GI traktu je největší endokrinní orgán v těle a předpokládá se, že důležitým chuť k jídlu-regulační roli jako zdroj různých regulačních peptidové hormony.5, 15 Po jídle sytosti je věřil být upraveny smyslový systém, který komunikuje mezi střev a chuť k jídlu-regulační centra v mozku, hypotalamu jsou zodpovědné za nutriční a energetické snímání a odpovídající úpravy v příjmu potravy.1 Ve střevech, existuje suite endokrinních buněk, které syntetizují a uvolňují různé hormony v reakci na živiny a příjem energie,1 a bylo prokázáno, že tyto hormony ovlivňují chuť k jídlu u lidí a hlodavců při podávání na fyziologické úrovni 7, 48 (Tabulka 1). Rozlišování mezi skutečnými saturačními účinky a snížením chuti k jídlu v důsledku nevolnosti nebo pocitů špatného zdraví může potenciálně zmást experimentální výsledky. Příjem potravy je ovlivněn nejen nutričním stavem, ale také různými podněty chutnosti, včetně chuti a vůně.49, 50 podávání dávky perorálním sondou lze použít ke zmírnění potenciální averze k chuti a/nebo vůni a účinně umožnit kritičtější analýzu výsledků těchto studií. Kolektivně, na rozdíl od leptinu a inzulínu, které byly navrženy, aby signál dlouhodobý energetický stav střeva hormony jsou myšlenka mít zásadní roli v jídle zahájení a ukončení.51, 52.

Cholecystokinin

CCK, první střevní hormon hlášeny ovlivňují chuť k jídlu,53 bylo prokázáno, že v závislosti na dávce snižuje příjem potravy u potkanů 53 a lidé,54 a v reakci na jídlo zahájení, plazmatické hladiny byly hlášeny vzestup do 15 min.55 v GI traktu je CCK převážně syntetizován a uvolňován z dvanáctníku a jejuna,56 kde jeho lokální regulační účinky zahrnují stimulaci kontrakce žlučníku a inhibici vyprazdňování žaludku.57 kromě distribuce GI traktu je CCK také široce distribuován v hypotalamu, převážně ve střední eminenci a ventromediálním jádru, a představuje nejhojnější neuropeptid v CNS.58 Centrálně spravované CCK bylo prokázáno, že snižuje příjem potravy u hlodavců,59 vzhledem k tomu, že periferní podání bylo prokázáno, že snižuje příjem potravy u hlodavců i lidí, a to prostřednictvím snížení jídlo, velikost a dobu trvání.60 v důsledku toho byla CCK zkoumána jako potenciální terapeutický cíl pro léčbu obezity.5 kompenzační zvýšení frekvence jídla, 61 rozvoj tolerance po infuzi (intraperitoneální),62 a krátký poločas peptidu63 však mohou narušit terapeutickou užitečnost CCK. Kromě toho byly cirkulující hladiny v reakci na požití kalorií po operaci GI hlášeny jako nezměněné.64 byly charakterizovány dva podtypy receptoru CCK, včetně CCKA a CCKB, v GI traktu a mozku.63 dvě, důkaz existuje pro CCKA jako důležitější regulátor příjmu potravy,65 a obrácení inhibiční účinek na příjem potravy po podání CCKA antagonisty u potkanů,66 a větší hlad a jídlo velikosti u lidí,67 bylo ukázáno. V posledních letech byla hlavní oblastí terapeutického zájmu agonistů receptoru CCKA léčba obezity.68 u krys s knockoutem receptoru CCKA dochází k vyvolání zvýšení velikosti jídla a výsledné obezity, 69 lze přičíst nadměrné expresi neuronů NPY v oblouku.70 orálně-aktivní CCKA agonisty receptoru Gl181771X bylo prokázáno, že bezpečně a účinně inhibuje vyprazdňování žaludku u lidí,71 ještě 24 týdnů dvojitě zaslepené randomizované studii u obézních jedinců nevykazovalo žádné čisté snížení tělesné hmotnosti a žádné blahodárné účinky na obvod pasu.72 tak, jako u terapeutické užitečnosti podávání CCK, zdá se, že monoterapie receptorem CCKA drží minimální slib jako budoucí nástroj proti obezitě. Většina výzkumu potenciální terapeutické užitečnosti CCK a orálně aktivních ligand receptoru CCK se však uskutečnila pouze v posledním desetiletí. Další pokusy na lidech jsou nezbytné pro podporu a posílení stávajících dat ukázal, jak prostřednictvím zvířecích a lidských studiích, a budoucí vyšetřování, možná zahrnující současné podávání s jinými střevní hormony, může být oprávněné.

Ghrelin

28–aminokyselina peptid hormon ghrelin, vyrobené převážně v žaludku,73 představuje jediný známý orexigennímu střevní hormon identifikovány k dnešnímu dni.5 Ghrelin se váže na receptor sekretagogy růstového hormonu, který je vysoce exprimován v hypotalamu a mozkovém kmeni.74 ačkoli jeho signalizační mechanismy zůstávají zcela pochopeny, byla navržena zvláště důležitá role pro hypotalamický oblouk a jeho NPY/AgRP co-exprimující neurony.75 Vyjádření růstového hormonu secretagogue receptor byla prokázána v NPY neurony,76 a NPY a AgRP antagonistů bylo prokázáno, že zrušení ghrelin-indukované krmení. Od svého objevu v roce 1999,73 bylo navrženo, aby ghrelin fungoval jako iniciátor jídla, částečně kvůli jeho silným účinkům stimulujícím chuť k jídlu u potkanů s volným krmením.77 Ghrelin má také prokázáno, že stimulují chuť k jídlu v obou štíhlé a obézní lidi,78, 79 a infuze (intravenózní) u zdravých dobrovolníků, v koncentraci podobné té, která je pozorována po 24 h rychle, bylo prokázáno, že zvyšuje chuť k jídlu a příjem potravy v bufetu-styl jídlo o téměř 30%.1 bylo také prokázáno, že subkutánní injekce významně indukuje chuť k jídlu a zvyšuje příjem potravy.80 U obézních pacientů, půst hladiny ghrelinu byly prokazatelně nižší ve srovnání s normální hmotností kontroly a stoupat po dietu indukované hubnutí.81 typicky očekávaný postprandiální pokles cirkulujících hladin ghrelinu je také zmírněn nebo dokonce chybí u obézních,82 naznačuje roli ghrelinu v patofyziologii obezity.83 naproti tomu byly hladiny ghrelinu v oběhu hlášeny jako výrazně snížené po operaci GI, což potenciálně zvyšuje účinek zákroku na snížení hmotnosti.81 Od této úvodní studie, nicméně, četné další studie hlášeny žádné změny, 84, 85 a increases86, 87 v oběhu nalačno a postprandiální hladiny ghrelinu po GASTROINTESTINÁLNÍ operaci, tedy zvýraznění neúplné pochopení účinek zákroku na cirkulující hladiny tohoto orexigennímu střevní hormon. Přesvědčivější důkazy o úloze ghrelinu v energetické homeostáze vyžadují, aby zablokování jeho signalizace vedlo ke snížení tělesné hmotnosti.88 Farmakologická blokáda ghrelinu prokázáno, že v důsledku snížení příjmu potravy a tělesné hmotnosti u hlodavců,77 a ghrelin – nebo ghrelin receptor-deficientní hlodavci jsou odolné vůči dietou indukované obezity.89, 90, strava indukované obézní myši, selektivní ghrelin receptor antagonista YIL-870 bylo prokázáno, že podporovat výrazné snížení hmotnosti přes hmotnost tuku ztráta, připadající na centrálně zprostředkované anorexigenic účinky blokuje růstový hormon secretagogue receptor.Na podporu těchto nálezů u lidí je zapotřebí 91 dalších důkazů. To je nyní zjištěno, že ghrelin má roli v celkové energetické homeostázy, ale drah, které zprostředkovávají jeho účinky a jeho roli v účincích GI operace vyžadují další charakterizaci. Prevence přírůstku hmotnosti prostřednictvím blokády preprandiálních receptorů může představovat nejslibnější roli ghrelinu jako užitečného budoucího činidla proti obezitě.

Pankreatický polypeptid

36-aminokyselin anorexigenic peptid PP, je primárně syntetizován a uvolňován z endokrinního pankreatu,15 a v menší míře, z tlustého střeva a konečníku.5 úrovní je během stavu nalačno nízké a zvyšuje se v poměru k kalorickému příjmu.92 zájem o farmakologické cílení rodiny y receptorů vázaných na G protein jako strategie proti obezitě v posledních letech významně vzrostl.93 ačkoli PP může fungovat na všech receptorech Y, bylo prokázáno, že má nejvyšší afinitu k receptoru Y4, 94 s redukcí příjmu potravy u hlodavců vyřazených receptorem Y4.95 periferně podávaných PP údajně vede ke snížení příjmu potravy jak u hlodavců, tak u lidí.7, 96 Periferní PP správy také bylo prokázáno, že vedou ke zvýšení energetického výdeje a snížení tělesné hmotnosti u hlodavců,97 a prokázáno, snížení chuti k jídlu a příjmu potravy v obou štíhlé a obézní lidé se vrhnout další světlo na jeho potenciál anti-obezita utility.7 hlásil, chuť k jídlu a energetické bilance-modulační efekty PP Y4 agonism byly především přičíst nepřímé akce prostřednictvím mozkového kmene, zejména prostřednictvím odlišení trávicí procesy, přesto hypotalamu je také věřil, že rozhodující roli v PP-zprostředkované příjem potravy snížení.97 hypotalamický oblouk, který je přístupný PP, 98 exprimuje receptory Y4 a podávání PP po dobu 24 hodin u myší vedlo k významnému snížení exprese NPY mRNA.97 i Přes jeho prokázané anorexigenic účinky a jeho možné proti obezitě nástroj, přesný hypotalamických jádrech a navazujících cest, jimiž PP Y4 agonism funkce regulovat příjem potravy a tělesnou hmotnost, nicméně zatím není plně objasněn.99 nedávné studie na myších prokázala, že periferní PP-zprostředkované potlačení orexigennímu dráhy v laterální hypothalamické oblasti, nebo krmení centrum, a upregulace anorexigenic cesty ve ventromediální hypothalamus, nebo ‚pocit sytosti centrum.99 ukázalo se, že tyto účinky jsou zprostředkovány prostřednictvím receptoru Y4, protože nebyly reprodukovatelné u myší s vyřazením receptoru Y4. I když hypothalamically-regulované anorexigenic účinky PP zůstávají plně charakterizovány, produkt se schopností zvýšit endogenní PP výroby, přičemž se zabrání degradaci v oběhu, nebo zvýšit Y4-zprostředkované signalizace, by jistě držet slib, že jako budoucí anti-obezita nástroj.

Peptid YY

PYY, člen PP-krát rodiny proteinů, na které se PP také patří, je tak pojmenovaný protože tyrosin reziduí v obou jeho N – a C-koncích.100 full-délka 36-aminokyselina peptid je syntetizován a uvolňován z L-buňky trávícího traktu, nicméně, většina PYY v oběhu je v 34-aminokyselin PYY3−36 formuláři, že byl zkrácen na N-konci.101 cirkulujících hladin PYY3-36 je ovlivněno složením jídla a obsahem kalorií a během 1 hodiny po krmení se zvýší.102 podobně jako PP, periferně podávaný PYY3-36 vykazuje své účinky inhibující příjem potravy prostřednictvím rodiny y receptorů vázaných na G protein, ale s preferencí pro receptor Y2.103 inhibice příjmu potravy v reakci na podání selektivního agonisty Y2,104 a útlum tohoto inhibičního účinku v reakci na antagonisty Y2,105 poskytlo důkazy pro toto zjištění. Protože cirkulující hladiny PYY3-36 jsou v obézním stavu často nižší, bylo navrženo, že tato charakteristika může ve skutečnosti mít příčinnou roli ve vývoji obezity.106 z hlediska terapeutického užitku bylo prokázáno, že PYY3-36 má anorexigenní účinky nejen u jedinců s normální hmotností, ale také u obézních. Ve studii sestávající z chudých i obézních lidí vede podávání PYY3−36 (intravenózně) ke snížení chuti k jídlu a téměř 30% omezení kalorického příjmu v obou skupinách.107 S anorexigenic schopnosti exogenní PYY3−36 plně funkční v obézní, není odpor myslel, že existují v obézní státu, a to se doporučuje dlouhodobější hubnutí studiích chronické podávání. Významné zvýšení v cirkulující PYY3−36 úrovní byly také hlášeny post-GI operaci,108 mohly přispět k počáteční a dlouhodobé udržování hubnutí připsat na postup. Vývoj PYY3−36 nosní sprej pro třikrát denně bylo prokázáno, že v důsledku mírné redukci hmotnosti u lidí,109 nicméně, vedlejší účinky, včetně nevolnost a zvracení se vyskytly během klinických studií. To, kromě již dříve hlášeny nevolnost a podmíněné chuťové averze u myší v reakci na příjem potravy-snížení dávky,110 klade omezení na nástroj PYY3−36 nebo Y2 receptor agonistů jako anti-obezitě. Rozvoj účinnější analogů, různé cesty podání nebo dávkování pluků, nebo román kombinatorické přístupy s jinými střevní hormony mohou pomoci odemknout budoucí potenciál PYY3−36 jako anti-obezitě terapie.

Glukagon-like peptidu (GLP)-1

Ve střevech, GLP-1 je uvolňován z tenkého střeva a tlustého střeva, L-buněk v poměru k požití kalorií.111 V obou štíhlé a obézní lidi, periferně-podáván GLP-1 bylo prokázáno, že vyvíjet anorexigenic účinky,112, 113 s dalšími možnými vlivy na příjem potravy byla spojena s snížení žaludeční vyprazdňování a potlačení sekrece žaludeční kyseliny.114 centrálně a periferně podávání GLP-1 či GLP-1 receptorových agonistů bylo prokázáno, že zvyšují pocit sytosti, snižují příjem potravy a podporují hubnutí u hlodavců a lidí.115, 116, 117 Obézních jedinců byly hlášeny vyvolat zpoždění v postprandiální uvolňování GLP-1, a tak se snižuje cirkulující hladiny peptidu.118 přesto zůstávají citlivé na periferně podávaný GLP-1 a jeho anorexigenní účinky.113 stejně jako u PYY bylo prokázáno, že operace GI zvyšuje postprandiální GLP-1 odpověď.119 Protože inaktivace a odbavení pomocí enzymu dipeptidylpeptidázy-IV (DPP-IV), poločas GLP-1 je odhadem 5 min,5 tak představuje zásadní překážku na cestě k jeho možné terapeutické nástroje. V současné době zkoumané přístupy proti krátkému poločasu GLP-1 zahrnují inhibici DDP-IV a vývoj stabilnějších analogů GLP-1.120 Inhibice DPP-IV má užitečné aplikace v léčbě T2DM,121 ale méně slibné výsledky byly prokázány, pokud jde o jeho anti-obezita utility.120 vývoj nepeptidový nebo DPP-IV odolný GLP-1 agonisté receptoru, proto bylo zakotvení novější pozornost, a to může ukázat více, že jako anti-obezitě terapie. Analog GLP-1, exendin-4, objevený z jedu monstra Gila, Heloderma suspectum, 122 je nyní zkoumán jako prostředek proti obezitě u nediabetických lidí. Menší, ale nežádoucí vedlejší účinky, včetně nevolnost a zvracení, nicméně, bylo hlášeno,120 čímž umístění omezení jeho použití, pokud jde o maximální přípustné dávky. Vysoce homologní, dlouhý poločas GLP-1 analog, liraglutid, také bylo prokázáno, že jako dobře snášen tělesné hmotnosti-snížení farmakologické agent u lidí, ale přechodná nevolnost zůstává nejčastější nežádoucí účinek.117, 123 analogů s větší podobností s lidskou formou GLP-1 je nyní ve zkoušce a stanovení jejich účinnosti jako činidel proti obezitě probíhá.120 vedle aktuálně zkoumaných přístupů by byl prospěšný budoucí výzkum zaměřený na lepší pochopení mechanismů zapojených do endogenní produkce GLP-1. S známé přídatné látky sytící účinky GLP-1 a PYY,124 využívání endogenního GLP-1 produkce může přinést i nové kombinatorické anti-obezita přístup.

Oxyntomodulin

Rané práce u potkanů na peptid s inhibiční účinek na žaludek oxyntic žlázy vést k příchodu jméno OXM pro již zavedené střevní hormon.125 OXM sdílí stejnou prekurzorovou molekulu jako GLP-1, je po krmení společně vylučován GLP-1 a jeho uvolňování je také úměrné obsahu kalorií v jídle.126 centrálně a periferně podávaný OXM snižuje příjem potravy a zvyšuje výdej energie u hlodavců a v reakci na chronické injekce bylo hlášeno snížení tělesné hmotnosti.127 periferní podávání u lidí zvyšuje saturaci a snižuje příjem potravy, přičemž opakované injekce vedou ke snížení tělesné hmotnosti.128 existují také údaje na podporu OXM podporující zvýšené výdaje na energii u lidí.129 anorexigenní mechanismus účinku OXM zůstává nejasný a jeho role v patogenezi obezity byla do značné míry nezkoumána.120 kromě toho ještě nebyl objeven specifický OXM receptor.5 Jako injekce GLP-1 receptoru do OBLOUKU bylo prokázáno, že blokovat anorexigenic účinky OXM,127 bylo navrženo, že OXM by signál prostřednictvím GLP-1 receptoru, i když jeho receptor-vazebné afinity je výrazně nižší.130 kromě toho se nedávno ukázalo, že OXM vyžaduje receptor GLP-1, protože jeho účinek je zrušen u myší s knockoutem receptoru GLP-1.131 je také možné, že existuje Neznámý OXM receptor, přesto by téměř jistě sdílel podobnosti s receptorem GLP-1. Navzdory pravděpodobnému zapojení receptoru GLP-1 do signalizace OXM jsou cesty pravděpodobně oddělené.127 při stejných koncentracích vyvolávají GLP-1 I OXM anorexigenní účinky, navzdory velkým rozdílům v afinitě vázající receptor GLP-1.129 Podobné GLP-1, potenciál terapeutický nástroj z OXM může částečně bránit vzhledem k jeho inaktivaci DPP-IV,5, přestože jeho účinky na příjem potravy u lidí jsou silnější,132 a to je známo, že způsobují nevolnost méně než GLP-1.15 nedávná studie zkoumající analogový OXM TKS1225 prokázala rostoucí potřebu vyvinout OXM na činidlo proti obezitě. Vyvolávající srovnatelné sytící účinky GLP-1,133 spolu s již dobře prokázáno, anti-obezita potenciálu GLP-1, OXM může rovněž prezentovat jako silný střevní hormon kandidáta pro boj proti epidemii obezity.