Laura Reese Witherspoon se narodila 22. Března 1976 v Jižní Baptist Hospital (nyní Memorial Medical Center) v New Orleans, Louisiana. Je druhým dítětem Mary Elizabeth „Betty“ (Reese) a Dr. John Draper Witherspoon, Sr. její otec byl vojenský chirurg specializující se na ucho, nos a krk. Její matka byla registrovaná zdravotní sestra, která se později stala Ph. D v pediatrické ošetřovatelství. Reese strávila první čtyři roky svého života v německém Wiesbadenu, kde její otec sloužil jako podplukovník v rezervách americké armády. Krátce poté, co, John přestěhoval rodinu zpět do států, usadil se v Nashvillu, Tennessee.

její průlomová role přišla jako Elle Woods v komedii 2001, legálně Blondýna (2001). Film byl obrovský box-office smeč a založil Reese jako jeden z nejlepších ženských kreslí v Hollywoodu. Příští rok zaznamenala následný hit s Sweet Home Alabama (2002), který v pokladně vydělal přes 100 milionů dolarů. V roce 2006 si odnesla Oscara za nejlepší herečku za roli June Carterové Cashové ve filmu Johnny Cashbiopic, Walk The Line (2005).

mimo obrazovku byla v letech 1999 až 2007 vdaná za Ryana Phillippeho. Potkali se na její 21. narozeninové oslavě a následně spolupracovali v Cruel Intentions (1999). Mají dvě děti: dceru AVU Elizabeth (narozená 9. září 1999) a syna Deacona (narozeného 23. října 2003). V březnu 2011 se Reese znovu oženil s talentovým agentem Jimem Tothem. Porodila druhého syna Tennessee (*27. Září 2012).