterizované anatomicko-funkční změny způsobené stárnutím a hypoestrogenism.1

od roku 2014 je VVA považována za součást genitourinárního syndromu menopauzy (GSM).1 anatomické změny VVA (tj. řídnutí vaginální vrásky, suchost sliznic, bledost, křehkost, a přítomnost petechií)2 postupně rozvíjet v průběhu let, a ne spontánně. Hypoestrogenismus vede k atrofii vaginálního, vulválního, uretrálního a močového měchýře. Poměr mezi třemi různými typy vaginálních epiteliálních buněk, parabazální, střední a povrchní, se mění směrem k převaze parabazálních buněk. Glykogen snižuje produkce vaginální mikroflóry změny, poševní pH se zvyšuje výše 4.5, a riziko vaginální infekce zvyšuje.3,4 související příznaky jsou suchost, dyspareunie, svědění, pálení a dysurie.

v evropských zemích je prevalence postmenopauzální VVA kolem 80%.5,6 pozoruhodné, 65% žen zažívá VVA do jednoho roku od menopauzy. Příznaky a příznaky VVA se vyskytují také u mladších žen před menopauzou. Italská studie,7 provádí u kohorty žen ve věku mezi 40 a 55 let pozorován výskyt VVA a vaginální suchost 36,8% a 64%, resp.

vaginální suchost a dyspareunie jsou nejvíce obtěžujícími příznaky VVA.8,9 tyto příznaky mohou ovlivnit sexualitu, intimitu, celkové potěšení, sexuální uspokojení, vztah s partnerem, hledání nového vztahu a nakonec emoční zdraví a kvalitu života ženy.10-13

Diagnóza VVA může být jednoduché: kritéria velkého italská multicentrická studie (AGATA studie) ukazují, že koexistenci pH>5, pocit vaginální suchosti a objektivní index na vyšetření (řídnutí vaginální vrásky, suchost sliznic, bledost, křehkost, a petechie), je to dost, aby diagnózu. Nicméně, diagnóza může být i jednodušší, protože, jak je uvedeno v epidemiologických studiích, všechny ženy po menopauze s VVA trpí vaginální suchost a suchost sám, bez VVA, je přítomen pouze v malém procentu případů v rozmezí od 3 do 10%.4,6 takže jediná přítomnost vaginální suchosti může být dostatečná pro diagnózu postmenopauzální VVA. Vaginální suchost je také nejobtížnějším příznakem a její přítomnost je dostatečná k zahájení terapie.

Terapeutické možnosti zahrnují místní a systémová hormonální a non-hormonální výrobky, od over-the-counter maziva a hydratační léky, jako jsou vaginální estrogeny (krém, tablety a prsten), systémové hormony a inovativní perorální selektivní modulátor estrogenových receptorů (SERM): ospemifene.14,15

Možnosti léčby

v První linii terapie u žen se symptomatickou VVA patří pohlavním styku, které mohou být spojeny s non-hormonální maziva a pravidelné používání dlouhodobě působící vaginální zvlhčovače nebo vaginálních estrogenů.14,16 léčba by měla být zahájena dříve, než dojde k nevratným atrofickým změnám, a měla by pokračovat co nejdéle.17 systémové hormony jsou účinnou terapií, ale doporučují se pouze způsobilým ženám, které po VVA trpí menopauzálními potížemi (např.3,17

volně prodejné vaginální lubrikanty a zvlhčovače jsou často předepisovány jako léčba první linie a jsou indikovány u žen s předchozí anamnézou hormonálně závislých rakovin. Bohužel mohou poskytnout pouze přechodný přínos vaginálních příznaků ve srovnání s lokálními estrogeny.18 vaginálních maziv je určeno k použití ke zmírnění tření a dyspareunie a aplikuje se na vaginální introitus před pohlavním stykem. Maziva na vodní bázi jsou nejčastější, pravděpodobně kvůli jejich široké dostupnosti a nízké ceně. Na rozdíl od olejových nebo silikonových maziv neznečišťují listy ani spodní prádlo. Podle nedávného přehledu by 19 maziv na vodní bázi mělo mít kyselé pH (pH 3,8-4,5) a osmolaritu pod 380 mOsm/kg. To má zachovat vaginální mikroprostředí a snížit cytopatické nebo dráždivé účinky na vaginální sliznici. Maziva na bázi silikonu nejsou absorbována vaginální sliznicí, proto přetrvávají déle. Nedávná studie uvádí, že během pohlavního styku mohou maziva na bázi silikonu účinněji snižovat celkové sexuální nepohodlí než produkty na bázi vody.20

Vaginální hydratační, spíše než maziva, jsou lokálně absorbovaný povrchové vrstvy, rehydrataci suché slizniční tkáň a mají dlouhodobé působení. Konkrétně, blahodárné účinky vaginální zvlhčovače jsou většinou kvůli lepidlo a pufrovací kapacity tkáně, což vede k zadržování vody a snížení vaginálního pH.21 Polycarbophil založené moisturizers jsou stejně účinné jako vaginální estrogenní terapie při snižování postmenopauzálních VVA symptoms22,23 ale ne ve zlepšení sexuální funkce a menopauza-related quality of life.24

nízké dávky lokálních estrogenů, ve formě krému, tablety nebo kroužku, jsou všechny účinné pro symptomy VVA, s minimální systémovou absorpcí. Vaginální estrogenní produkty se tedy zdají být bezpečné pouze s několika nepříznivými účinky.25 přehled zahrnující 44 publikovaných studií neuvedl žádný případ tromboembolie ani rakoviny prsu. Nicméně údaje o dlouhodobé účinnosti, rizicích a snášenlivosti jsou omezené, protože většina hlášených studií má období sledování pouze 12 týdnů.26

dodržování lokální léčby

epidemiologické studie ukázaly, že většina žen přerušuje vaginální terapii. Důvodem přerušení je to, že jsou nepohodlné, obtížně použitelné a nepříjemné.9,13 mnoho žen navíc tvrdí, že není dostatečná terapeutická účinnost, a to buď kvůli nadměrnému očekávání, nebo kvůli nedostatečnému dávkovacímu režimu.9 ve skutečnosti jsou různé typy vaginálních ošetření předepsány bez jasného zdůvodnění, jasné dávky a schématu a jasné indikace trvání. Tato situace je dále vyvolána absencí jasných pokynů pro terapeutické cykly, dávky a trvání.9 Podle studie zveřejněné v roce 2013, mnoho žen léčených s vaginální estrogeny hlášeny chybí dávkách alespoň jednou za měsíc, často z důvodu zmatenosti při vyplňování a vložení aplikátoru, obecné nepříjemnosti krém, je třeba umýt aplikátor a úniku krém po aplikaci.27

ospemifen inovativní možnost

nedávno byl ospemifen, nový nehormonální lék, schválen pro léčbu symptomů VVA. Ospemifen je selektivní modulátor estrogenového receptoru třetí generace (SERM), který se podává perorálně v dávce 60 mg denně. To bylo původně schváleno FDA28 a schváleno severoamerickou menopauzou Society15 pro léčbu středně těžké a těžké dyspareunie spojené s VVA. Po nedávném zveřejnění nové klinické studie byl 29 ospemifen schválen také pro léčbu středně těžké až těžké vaginální suchosti. V Evropě schválila Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) ospemifen k léčbě všech příznaků VVA, od středně těžkých až po těžké. Ospemifen je určen k působení jako agonista ve vulvě a pochvě, aniž by měl závažné vedlejší účinky v jiných orgánech. Prostřednictvím stimulace estrogenových receptorů podporuje ospemifen proliferaci epitelové výstelky vaginální sliznice.30 Ki-67 imunoreaktivita, index buněčné proliferace, se enormně zvyšuje v bazálních vrstvách sliznice, vzorkovaných jak v horní, tak ve spodní třetině vagíny.30 účinek je patrný také na vaginálním kolagenu. Podávání ospemifenu zvyšuje celkový kolagen jak ve vaginální sliznici, tak ve vestibulu. Preferenční augmentace kolagenu typu I spíše než typu III zvyšuje pevnost a odolnost vaginální tkáně.31 účinnost a bezpečnost ospemifenu byla stanovena v randomizovaných, placebem kontrolovaných studiích fáze II / III.32-35 po pouhých čtyřech týdnech podávání ospemifenu zvyšuje povrchové buňky a snižuje parabazální buňky a vaginální pH. současně se zlepšují příznaky VVA a sexualita.29,32–35 Údaje o snášenlivosti potvrzuje nedávný post-hoc analýza, dokumentování a low drop-out sazba (7.6% s ospemifene a 3,8% u placeba).36

ve vulvě a vaginálním vestibulu ospemifen snižuje bolestivý přenos nervových vláken typu C, které přenášejí bolestivé podněty37 a má trofické účinky. Správa ospemifene pro 20 týdnů snižuje uretrální meatus a přední poševní stěny výtečnosti, stenózy poševní vchod, vestibulární bledost a zarudnutí a zmírňuje vulvy vlhkosti.38 modifikace jsou spojeny se zlepšením testování tamponů s bavlněným hrotem a sexuální funkce.37 bolest při pohlavním styku klesá, zatímco touha a vzrušení se zvyšují.39,40

ospemifen vs vaginální estrogeny: Bezpečnost

VVA je chronické a progresivní onemocnění a vyžadovalo by dlouhodobou léčbu. Bohužel, dodržování léčby je slabé a mnoho žen přerušuje vaginální terapii pro vnímanou neúčinnost, nepohodlné podávání nebo vnímané riziko.

několik studií zaměřených na bezpečnost, konkrétně na endometrium, prsa a koagulaci. Neexistuje přímé srovnání mezi ospemifenem a vaginálními estrogeny, ale z analýzy literatury lze předběžně provést historické nepřímé srovnání(Tabulka 1). Endometriální bezpečnost obou léčebných postupů se zdá být srovnatelná bez důkazů o zvýšeném riziku rakoviny. Simon et al41 popsán jeden případ karcinomu endometria a jeden případ komplexní hyperplazie bez atypií u postmenopauzálních žen léčených po dobu 52 týdnů s ultra-nízké dávky (10-mikrogramů) 17β-estradiol vaginální tablety. V multicentrické randomizované, dvojitě zaslepené studii fáze 3 byl tři měsíce po posledním podání 12týdenní léčby ospemifenem diagnostikován jeden případ jednoduché hyperplazie bez atypie a žádný případ karcinomu endometria.35 dlouhodobých studií po dobu až 52 týdnů podávání neprokázalo žádný účinek ospemifenu na endometrium.33,42

Tabulka 1 Bezpečnost Ospemifene a Vaginální Estrogeny na Riziko Hormon-Dependentní Rakoviny, Žilní Trombóza (VTE) nebo Kardiovaskulární Onemocnění (CVD). Přehled Literatury

Estrogeny podávány do vagíny jsou částečně absorbovány, mírně zvyšuje systémovou expozici. Z tohoto důvodu jsou považovány za potenciálně škodlivé pro rakovinu prsu, ačkoli neexistují žádné důkazy o zvýšené míře rakoviny prsu během nebo po jejich podání.43.

In vitro, ospemifene působí anti-estrogenní účinky v ER+ MCF-7 buňky rakoviny prsu tím, že inhibuje v závislosti na dávce, estrogen-regulované genové exprese pS2.44 stejné výsledky jsou pozorovány u ovariektomizovaných myší in vivo, kde ospemifene snižuje růst MCF-7 rakovinných buněk. Ve srovnání s kontrolou podávání ospemifenu inhibuje růst nádoru MCF-7 s rozdílem v objemu, který se stává významným po pouhých 3 týdnech léčby.44 podobné údaje byly prokázány v jiné studii po pouhých 4 týdnech podávání ospemifenu.45

In vitro a u zvířat byly výsledky replikovány na prsní tkáni, odebrané od 26 zdravých postmenopauzálních žen podstupujících redukční mamoplastiku. V tomto modelu ospemifen významně inhibuje proliferaci buněk indukovanou estrogeny.46 klinických údajů je také uklidňující.

bezpečnost ospemifenu na prsu byla hodnocena v post-hoc analýze šesti klinických studií fáze 2 a 3.36 celkem 2200 postmenopauzálních žen bylo randomizováno buď do skupiny s ospemifenem, nebo do skupiny s placebem po střední dobu léčby 86, respektive 84 dnů. Prsa bezpečnost byla hodnocena jak mamografie, prováděné před léčbou a po 12 měsících, a pohmat prsou provádí před zahájením léčby, 12 týdnů, šest měsíců a 12 měsíců. Nebyl pozorován žádný případ rakoviny prsu. Prevalence nežádoucích účinků, jako je napětí prsu (0, 9% vs 0, 6% u placeba), bolest (0, 6% vs 0.3%) a ztluštění prsů (0, 6% oproti 0, 4%) byly podobné ve skupině ospemifenu a placeba (2 ,5% oproti 2, 2% u placeba).36 hustota prsů nebyla hodnocena. Nebyly však hlášeny žádné jiné abnormální klinicky významné nálezy na mamografu a prevalence abnormálních ne klinicky významných nálezů byla podobná mezi ospemifenem a placebem.36 na základě těchto předklinických a klinických údajů je ospemifen jedinou terapií VVA, která stimuluje estrogenní receptory v pochvě a která může být předepsána ženám s anamnézou karcinomu prsu po ukončení adjuvantní léčby.47

systémové estrogeny48 a SERM, jako je raloxifen nebo tamoxifen, 49-51 zvyšují riziko žilní tromboembolie (VTE). VTE se nezvyšuje vaginálními estrogeny.43 také ospemifen nezvyšuje riziko VTE. V post-hoc analýze 6 Fáze II a Fáze III studie incidence kardiovaskulárních příhod (tj. konkrétně hluboké žilní trombózy, cévní mozkové příhody a krvácení do mozku) bylo prokázáno, že být velmi nízká, a to jak v ospemifene (0,3%) a placebem (o 0,1%) skupiny.36 V této druhé analýze pouze dva vysoce rizikoví pacienti hlásili VTE během ospemifenu, bez plicní embolie nebo trombózy retinální žíly. Nedávný post hoc analýza pěti placebem kontrolovaných klinických studií ukázala, že ve srovnání s placebem, ospemifene, a to až do 12 měsíců používání, snižuje fibrinogen, známým rizikovým faktorem pro ischemické choroby srdeční a VTE, a, podobně jako perorální estrogeny,52 to zvyšuje hladinu HDL a snižuje LDL.53 na rozdíl od perorálních estrogenů 52 ospemifen nezvyšuje triglyceridy.53 V poregistrační observační analýza 2-rok prozatímní údaje z poregistrační Studie Bezpečnosti (PASS), výskyt VTE u skupiny žen užívajících ospemifene (0.12%) je nižší než u žen léčených jinými SERM pro non-neoplastické důvodů (0.64%), nebo žen s AVV nedostávají žádnou léčbu (1.23%).54 není také pozorováno zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění, nádorů prsu, hyperplazie endometria nebo gynekologických patologií jakéhokoli druhu.54

ospemifen vs. vaginální estrogeny: Nežádoucí účinky

byly hlášeny u obou typů léčby, včetně návalů horka, vaginálního výtoku, svalových křečí a bolesti hlavy (Tabulka 2). Mezi ženami zacházeno s ospemifene, návaly horka byly nejčastěji hlášené nežádoucí události (o 7,5% vs 2,6% pro placebo) a, i když nízká, nejčastějším důvodem pro přerušení (1.0%).36 frekvence a intenzita návalů horka byla během prvních čtyř týdnů léčby vyšší a následně se snižovala při kontinuálním používání.55 tyto příznaky byly pozorovány také u vaginálního estradiolu, ale s incidencí nižší než 1%.56

Tabulka 2 Riziko Nežádoucí Účinky, Přerušení léčby, Frekvence, Věrnost, Spokojenost a Celkové Související Náklady na Léčbu s Ospemifene nebo Vaginální Estrogeny. Přehled Literatury

Vaginální výtok nebo diskomfort byly hlášeny až u 10% pacientů léčených s vaginální estradiol.43,56 Simon et al uvádí, že jedním z nejčastějších nežádoucích účinků souvisejících s léčbou při ospemifene byl vaginální výtok (3.8% vs 0,3% u placeba), ale to vedlo k ukončení léčby, pouze v 0,5% pacientů.36

jak bylo uvedeno u jiných SERM, svalové křeče jsou často hlášeny u žen užívajících ospemifen (3,2% vs. 0,9%)36 a jsou obecně popsány jako mírné nebo středně závažné křeče v nohou. Tento nežádoucí účinek nebyl nikdy hlášen u lokálního estrogenu.43 bolest hlavy byla hlášena se stejnou frekvencí během placeba nebo ospemifenu (2, 4% oproti 2.4%) 36 zatímco jeho incidence měla tendenci být vyšší v rozmezí od 1 do 10% během používání vaginálních estrogenů.43,56

Proto, ospemifene a místní estrogeny se zdají mít podobnou snášenlivost, ale přijatelnosti, dodržování léčby a vysazení se může lišit v důsledku různých farmaceutických formulací a cesta podání (Tabulka 2).

ospemifen vs. vaginální estrogeny: Dodržování Léčby a Spokojenosti

Jedna studie hodnotící adherenci k léčbě vaginální estrogeny hlásil, že uživatelé těchto formulací vynecháte dávku alespoň jednou za měsíc, často z důvodu neuspořádanosti, obecné nepříjemnosti krém, je třeba umýt aplikátor a úniku krém po aplikaci.27 Adherence k léčbě, tj. počet dní, na které se terapie vztahuje, z celkového počtu uvažovaných dnů, byl nedávno hodnocen ve 12měsíční studii porovnávající ospemifen a vaginální estrogeny. Studie byla provedena u 86 946 pacientů s více než jedním lékem na léky související s dyspareunií.57 Nejvyšší adherence byla zjištěna u ospemifene ve srovnání s non-kroužek místní hormonální terapie např. konjugovaný estrogen krém estradiol vaginální vložit, a estradiol krém (40% vs 21%; p<0.0001). Pouze prsten vykazoval vyšší přilnavost k léčbě (52%). Vhodná doba doplňování léku) byla také vyšší u ospemifenu než vaginální krémy (23% vs 4-16% vaginálního krému; p< 0.0001). Prsten měl nejvyšší léčbu (44%) perzistence. Ukončení kurzu ospemifene byl 77.1%, a to byl významně nižší (P<0.0001) než estradiol vaginální li vložit (83.6%), konjugovaný estrogen krém (95.0%), a estradiol krém (93.7%). Vaginální kroužek měl nejnižší míru přerušení léčby (56, 4%). Na těchto základech lze ospemifen považovat za lepší než vaginální estrogeny, ale ne za vaginální kroužek, pokud jde o adherenci, perzistenci a pokračování léčby. Prsten však nemá indikaci k léčbě dyspareunie, kterou ospemifen má.58 Dále, zdravotní péče náklady, které berou v úvahu náklady na produkt, a lékařské konzultace po dobu 12 měsíců jsou vyšší, pro kroužek, a vaginální estrogeny, než pro ospemifene. Náklady na ospemifen jsou vyšší než náklady na lokální hormonální terapie, ale lékařské konzultace jsou pro ženy na ospemifenu nižší než jiné terapie. To nepřímo podporuje vyšší účinnost a snášenlivost ospemifene vs jakýkoliv typ vaginální léčba, pravděpodobně v důsledku také k větší adherence a perzistence k léčbě.

A konečně, při použití prstence jsou ženy znepokojeny zavedením nebo odstraněním, vaginálními infekcemi, hygienou a čistotou, podávanou dávkou estrogenu a jeho pocitem.27 nedávný průzkum hodnotil vnímání ženy VVA a její terapeutické možnosti.59 Symptomatických žen nad 45 let věku byly vyzvány, aby dokončit průzkum, obsahující 63 otázky týkající se VVA příznaky, menopauzální stav, možnosti léčby, způsob, předpis, účinnost a přijatelnosti. Mezi 1858 ženy, které dokončil průzkum, 7% bylo „běžné uživatele“ farmaceutické terapie pro VVA (včetně vaginální estrogeny nebo perorální SERM), 18% bylo „bývalých uživatelů“, že terapie, 25% byli současní nebo bývalí uživatelé over-the-counter (OTC) produkty, jako jsou vaginální maziva nebo hydratační, a 50% nikdy použity jakékoliv terapie („nikdy uživatelů“). Nejvíce doporučil léčbu v současných nebo bývalých uživatelů byl vaginální estrogeny a ústní hormony, ale mezi těmi, kteří nikdy použity jakékoliv léčby, 35% uvedlo, že nic, co by je přesvědčit, aby použití hormonů. Strach z používání hormonů a nepohodlí s aplikací způsobují, že ženy téměř nepřijímají místní hormonální léčbu.59 strach ze systémové absorpce a nepohodlného podávání lokálních krémů, snížené dodržování léčby. Jen málo žen (33-42%) používá více než jednou týdně vaginální estrogeny, které byly předepsány „neustále“, a 75% žen používá hydratační a maziv „podle potřeby“, místo toho, aby několikrát za týden. Nejvyšší adherence k léčbě byla pozorována u žen, které dostávaly denní dávku ospemifenu (59%). Spokojenost byla také nejvyšší s ospemifenem, který dosáhl 67% uživatelů. Spokojenost s mazivy a hydratační používá „podle potřeby“ byla pouze 15% a to s vaginální estrogeny pro krémy, tablety nebo prsten se pohybovala mezi 33 až 35%.59

Závěrem lze říci, že dodržování, vytrvalost a spokojenost žen s dlouhodobou léčbou je u ospemifenu vyšší než u jiných přípravků.59 je pravděpodobné, že je to důsledek kombinace účinnosti a snadného použití. Na rozdíl od jiných místních terapií ospemifen nepotřebuje žádný léčebný režim, jen užívá pilulku denně. Dodržování léčby je podporováno perorálním podáním nehormonálního léčiva, které zabraňuje nepříjemnostem lokální aplikace terapií a strachu z hormonů.59,60

závěr

ospemifen je první perorální léčba VVA, která poskytuje alternativní léčbu pacientům nevhodným pro vaginální přípravky nebo pro estrogen. Jeho klinické vlastnosti dávají příležitost navrhnout dlouhodobé terapie pro VVA, které mají možnost sledovat. Ospemifen nejen zvyšuje počet žen, které mohou být léčeny pro VVA, ale také zvyšuje přilnavost a vytrvalost k léčbě.

proto v oblasti terapie VVA představuje ospemifen inovativní vývoj, který může pomoci snížit zátěž symptomů a důsledky postmenopauzálního VVA.