Picardo debutoval jako Eddie Quist, sériový vrah vlkodlak ve filmu Joe Dante The Howling (1981). Měl také opakující se roli v sitcomu Alice a hrál doktora v epizodě Golden Girls. On hrál řadu rolí v Danteho rodinné sci-fi filmu Badatelé (1985), a později se objevil v Dante ‚ Předměstí, Looney Tunes: Zpět v Akci, Matiné, Gremlins 2: Nová Várka, Malé Vojáky a Innerspace. Picardo často hraje role pod vrstvami protetického latexu, také hrál meg Mucklebones žijící v bažinách ve filmové legendě Ridleyho Scotta. Měl také malou roli jako ředitel pohřbu v amazonských ženách Johna Landise na Měsíci. Že hlasy Pfish ve dvou Pfish & Čip šortky, jak je vidět na Cartoon Network Co-A-Karikatura! Ukázat. Picardo také zobrazuje hlas a tvář robotického Johnnyho Cab v Total Recall. On se objevil v jedné epizodě ER v roce 1995 jako Abraham Zimble (Season 2 – Epizoda 6, „Dny Jako Tento“).

v roce 1993 měl Picardo krátkou roli jako Joe“ The Meat Man “ Morton, řezník a soused postavy Tima Allena v sitcomu Home Improvement.

v roce 2001 hrál v epizodě 7 Days „Revelation“, která má být cestovatelem v čase od sedmi let v budoucnosti.

v roce 2007 hrál v Ben 10: Race Against Time. V roce 2007 si zahrál v nezávislém celovečerním filmu režiséra Russe Emanuela P. J. po boku Johna Hearda a Vincenta Pastora. V roce 2008 si zahrál také ve filmu Russe Emanuela Chasing The Green s Williamem Devanem, Jeremym Londonem a Ryanem Hurstem.

Picardo se objevil na Kojak v epizodě 1977, E-Ring, jako mediální zástupce v Pentagonu, jako rozzuřený otec v Cold Case, a jako policista v CSI: NY. Byl to opakující se hostující hvězda ve dvou epizodách sezóny 7 Smallville.

od roku 1999 do roku 2015 byl Picardo členem poradní rady představenstva planetární společnosti; od roku 2015 byl zvolen do samotné správní rady.

Další kariéry patří vystoupení v Leonard Bernstein Hmotnosti během jeho Evropský debut turné, vystupoval s Yale University Society of Orpheus & Bacchus a cappella zpěv skupiny jako student, a objevit se v desítkách dalších televizních a filmových rolí, včetně filmu Poslední Dny jako Děti.

Picardo předvedl hlas Loki ve videohře Xbox 360 příliš lidský. V roce 2009 se také objevil v Pushing sedmikrásky, Chuck a Castle. Také v roce 2009 hrál hlavní roli v nezávislém psychologickém thrilleru Sensored. V roce 2010 měl Picardo portrét v závěrečné epizodě osob neznámých jako člen správní rady programu. Picarda také hlasy Robert McNamara v Call of Duty: Black Ops v kampani a v Zombie režimu se po dokončení kampaně na jedné mapě, „PĚT“. Picardo se objevil ve čtyřech epizodách Mentalisty od roku 2012 do roku 2013 jako Jason Cooper, poručík vůdce kultu Bret Styles.

Picardo se také objevil v epizodě Supernatural 6 s názvem „Clap Your Hands if You Believe“, jako skřítek.

V Květnu 2014, Cartoon Hangover oznámila Picarda jako host herec hlasu ve druhé sezóně Nejstatečnějších Bojovníků, v epizodě „the Parasox Hospodě“.

V roce 2017, Picarda hrál Poručíka Kitan je otec v první epizodě z Orville názvem „Firestorm“, a opakuje roli v roce 2019 epizoda „Domů“.

Picardo se objevil jako sám v epizodě Schooled.

Star Trekeditovat

od roku 1995 do roku 2001 hrál roli nouzového lékařského hologramu (EMH) v televizním seriálu Star Trek: Voyager. Než byl Picardo přijat do této role, zpočátku se ucházel o roli Neelixe. Později také režíroval dvě epizody.

hrál další kopie role EMH ve filmu Star Trek: První kontakt z roku 1996 a epizodě Star Trek: Deep Space Nine z roku 1997 “ doktor Bashir, předpokládám?“On také hrál Dr. Lewis Zimmerman, tvůrce EMH, v epizodách Deep Space Nine a Voyager.

v roce 2002 napsal Picardo příručku hologramu, vydanou společností Pocket Books.

v letech 2007 a 2008 bylo Star Trek: The Music multi-city tour s Johnem de Lanciem. Picardo a de Lancie vyprávěli kolem orchestrálního představení a vysvětlovali historii hudby ve Star Treku.

V roce 2015, Picarda převzat roli Dr. Lewis Zimmerman v pilotní epizoda fan seriálu Star Trek: Renegades.

StargateEdit

v roce 2004 začal hrát opakující se roli člena International Oversight Advisory (IOA) Richarda Woolseyho ve Stargate SG-1 i Stargate Atlantis. Jeho první vystoupení v těchto sériích bylo v epizodě Stargate SG-1 „Heroes (Part 2)“.

5. února 2008 bylo oznámeno, že se Picardo připojí k pravidelnému obsazení Hvězdné brány Atlantis na plný úvazek pro pátou a poslední sezónu seriálu. Převzal roli velitele mise expedice Atlantis.