Ranibizumab (Lucentis®, vyrobeno v usa Genentech/Roche) je rekombinantní humanizovaná IgG1 monoklonální protilátka fragment, který váže a inhibuje vaskulární endoteliální růstový faktor A (VEGF-A). VEGF je biochemický signální protein, který podporuje angiogenezi v celém těle a v oku. Vazbou na VEGF-A ranibizumab přerušuje interakci VEGF s jeho receptory a zabraňuje tak následnému růstu nových krevních cév.

přehled

vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) je důležitým cytokinem v angiogenezi (3). Rodina VEGF se skládá z VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D a VEGF-E a placentárního růstového faktoru (PIGF). VEGF-A je hlavním současným cílem léčby onemocnění sítnice (12). Váže se na extracelulární doménu vázající ligand dvou receptorů tyrosinkinázy: VEGFR-1 a VEGFR-2 (2,3).

VEGFR-1 indukuje krvetvorby, ale vykazuje slabé tyrosin fosforylace, údaj, že účinky VEGF-A na cévním endotelu se vyskytují hlavně přes VEGFR-2 (3,12)

interakci mezi VEGF a VEGFR-2 vede k dimerizace a aktivaci vnitřní signální dráhy, která ovlivňuje transkripci genů podílejících se na angiogenezi a vaskulární permeabilitu. V této kaskádě působí dostupnost VEGF-A jako krok omezující rychlost angiogeneze a vaskulogeneze (2,3). Důkazy také ukazují, že PIGF interaguje s VEGF – A v těchto procesech a zablokování PIGF je prospěšné pro některé stavy sítnice (12).

Prostřednictvím alternativního sestřihu, VEGF-A má 9 izoforem: VEGF121, VEGF145, VEGF148, VEGF162, VEGF165, VEGF165b, VEGF183, VEGF189, a VEGF206 (3,4). Všechny izoformy fungují jako dimery, ale liší se svou velikostí a schopností vázat heparin nebo neuropiliny (12). Nejvíce fyziologicky relevantní izotop je VEGF165 (3). VEGF165 je vylučovaný homodimerní 45-kDa glykoprotein vázající heparin s významnou frakcí vázanou na buněčný povrch (4).

při injekci na počátku hyperoxie pomáhá VEGF při záchraně retinální vaskulatury a prevenci apoptotické smrti v endotelových buňkách a působí jako faktor přežití in vivo (23). VEGF také moduluje produkci endoteliální metaloproteinázy, což přispívá k jeho schopnosti podporovat degradaci tkáně a invazi endotelových buněk (24).

Zvýšené hladiny VEGF-A se nacházejí v sklivec pacientů s mokré makulární degenerace související s věkem,8 diabetická retinopatie, makulární edém, a neovaskulární glaukom (9). Navíc, upregulated exprese VEGF je spojena s nádorovou angiogenezi a perfuze (16) Hypoxické buňky jsou primárně zodpovědné za produkci VEGF vzhledem k zvýšený intersticiální tlak, i když hypofyzárních hormonů, zánětlivé cytokiny a další faktory také regulují produkce VEGF v metabolických procesů (9,16) Ostatní podmínky spojené s vysokými hladinami VEGF jsou vaskulární permeabilitu a angiogeneze. Ty mohou mít za následek krvácení a prosakování tekutiny pod sítnici nebo RPE (sítnicové pigmentové epitelu), což způsobuje narušení nebo ztráta vidění (3,9)

Mechanismus účinku

A4.6.1 protilátek je jedním ze čtyř protilátek IgG1 izotop, že většina účinně váže a neutralizuje VEGF121, VEGF165, a VEGF189. Ranibizumab je 48kd Fab fragment protilátky A4. 6. 1 (1,3). Ranibizumab postrádá oblast Fc, což mu umožňuje vyhnout se recyklaci Fc a učinit jej výrazně menším než protilátka v plné velikosti. Menší velikost je myšlenka, aby se usnadnilo pronikání do sítnice a rychlejší clearance systémově; nicméně, to může také urychlit odbavení ze sklivce (3,7).

Ranibizumab se váže na receptorové vazebné místo na VEGF-A, které inhibuje vazbu molekul VEGF na jejich receptory na povrchu endotelových buněk.3,6 Ranibizumab blokuje všechny izoformy VEGF-A (6). Každá molekula ranibizumabu má pouze jedno vazebné místo pro VEGF, což znamená, že dvě molekuly ranibizumabu jsou nezbytné pro vazbu dimeru VEGF (7).

indikace

intravitreální injekce ranibizumabu (LUCENTIS®; Genentech, Inc) byla poprvé schválena FDA v roce 2006 pro mokrou makulární degeneraci související s věkem. Od té doby byl schválen pro léčbu makulárního edému po okluzi retinální žíly a diabetickém makulárním edému. V poslední době byla schválena v roce 2015 pro pacienty s diabetickou retinopatií (10).

Dávkování

schválené dávky intravitreální injekce ranibizumabu je buď 0,3 nebo 0,5 mg v 0,05 mL. Doporučení pro dávkování se liší podle indikací.

neovaskulární (vlhká) makulární degenerace související s věkem (AMD): doporučená dávka ranibizumabu je 0, 5 mg (0, 05 mL) podávaná jednou měsíčně intravitreální injekcí.

makulární edém po okluzi sítnicové žíly: doporučená dávka ranibizumabu je 0, 5 mg (0, 05 mL) podávaná jednou měsíčně intravitreální injekcí.

diabetický makulární edém (DME): doporučená dávka ranibizumabu je 0, 3 mg (0, 05 mL) podávaná jednou měsíčně intravitreální injekcí.

diabetická retinopatie (DR) S nebo bez DME: doporučená dávka ranibizumabu je 0.3 mg (0,05 mL) podávané jednou měsíčně intravitreální injekcí.

Krátkozraké choroidální neovaskularizace (mCNV): doporučená dávka pro Ranibizumab 0,5 mg (0,05 mL) podáván jednou za měsíc (28 dní), pomocí intravitreální injekce po dobu až 3 měsíců. Podle odpovědi na léčbu může být nutná opakovaná léčba.

Skutečné léčebné protokoly se liší, ale mohou zahrnovat přísné měsíční správy (pevný program), „podle potřeby“ (zobrazovací a příznakem průvodcem) léčba (pro re nata nebo PRN), nebo variabilní předepsané injekce intervalech včetně léčit a prodloužit režim. Tyto změny jsou závislé na nemoci, pacienta a lékaře.

Příprava a Správa

Ranibizumab je dodáván jako konzervant-zdarma, bezbarvý až světle žlutý, sterilní roztok umístěn v jednorázové skleněné injekční lahvičce. Na lahvičce je dodáván ve dvou formách: 0,5 mg injekční lahvička (přináší 0,05 mL 10 mg/mL Ranibizumab) a 0,3 mg injekční lahvička (přináší 0,05 mL 6 mg/mL Ranibizumab).

před injekcí by mělo být oko asepticky očištěno betadinem. Obsah injekční lahvičky ranibizumabu by měl být odebrán pomocí filtrační jehly o rozměru 19. Sterilní jehla malého rozměru X ½ palce by měla nahradit filtrační jehlu pro injekci. Po podání lokální nebo lokální anestézie pacientovi může být injekce podána za kontrolovaných aseptických podmínek. Pro každé oko by měla být použita nová injekční lahvička. Pacienti by měli být sledováni na endoftalmitidu (5).

Klinické Studie

Diabetický Makulární Edém (DME)

VZESTUP a JÍZDA byly dva paralelní, multicentrická, dvojitě slepá, placebo injekcí-řízený a metodicky identické studiích fáze III, která hodnotila účinnost a bezpečnost 0,3 mg a 0.5 mg dávky intravitreálního ranibizumabu injekce u pacientů trpících diabetickým makulárním edémem. Ve dvou studiích bylo 759 pacientů randomizováno pro měsíční injekce intravitreálního ranibizumabu nebo falešné injekce. Primárním cílovým parametrem po 24 měsících byl podíl pacientů, jejichž vidění se zlepšilo (získalo 15+ písmen ETDRS) od výchozí hodnoty. Bylo zřejmé, že u pacientů užívajících intravitreální ranibizumab došlo ve srovnání s výchozí hodnotou k významnému zlepšení vidění. Navíc tito pacienti vyžadovali mnohem méně makulárních laserových postupů jako doplněk léčebného režimu. Tabulka 1 shrnuje výsledky účinnosti z RISE and RIDE (26).

Nežádoucí účinky: Přes 24 měsíců, mezi nejčastější nežádoucí události patří krvácení spojivek, zvýšený nitrooční tlak, vločky, a bolest očí, jak se očekávalo od podání do sklivce. Ve vzácných případech pacienti trpěli závažnými vedlejšími účinky, jako je endoftalmitida (4 pacienti) a oddělení sítnice (3 falešní pacienti). Jiné, méně časté závažné nežádoucí účinky zahrnovaly šedý zákal, nitrooční zánět, glaukom a krvácení do sklivce. Sazby nefatálního infarktu myokardu, úmrtí z cévních nebo neznámé příčiny, a nefatálních cerebrovaskulárních příhod byl 4,9% na 5,5% pro podvod pacientů a 2,4% na 8,8%, pro ranibizumab pacientů, které nebylo statisticky významně, když v porovnání s sham (25-27).

Diabetické Retinopatie u pacientů s nebo bez DME

Několik let po VZESTUPU a JEZDIT studiích FDA schválila ranibizumab pro léčbu diabetické retinopatie v přítomnosti DME. V těchto studiích došlo po dvou letech k výraznému zlepšení skóre závažnosti diabetické retinopatie u pacientů s diabetickou retinopatií ve srovnání s těmi, kteří nebyli léčeni (27). Později FDA schválila léčbu DR bez DME.

Věkem podmíněná Makulární Degenerace (neovaskulární s CNV/choroidální neovaskularizace)

KOTVY a MARINA byly dva-rok, multicentrická, dvojitě zaslepená studie, která hodnotila účinnost 0,3 mg a 0,5 mg dávky do sklivce ranibizumab pro léčbu neovaskulární věkem podmíněné makulární degenerace. Celkem bylo randomizováno 1139 pacientů pro měsíční injekce intravitreálního ranibizumabu nebo falešné injekce. Primárním cílovým parametrem po 12 měsících byl podíl pacientů, kteří si udržovali vidění (definováno jako ztráta méně než 15 písmen ETDRS) od výchozí hodnoty.

v průběhu dvou let, MARINA sledovány 716 pacientů (s minimálně klasickou nebo okultní CNV), kteří obdrželi 24 měsíční intravitreální injekce, poznamenat, výrazné zlepšení zrakové ostrosti a úspěšné prevenci ztráty zraku s několika málo nežádoucích účinků (28).

KOTVA (pro převážně klasické CNV) ve srovnání ranibizumab na verteporfin therapy, pomocí mysli zrakové ostrosti a plochy obsazené choroidální neovaskularizace jako body srovnání. Studie zjistila, že ranibizumab terapie snížil oblasti CNV, zatímco verteporfin terapie vedlo ke zvýšení, kterým se stanoví nadřazenost ranibizumab nad verteporfin pro léčbu klasické neovaskulární AMD (29). Tabulka 2 shrnuje výsledky účinnosti z ANCHOR a MARINA.

Nežádoucí účinky: V ranibizumabem léčených ruce, nejčastější nežádoucí účinky jsou krvácení spojivek, bolest oka, zvýšení nitroočního tlaku, a sklivcové vločky, jak by se dalo očekávat. U méně než jednoho procenta pacientů byly pozorovány závažné oční příhody, jako je endoftalmitida a nitrooční zánět. V obou MARINA a ANCHOR studií, cévní mozkové příhody a infarktu myokardu došlo ve všech třech skupinách, s kombinovaným frekvence takových událostí je mírně vyšší v 0,5 mg ranibizumabu skupina (33).

Okluze Retinální Žíly

BRAVO a REGULACE byly dvě multicentrické, randomizované, sham kontrolovaných, dvojitě slepá klinická studie, která hodnotila účinnost a bezpečnost 0,3 mg a 0.5 mg dávky intravitreálního ranibizumabu u pacientů s makulárním edémem po okluzi retinální žíly. Ve dvou studiích bylo 789 pacientů randomizováno pro měsíční injekce intravitreálního ranibizumabu nebo falešné injekce. Primárním cílovým parametrem po 6 měsících byla průměrná změna skóre písmen zrakové ostrosti oproti výchozí hodnotě. Byly také měřeny další parametry vizuální funkce a centrální tloušťky foveal. V obou studiích se u pacientů léčených ranibizumabem zapotřebí méně záchranné sítě laseru ve srovnání s pacienty v sham skupině. BRAVO se zaměřil na makulární edém po okluzi retinální žíly (BRVO), zatímco CRUISE se soustředil na okluzi centrální retinální žíly (CRVO). Obě studie však zaznamenaly rychlou a účinnou léčbu makulárního edému s nízkou mírou nežádoucích účinků (30,31) Tabulka 3 shrnuje výsledky účinnosti BRAVO a CRUISE.

nežádoucí účinky: nejčastějšími očními nežádoucími účinky v obou studiích byly krvácení do spojivky (48%) a bolest očí (17%). Vážná non-oční nežádoucí události v BRAVO zahrnuta jedna arteriální tromboembolické události v sham skupině a dva v ranibizumabu 0.5 dávku skupiny. Navíc došlo k jednomu infarktu myokardu a jedné cerebrovaskulární nehodě, která měla za následek smrt. U CRUISE byly tyto příhody méně časté, omezené na jeden případ buď infarktu myokardu nebo akutního koronárního syndromu v každé skupině (32).

Krátkozraké choroidální neovaskularizace (mCNV)

RADIANCE studie ukázala, že ranibizumab za předpokladu, lepší zrakové ostrosti ve srovnání s fotodynamická terapie až 3 měsíce v mCNV .

bezpečnost a opatření

bylo zaznamenáno několik hlavních varování pro použití ranibizumabu a jiných nitroočních léků. Endoftalmitida a odchlípení oddíly se mohou vyskytnout ve vzácných případech po nějaké injekce do sklivce, včetně intravitreální injekce ranibizumabu. V průměru se u asi 0,02% pacientů užívajících ranibizumab vyvinula infekční endoftalmitida (11). Pacienti musí po injekci monitorovat známky infekce, jako je difúzní zarudnutí, snížení vidění nebo zhoršení bolesti 24 hodin po injekci. Klinické studie ranibizumabu uvádějí nízké riziko arteriálních tromboembolických příhod po použití inhibitorů VEGF, včetně intravitreální injekce ranibizumabu.

nejčastěji hlášené nežádoucí účinky (>10%) zahrnují spojivkové krvácení, sklivcové vločky, šedého zákalu, sklivce sítnice, zvýšený nitrooční tlak, bolest oka (5). Ty se občas vyskytují při jakékoli intravitreální injekci. Další nežádoucí účinky zahrnovaly pocit cizího tělesa, podráždění očí, zvýšené slzení, nazofaryngitidu, anémii, nauzeu, kašel a zácpu.

Úvahy a Srovnání

V oftalmologii, intravitreální ranibizumab, bevacizumab a aflibercept jsou nejčastěji používané anti-VEGF léčby pro onemocnění sítnice.

jak bylo uvedeno výše, ranibizumab je fragment protilátky vázající 48-kD antigen, který se váže na VEGF (3,6). Podobným způsobem se bevacizumab váže na receptorová vazebná místa molekul VEGF-A. Bevacizumab je však mnohem větší molekula, protože se jedná o celou rekombinantní humanizovanou protilátku. Bevacizumab má 2 domény vázající antigen, kde ranibizumab může pouze jednu (12).

Aflibercept je rozpustný decoy receptor, že pojistky Ig domény VEGFR-1 a VEGFR-2 s Fc oblast IgG1. Funguje vazbou na VEGF s vyšší afinitou než jeho přirozené receptory. Spolu se všemi izoformami VEGF-A se Aflibercept jedinečně váže také na VEGF-B a PIGF (12).

Srovnání Anti-VEGF látkami

Oba ranibizumab a aflibercept byl schválen FDA pro léčbu diabetické retinopatie, diabetický makulární edém, mokré-AMD, a makulární edém v oboru a centrální žíly okluze (10,20). Zatímco bevacizumab není schválen FDA pro oftalmologické použití, používá off-label léčbě diabetické retinopatie v DME, diabetický makulární edém, a mokrý-VPMD, makulární edém v oboru a centrální žilní okluze, a různé jiné cévní související oční problémy. Z těchto tří je bevacizumab v současné době nejčastěji používanou léčbou v USA.

použití ranibizumabu je do značné míry omezeno na onemocnění sítnice, ale aflibercept a bevacizumab mají univerzálnější aplikace v medicíně. Ziv-aflibercept je forma afliberceptu, která byla upravena pro intravenózní infuzi. Ve spojení s 5-fluorouracilem, leukovorinem a irinotekanem (FOLFIRI), to se používá pro léčbu metastatického kolorektálního karcinomu (metastázujícím kolorektálním karcinomem), která se stala rezistentní na standardní léčbu režimy (19).

Bevacizumab byl schválen FDA pro rakovinu tlustého střeva, ale v oftalmologii se používá mimo označení. Bylo zaznamenáno zvýšení míry odpovědi s chemoterapií u mnoha typů nádorů studovaných ve studiích fáze III (16). Od jeho prvního schválení pro léčbu metastatického kolorektálního karcinomu v roce 2004, Bevacizumab vedle chemoterapie byl vlivný v léčbě několika druhů rakoviny, včetně rakoviny plic, HER2-negativním karcinomem prsu, rakoviny mozku, rakoviny ledvin, rakoviny metastazující rakoviny děložního čípku, a rakovina vaječníků (15,21).

ve svých klinických dávkách mají ranibizumab a bevacizumab téměř identický účinek na VEGF. Obě látky se významně vážou na VEGF až 16 hodin po aplikaci in vitro.13 i když ranibizumab a bevacizumab jsou vysoce efektivní neutralizací VEGF, ranibizumab vykazuje 17-krát vyšší vazebnou kapacitou a 6-krát vyšší vazebnou afinitu když velmi zředěný (6,13).

obě tyto léky však mají nižší vazebné kapacity ve srovnání s afliberceptem (VEGF Trap) in vivo. Disociační konstanta aflibercept měřeno na 0,66, a ranibizumab a bevacizumab následoval na 20.6 a 35.1, resp. To naznačuje, že vazebná afinita afliberceptu je přibližně 100krát vyšší než afinita ranibizumabu a bevacizumabu (12).

jiné studie naznačují, že aflibercept má více dlouhodobých účinků v orgánových kulturách než stejné koncentrace ranibizumabu a bevacizumabu. Aflibercept úspěšně inhiboval VEGF po celou dobu 7 dnů, ale ranibizumab vykazoval významnou inhibici pouze po dobu 72 hodin. Bevacizumab navíc vykazoval inhibici po dobu pouhých 48 hodin. Pokud jde o prodlouženou inhibici VEGF, studie zařadila aflibercept jako nejúčinnější, následovaný ranibizumabem a bevacizumabem jako nejméně účinným. Aflibercept a ranibizumab byli více blízcí konkurenti, protože aflibercept byla pouze vynikající ranibizumabu v jedné z testovaných koncentrací (17).

V roce 2012, Diabetická Retinopatie Síť Klinického Výzkumu provedli rok randomizované klinické studii 660 pacientů porovnat účinky intravitreální aflibercept, bevacizumab a ranibizumab na diabetický makulární edém. U pacientů s viděním 20/40 nebo lepším bylo průměrné zlepšení zrakové ostrosti podobné mezi látkami (žádný statisticky významný rozdíl). U pacientů se zrakem 20/50 nebo horším bylo průměrné zlepšení nejvyšší u afliberceptu (statisticky významné), který byl o něco účinnější než ranibizumab a bevacizumab (22). V průměru, pacienti užívající aflibercept vyžaduje méně injekcí (jeden méně za rok) než u pacientů léčených ranibizumabem nebo bevacizumabu, i když to nebylo statisticky významné. Navíc, laserová fotokoagulace byla provedena méně krát v očích, které byly ošetřeny s aflibercept, což naznačuje, že aflibercept byl více efektivní pro řešení centrální-podpole-podílí diabetický makulární edém. Četnost nežádoucích účinků byla u všech tří léčivých přípravků podobná; studie však potvrdila, že všechny tři intravitreální injekce byly bezpečné a účinné.

V souhrnné studii z AMD, data z 11 různých studiích 8,341 pacientů pomocí pěti aktivní léčby byly analyzovány a hodnoceny. Bylo zjištěno, že všechny anti-VEGF léčby vyvolaly významné zvýšení vidění ve srovnání s placebem. Studie také odhalila, že dvě procedury s nejvyšším procentem dopisy získal, byl ranibizumab 0,5 mg na 3.56% a aflibercept 2 mg v 3.44%. Nejnižší procentní nárůst byl přičítán bevacizumabu 1,25 mg při 2,14% (14).

Oba ranibizumab a aflibercept jsou relativně drahé injekce, na přibližně $1,850 a $1,950 na dávku, respektive (15,18) Nicméně, výsledky pokusů ukazují, že u pacientů léčených aflibercept mají tendenci vyžadovat méně injekcí, než pacientů léčených ranibizumabem, a tak aflibercept má nižší dlouhodobé náklady na jednoho pacienta než ranibizumab (18) Lékaři mohou získat ještě umocněn bevacizumab pro nitrooční injekce za cenu mezi $17 a $50 (15).

• Turbert D, Janigian RH. Lucentis. Americká akademie oftalmologie. EyeSmart® zdraví očí. https://www.aao.org/eye-health/drugs/lucentis-list. Accessed March 07, 2019.
• Turbert D, Vemulakonda GA. Anti-VEGF Treatments. American Academy of Ophthalmology. EyeSmart® Eye health. https://www.aao.org/eye-health/drugs/anti-vegf-treatments-list. Accessed March 07, 2019.

1. Blick, S. K., Keating, G. M., & Wagstaff, A. J. (2007). Ranibizumab. Drugs, 67(8), 1199-1206. doi:10.2165/00003495-200767080-00007
2. Krispel, C., Rodrigues, M., Xin, X., & Sodhi, A. (2013, December 15). Ranibizumab in diabetic macular edema. Retrieved September 11, 2016, from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3874491/
3. S. L. (2008). Terapeutické Anti-VEGF protilátky. V H. B. Lowman (Ed.), Handbook of Experimental Pharmacology (Vol. 181, s. 131-150). Springer Berlin Heidelberg.
4. Ferrara, N. (2004). Vaskulární endoteliální růstový faktor: základní věda a klinický pokrok. Endokrinní Recenze, 25 (4), 581-611. doi: 10.1210 / er.2003-0027
5. LUCENTIS® ranibizumab injection full US prescribing information. (2015, únor). Retrieved September 11, 2016.
6. Klettner, a., & Roider, J. (2008). Srovnání bevacizumabu, ranibizumabu a Pegaptanibu In Vitro: Účinnost a možné další cesty. Investigative Opthalmology & Visual Science Invest. Oftalmol. Visum. Věda., 49(10), 4523. doi: 10.1167/iovs.08-2055
7. Papadopoulos, N., Martin, J., Ruan, Q., Rafique, a., Rosconi, M. P., Shi, e.,. . . Wiegand, S. J. (2012, 3. Února). Vazba a neutralizace vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) a příbuzných ligandů pomocí VEGF Trap, ranibizumabu a bevacizumabu. Retrieved September 11, 2016, from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3338918/
8. Chong, V. (2016). Ranibizumab k léčbě mokré AMD: Shrnutí studií v reálném světě. Oko, 270-286. doi: 10.1038 / oko.2016.202
9. Lin, R. C., & Rosenfeld, P.J. (2007). Antiangiogenní terapie při neovaskulární makulární degeneraci související s věkem. Mezinárodní Oftalmologické Kliniky, 47 (1), 117-137. doi: 10.1097/iio.0b013e31802bd873
10. Lucentis (ranibizumab) historie schválení FDA – Drugs.com. (neuvedeno). Citováno 11. září 2016, od https://www.drugs.com/history/lucentis.html
11. Fintak, D. R., Shah, G. K., Blinder, K. J., Regillo, C. D., Pollak, J., Heier, J. S., . . . Sharma, S. (2008). Incidence Of Endophthalmitis Related To Intravitreal Injection Of Bevacizumab And Ranibizumab. Retina, 28(10), 1395-1399. doi:10.1097/iae.0b013e3181884fd2
12. Papadopoulos, N., Martin, J., Ruan, Q., Rafique, A., Rosconi, M. P., Shi, E., . . . Wiegand, S. J. (2012). Binding and neutralization of vascular endothelial growth factor (VEGF) and related ligands by VEGF Trap, ranibizumab and bevacizumab. Angiogenesis, 15(2), 171-185. doi:10.1007/s10456-011-9249-6
13. Klettner, A., & Roider, J. (2008). Srovnání bevacizumabu, ranibizumabu a Pegaptanibu In Vitro: účinnost a možné další cesty. Investigative Opthalmology & Visual Science Invest. Oftalmol. Visum. Věda., 49(10), 4523. doi: 10.1167/iovs.08-2055
14. Schmid, M. K., Bachmann, L. M., Fäs, L., Kessels, a. G., Práce, zaměstnání, O. M., & Thiel, M. a. (2014). Účinnost a nežádoucí účinky afliberceptu, ranibizumabu a bevacizumabu u makulární degenerace související s věkem: analýza kompromisu. British Journal of Ophthalmology Br J Ophthalmol, 99 (2), 141-146. doi: 10.1136 / bjophthalmol-2014-305149
15. Steinbrook, R. (2006). Cena zraku-Ranibizumab, Bevacizumab, a léčba makulární degenerace. New England Journal of Medicine N Engl J Med, 355 (14), 1409-1412. doi: 10.1056/nejmp068185
16. Ellis, L.M. (2006). Mechanismy působení bevacizumabu jako součásti léčby metastatického kolorektálního karcinomu . Semináře v onkologii, 33. doi: 10.1053 / j. seminonkol.2006.08.002
17. Klettner, a., Recber, m., & Roider, J. (2014). Srovnání účinnosti afliberceptu, ranibizumabu a bevacizumabu v kultuře RPE/choroidních orgánů. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol Graefe ‚ s Archive for Clinical and Experimental oftalmology, 252 (10), 1593-1598. doi:10.1007/s00417-014-2719-y
18. Aflibercept ukazuje slib jako hra-changer pro pacienty s věkem podmíněnou makulární degenerací. (neuvedeno). Retrieved September 11, 2016, from http://www.mayoclinic.org/medical-professionals/clinical-updates/ophthalmology/aflibercept-shows-promise-game-changer-patients-age-related-macular degeneration
19. Ziv-Aflibercept. (2016, květen 04). Retrieved September 11, 2016, from http://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm314438.htm
20. Eylea (aflibercept) historie schválení FDA – Drugs.com. (neuvedeno). Retrieved September 11, 2016, from https://www.drugs.com/history/eylea.html
21. Avastin (bevacizumab) historie schválení FDA – Drugs.com. (neuvedeno). Retrieved September 11, 2016, from https://www.drugs.com/history/avastin.html
22. Aflibercept, Bevacizumab nebo Ranibizumab pro diabetický makulární edém. (2015). New England Journal of Medicine N Engl J Med, 372(13), 1193-1203. doi: 10.1056/nejmoa1414264
23. Alon, T., Hemo, i., Itin, A., Pe ‚ er, J., Stone, J., & Keshet, e. (1995). Vaskulární endoteliální růstový faktor působí jako faktor přežití nově vytvořených retinálních cév a má důsledky pro retinopatii nedonošených. Přírodní Medicína Nat Med, 1 (10), 1024-1028. doi:10.1038/nm1095-1024
24. Lamoreaux, W. J., Fitzgerald, M. E., Reiner, A., Uspěchaná, K. a., & Charles, S. T. (1998). Vaskulární Endoteliální Růstový Faktor Zvyšuje Uvolňování Katepsiny a Snižuje Uvolňování Tkáňového Inhibitoru Metaloproteinázy o Mikrovaskulární Endoteliální spoustu buněk in Vitro. Mikrovaskulární Výzkum, 55 (1), 29-42. doi: 10.1006 / mvre.1997.2056
25. Bethke, W. (ed.). (2012, srpen 09). DME: jaké studie nám říkají o léčbě. Citováno 11. září 2016, od https://www.reviewofophthalmology.com/article/dme-what-trials-tell-us-about-treatment
26. Nguyen, Q. D, Brown, D. M., Marcus, s. D. M., Boyer, D. S., & Patel, S. (2012, February 11). Ranibizumab pro diabetický makulární edém. Citováno z http://www.aaojournal.org/article/S0161-6420(11)01242-5/pdf
27. FDA Schvaluje Lucentis (ranibizumab) k Léčbě Diabetické Retinopatie. (2015, 6. února). Retrieved September 11, 2016, from https://www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-lucentis-ranibizumab-diabetic-retinopathy-4162.html
28. Rosenfeld, P., Brown, D., & Heier, J. (2006, October 5). Ranibizumab for Neovascular Age-Related Macular Degeneration. Retrieved September 11, 2016, from http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa054481#t=article
29. Brown, D., Kaiser, P., & Michels, M. (2006, October 5). Ranibizumab versus Verteporfin for Neovascular Age-Related … Retrieved September 11, 2016, from http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa062655
30. Campochiaro, P., Heier, J., & Feiner, L. (2010, April 15). Ranibizumab pro makulární edém po větvi sítnice … Citováno 11. září 2016, od http://www.aaojournal.org/article/S0161-6420(10)00185-5/pdf
31. Hnědá, D., Campochiaro, P., & Singh, R. (2010, duben 9). Ranibizumab pro makulární edém po větvi sítnice … Retrieved September 11, 2016, from http://www.aaojournal.org/article/S0161-6420(10)00185-5 / pdf
32. FDA schvaluje Lucentis (injekce ranibizumabu) pro léčbu makulárního edému po okluzi retinální žíly. (2010, 23. Června). Citováno 11. září 2016, od https://www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-lucentis-ranibizumab-macular-edema-following-retinal-vein-occlusion-2197.html
33. Genentech Tvrdí Biologics License Aplikaci pro FDA Přezkoumání Lucentis v Mokré Makulární Degenerace Související s Věkem. (2005, 30. Prosince). Retrieved September 11, 2016, from https://www.drugs.com/nda/lucentis_051230.html