Poznámka Redakce: Tento článek od Dr. Tricoci je vynikající a komplexní přehled významných studií podporují označení pro vorapaxar v cévní snížení rizika, stejně jako obecné připomínky o proteázou aktivovaný receptor 1 destiček/trombin-inhibitoru třídy. Věřím, že to v tomto ohledu najdete jako vynikající referenční zdroj. George W. Vetrovec, MD, MACC

Úvod

i Přes pokroky v antiagregační terapii a použití duální antiagregační terapie u pacientů s akutním koronárním syndromem (ACS) a po koronárním stentu, výskyt rekurentních ischemických příhod zůstává vysoká. Současná antiagregační terapie je většinou založena na antagonistech receptoru aspirinu a P2Y12 adenosin difosfátu.1 Aspirin je ireverzibilní inhibitor COX-1 blokující tvorbu tromboxanu A2 a tím i aktivaci tromboxanu A2 zprostředkovanou tromboxanem.2 antagonista P2Y12 inhibuje účinky adenosin-difosfátu na destičky, což je klíčový mediátor vedoucí k amplifikaci aktivace destiček.2 Souběžné inhibice více cest aktivace destiček je myšlenka být účinný při snižování aterotrombotických příhod, a proto, další cíle pro inhibitory krevních destiček byly zkoumány k dalšímu snížení kardiovaskulárních (CV) příhod kromě standardní antiagregační terapie.

Trombin je nejsilnější aktivátor krevních destiček známá, protože působí na nanomol koncentrace a interakce mezi trombinu a destiček, u lidí je zprostředkována proteázy aktivované receptory (PAR)-1 a PAR-4 receptory.3 PAR-1 je považován za hlavní trombinový receptor, protože je aktivován nízkou koncentrací trombinu.2 Vorapaxar, ústní, silný, selektivní, konkurenční PAR-1 antagonista s vysokou afinitou pro receptor, je první PAR-1 antagonista schválen, a to jak ve Spojených Státech a Evropě, pro snížení trombotických CV příhod u pacientů s anamnézou infarktu myokardu (MI) (Spojené Státy a Evropa) a periferní arteriální choroby (PAD) (Spojené Státy americké) bez historie cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky (TIA). V předklinických studiích bylo prokázáno, že Vorapaxar inhibuje aktivaci krevních destiček zprostředkovanou trombinem, ale nemá žádný vliv na aktivaci destiček jinými agonisty, koagulační kaskádou nebo dobou krvácení.4 vývoj vorapaxaru se opíral o hypotézu, že inhibice PAR-1 by snížila ischemické příhody bez významného zvýšení krvácení. Výsledky klinických studií fáze III potvrdily, že inhibice PAR-1 je životaschopným mechanismem ke snížení ischemických příhod, ale náklady jsou zvýšené riziko krvácení.5,6

fáze III studie s Vorapaxarem

Vorapaxar byl studován ve dvou velkých randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích fáze III. První, TRACER (Trombinu Antagonista Receptoru pro Klinické Události Snížení Akutní Koronární Syndrom) soud, se týkala použití vorapaxar v non-ST-elevace (NSTE) ACS.6 druhá, TRA 2°P-TIMI 50 (Studie k Posouzení Účinků Vorapaxar v Prevenci Srdečního Infarktu a mozkové Mrtvice u Pacientů S Aterosklerózou-Trombolýza U Infarktu Myokardu), posoudit vorapaxar v sekundární prevenci aterotrombotických příhod u pacientů s nedávným MI, PAD, nebo nedávné mrtvici.5 Zejména, v obou studiích, vorapaxar byla hodnocena jako „add-on“ terapie na vrcholu standardní péče, což do značné míry součástí aspirin a klopidogrel. Výsledky tedy odrážejí kontext trojité antiagregační terapie.

níže je uveden seznam klíčových bodů z TRA 2°P-TIMI 50:5

• bylo randomizováno celkem 26 499 pacientů. Složili 3 různé populace: nedávný MI (2 týdny až 12 měsíců), PAD nebo nedávná mrtvice (2 týdny až 12 měsíců).
• Pacienti byli randomizováni do vorapaxar 2,5 mg jednou denně (bez nárazové dávky) nebo placebem, kromě standardní péče. Pacienti byli sledováni po dobu 30 měsíců.
• 78% pacientů po IM bylo téměř ve všech případech léčeno thienopyridinem, klopidogrelem.
• Vorapaxar významně snížil výskyt primárního cílového parametru, CV smrti, infarktu myokardu, nebo cévní mozkové příhody (9.3% vorapaxar vs. 10.5% placebo na 3 roky) (poměr rizik 0.87; 95% interval spolehlivosti , 0.80-0.94, p < 0.001).
• Globální Využívání Strategií k Otevření Uzavřené Koronární Tepny (GUSTO) středně závažné nebo závažné krvácení se objevilo u vyšší sazby v vorapaxar skupiny (4.2%) ve srovnání s placebem (2.5%) (HR 1.66; 95% CI, 1.43-1.93; p < 0.001).
• největší prospěch z vorapaxar byla pozorována u pacientů, kteří kvalifikaci se MI (17,779 pacientů), u nichž vorapaxar snížil o 20% riziko primárního cílového parametru (3-leté sazby 8.1% vs. 9.7%, HR 0.80, 95% CI, 0,72-0,89; p < 0,0001).7
• proces byl ukončen předčasně u pacientů s anamnézou cévní mozkové příhody v důsledku zvýšené riziko intrakraniálního krvácení (ICH) (2.4% vorapaxar vs. 0.9% placebo; p < 0, 001) a žádný přínos na primární endpoint (HR 1.03; 95% CI, 0.85-1.25).8

SLEDOVACÍHO procesu randomizované 12,944 pacientů s NSTE ACS přijímat vorapaxar, nebo placebo.6 klíčové zprávy ze studie TRACER jsou uvedeny níže:

• Pacientů s NSTE ACS (>90% s pozitivní srdeční markery) byli randomizováni během úvodní prezentace, a před jakoukoli revaskularizaci, aby dostávali placebo nebo vorapaxar 40 mg úvodní dávka 2,5 mg denně udržovací dávka pro zbytek procesu.
• primární endpoint byl pětinásobný složený z úmrtí z kardiovaskulárních příčin, IM, cmp, recidivující ischemie s rehospitalization, nebo urgentní koronární revaskularizace a tedy součástí „měkčí“ nestabilní angina pectoris komponenty.
• použití souběžných léků bylo ponecháno ošetřujícímu lékaři a 92% randomizovaných pacientů dostávalo klopidogrel. Více než 20 % dostalo inhibitor glykoproteinu IIb / IIIa během akutní hospitalizace ACS. Výsledky studie TRACER je tedy třeba interpretovat v nastavení trojité nebo dokonce čtyřnásobné antiagregační terapie.
• studie sledovače nesplnila svůj primární cílový parametr, protože pozorované 8% snížení nebylo statisticky významné (HR 0,92; 95% CI, 0,85-1,01; p = 0,07).
• došlo k významnému snížení klíčového sekundárního cílového parametru CV úmrtí, IM nebo cévní mozkové příhody (HR 0,89; 95% CI, 0,81-0,98; p = 0,02).6
• Další analýza TRACER zkušební data, zjistil, že vorapaxar významně snížil výskyt Typu 1 MI (spontánní) o 17% ve srovnání s placebem (HR 0.83; 95% CI, 0.73-0.95; p = 0.007).9
• Vorapaxar výrazně zvýšil závažné krvácení (GUSTO středně těžké a těžké krvácení; HR 1.35; 95% CI, 1.16-1.58; p < 0, 001) a ICH (o 1,1% vs. o 0,2%, p < 0.001), které vedou k předčasnému ukončení studie po dokončení zápisu a během následné fáze.6

Komentář

na Základě výsledků z TRA 2°P-TIMI 50, vorapaxar (2.08 mg tablety vorapaxar, což odpovídá 2,5 mg vorapaxar sulfát), byl schválen Food and Drug Administration (FDA) pro snížení trombotických kardiovaskulárních příhod u pacientů s anamnézou IM nebo PAD a ne anamnéza cévní mozkové příhody nebo TIA. Evropské Agentury pro léčivé přípravky schválil vorapaxar pro použití u pacientů s předchozí MI, s uvedením, že lék by měla být zahájena nejméně 2 týdny po akutním IM a nejlépe do 12 měsíců, na základě TRA 2°P-TIMI 50 designu. Na rozdíl od FDA Evropská agentura pro léčivé přípravky v současné době neschválila indikaci PAD na základě skutečnosti, že výrobce tuto indikaci nezahrnul do svého původního podání, jak to vyžadují evropské předpisy.

V sekundární analýza TRA 2°P-TIMI 50, autoři popsané účinnost a bezpečnost vorapaxar v 20,170 pacientů, kteří se setkali FDA label indikaci.10 našli 20% snížení rizika výskytu CV smrti, infarktu myokardu, nebo cévní mozkové příhody (HR 0.80; 95% CI, 0.73-0.89; p < 0.001) na úkor zvýšené GUSTO středně závažné nebo závažné krvácení (HR 1.55; 95% CI, 1.30-1.86; p < 0.001), ale žádné statisticky významné zvýšení ICH (o 0,6% vs. o 0,4%, p = 0.10). Na každých 1000 pacientů léčených po dobu 3 let, vorapaxar zabráněno 16 CV úmrtí, MIs, nebo tahy na úkor 3 GUSTO závažné krvácení a 13 GUSTO středně závažné nebo závažné krvácení výsledků.10.

S dostupností vorapaxar v antiagregační instrumentáře pro chronickou léčbu pacientů s aterosklerózou (aspirin, clopidogrel, prasugrel, tikagrelor, a, v Evropě, rivaroxaban), vyvstávají otázky o výběr pacientů, pro které vorapaxar mohou být užitečné.1,11 současná indikace FDA je poměrně široká v tom, že štítek v podstatě zahrnuje všechny pacienty s anamnézou IM bez předchozí mrtvice a TIA. Protože duální antiagregační terapie je v současné době standardem péče v post-MI pacientů 1,11 a používá se u většiny pacientů po infarktu myokardu,12 rutinní a široké uplatnění vorapaxar jako třetí antiagregační terapie kromě aspirinu a P2Y12 inhibitorem objeví potenciálně brání obavy týkající se nákladů a zvýšené riziko krvácení spojené s triple terapie. Navíc, protože studie TRACER nepodporovala včasné zahájení během akutní hospitalizace, rozhodnutí zahájit vorapaxar by obvykle bylo odloženo na následné sledování po propuštění. Proto, ve většině případů, lékař by se musel rozhodnout, zda přidat třetího agenta ve stabilním prostředí po ACS. Konečně, protože vorapaxar nebyl studován v kombinaci s prasugrel a tikagrelor, nejsou k dispozici žádné údaje o bezpečnosti vorapaxar jako třetí agent u pacientů léčených přípravkem román, více potentní inhibitory P2Y12.

podle našeho názoru je k identifikaci pacientů, kteří mohou být léčeni vorapaxarem, zapotřebí selektivnější přístup. U pacientů s vysokým rizikem ischemické příhody, jako jsou ty, které s diabetem,13 opakující se spontánní MI, a před koronárním arteriálním bypassu (CABG) s opakujícími se MI, jsou možné příklady vysoce rizikovou populací, ve které lékař může zvážit přidání vorapaxar, za předpokladu, že pacienti nemají anamnéza cévní mozkové příhody a TIA a riziko krvácení je považováno za přijatelné.

skupina pacientů, která zvýšila zájem, je skupina pacientů s PAD. Existuje několik aspektů, díky nimž jsou pacienti s PAD zajímavou skupinou. Za prvé, tra 2°P-TIMI 50 zahrnoval velkou skupinu pacientů s PAD jako kvalifikační diagnózu, což nakonec vedlo ke schválení FDA pro tuto indikaci.5 historie PAD byla také stanovena jako zvýšený indikátor ischemického rizika u pacientů s IM. V sekundární analýze z TRA 2°P-TIMI 50, u pacientů s PAD, kteří obdrželi vorapaxar snížil hospitalizací pro akutní ischemii končetin (HR 0.58; 95% CI 0,39 až o 0,86; p = 0.006) a snížená potřeba periferní tepny revaskularizace (HR 0.84; 95% CI, 0.73-0, 97; p = 0, 017).14 Pacientů s IM, kteří mají současně PAD proto mohou být další skupinou pro které je použití vorapaxar, mohou být považovány za, s upozorněním, že účinek na periferní výsledky potřebuje potvrzující důkazy. Protože tam je relativní nedostatek údajů o antiagregační léčba PAD, zejména hodnocení účinnosti na ischemii končetin, a protože American College of Cardiology, American Heart Association a American College of Chest Physicians obecně doporučujeme monoterapie přípravkem aspirin nebo klopidogrel, je zde dále možnost studovat vorapaxar u pacientů s PAD, potenciálně jako monoterapie a se zvláštním zaměřením na periferní výsledky.15,16

pacienti, kteří podstoupili CABG, představují další populaci možného zájmu. Ve sledovacím procesu, 10.1% pacientů podstoupilo CABG během počáteční hospitalizace NSTE ACS.17 V tomto obyvatelstva, tam byla 45% snížení primárního cílového parametru (složený z úmrtí, infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, recidivující ischemie s rehospitalization, nebo urgentní koronární revaskularizace) s vorapaxar (HR 0.55; 95% CI, 0.36-0.83; p = 0.005) a nevýznamnou zvýšení CABG Trombolýza u Infarktu Myokardu, závažné krvácení (9.7% vorapaxar vs. 7.3% u placeba; p = 0.12). Pacienti s předchozí MI a CABG by spadat pod stávající TRA 2°P-TIMI 50 označení, a, kromě toho, tyto slibné údaje s vorapaxar u pacientů podstupujících CABG podporu, příležitost pro další potvrzující klinické studie.

a Konečně, možné strategie vorapaxar je začít léku, kromě aspirinu, v post-MI pacienty, jakmile jsou schopni přijít off inhibitory P2Y12, čímž se zabrání triple terapie. Jedna výzva v aplikaci tohoto přístupu vychází ze skutečnosti, že P2Y12 inhibitory jsou v současné době doporučuje po dobu 1 roku po MIs, TRA 2°P-TIMI 50 randomizovaných pacientů do 1 roku po infarktu myokardu.1, Protože jeden tvrdí, že tam by neměly být velké rozdíly u pacientů, u 11 nebo 13 měsíců po IM a protože čas cut-off používané ve studiích je často svévolné, počínaje vorapaxar po 1 roce od MI nemusí být nepřiměřené. Je však třeba si uvědomit, že pacienti v TRA 2°P-timi 50 nebyli zahrnuti déle než 1 rok od akutního im; tak tento scénář nebyl přímo studován ve Fázi III.

Závěr

Vorapaxar je první ve své třídě PAR-1 antagonista s pozitivním přínosů a rizik, když přidal se k aspirin a/nebo clopidogrel, pro prevenci aterotrombotických příhod prokázat v sekundární prevenci u pacientů s předchozí MI a PAD s č. anamnéza cévní mozkové příhody nebo TIA. Studie fáze III s vorapaxarem také prokázaly, že antagonismus PAR-1 je životaschopným mechanismem ke snížení opakujících se aterotrombotických příhod, s příležitostmi prozkoumat další potenciální klinické aplikace léku. Protože z „přeplněné“ prostor v chronické antitrombotické léčby, skutečnost, že vorapaxar byl hodnocen jako „add-on“ léčba, a že výhody jsou demonstrovány ve stabilní post-MI pacientů, běžné použití lék se předvídatelně být náročné. Při vhodném výběru pacienta však může mít lék stále roli v sekundární prevenci po IM. Sekundární analýzy ze studie TRA 2°P-TIMI 50 a studie TRACER ukázaly, že pacienti s PAD a CABG jsou potenciálními skupinami, ve kterých je další vyšetřování vorapaxaru oprávněné. Konečně, budoucí studie s různými antiagregační kombinací, trvání a dávky jsou zapotřebí k objasnění, pokud vorapaxar má roli v léčbě pacientů s ACS.

1. Amsterdam EA, Wenger NK, Brindis RG, et al. 2014 AHA / ACC Guideline pro léčbu pacientů s akutními koronárními syndromy bez St-elevace: zpráva pracovní skupiny American College of Cardiology/American Heart Association o pokynech pro praxi. J Am Sb Cardiol 2014; 64: e139-228.
2. Jennings LK. Mechanismy aktivace krevních destiček: potřeba nových strategií na ochranu před aterotrombózou zprostředkovanou destičkami. Thromb Haemost 2009; 102: 248-57.
3. Coughlin SR. Trombinová signalizace a proteázou aktivované receptory. Příroda 2000; 407: 258-64.
4. Leonardi S, Tricoci P, Becker RC. Antagonisté trombinového receptoru pro léčbu aterotrombózy: terapeutický potenciál vorapaxaru A E-5555. Drogy 2010; 70: 1771-83.
5. Morrow DA, Braunwald E, Bonaca MP, et al. Vorapaxar v sekundární prevenci aterotrombotických příhod. N Engl J Med 2012; 366: 1404-13.
6. Tricoci P, Huang Z, Held C, et al. Antagonista trombinového receptoru vorapaxar u akutních koronárních syndromů. N Engl J Med 2012; 366: 20-33.
7. Scirica BM, Bonaca MP, Braunwald E, et al. Vorapaxar pro sekundární prevenci trombotických příhod u pacientů s předchozím infarktem myokardu: předem specifikovaná analýza podskupin studie TRA 2°P-TIMI 50. Lancet 2012; 380: 1317-24.
8. Morrow DA, Alberts MJ, Mohr JP, et al. Účinnost a bezpečnost vorapaxaru u pacientů s předchozí ischemickou cévní mozkovou příhodou. Zdvih 2013; 44: 691-8.
9. Leonardi S, Tricoci P, White HD, et al. Účinek vorapaxar na infarkt myokardu v trombinu antagonista receptoru pro klinické události snížení akutní koronární syndrom (TRA·CER) soudu. Eur Srdce J 2013; 34: 1723-31.
10. Magnani G, Bonaca MP, Braunwald E, et al. Účinnost a bezpečnost vorapaxaru schváleného pro klinické použití ve Spojených státech. J am Heart Assoc 2015; 4: e001505.
11. Roffi M, Patrono C, Collet JP, et al. 2015 pokyny ESC pro léčbu akutních koronárních syndromů u pacientů s přítomností bez přetrvávající elevace ST segmentu: Pracovní skupina pro Řízení Akutních Koronárních Syndromů u Pacientů Prezentaci, aniž by Přetrvávající Elevací ST Segmentu Evropské Kardiologické Společnosti (ESC). Eur Srdce J 2016; 37:267-315.
12. Tricoci P, Lokhnygina Y, Huang Z, et al. Vorapaxar s nebo bez klopidogrel po non-ST-elevace akutní koronární syndromy: výsledky z trombinu antagonista receptoru pro klinické události snížení akutní koronární syndrom soudu. Am Srdce J 2014; 168: 869-77.e1.
13. Cavender MA, Scirica BM, Bonaca MP, et al. Vorapaxar u pacientů s diabetes mellitus a předchozí infarkt myokardu: zjištění z trombinu antagonista receptoru v sekundární prevenci aterotrombotických ischemických příhod-TIMI 50 soudu. Oběh 2015; 131: 1047-53.
14. Bonaca MP, Scirica BM, Creager MA, et al. Vorapaxar u pacientů s onemocněním periferních tepen: výsledky TRA2{degrees}P-TIMI 50. Oběh 2013; 127: 1522-9.
15. Alonso-Coello P, Bellmunt S, McGorrian C, et al. Antitrombotická terapie u onemocnění periferních tepen: antitrombotická terapie a prevence trombózy, 9. ed: American College of Chest Physicians evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Hrudník 2012; 141: e669S-90S.
16. Rooke TW, Hirsch AT, Misra S, et al. 2011 ACCF/AHA Zaměřena Aktualizaci obecných Zásad pro Management Pacientů S Periferní Tepny (aktualizace 2005 obecné zásady): zpráva z American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Sb Cardiol 2011; 58: 2020-45.
17. Whellan DJ, Tricoci P, Chen E, et al. Vorapaxar u pacientů s akutním koronárním syndromem podstupujících operaci bypassu koronární arterie: analýza podskupin ze studie TRACER (antagonista trombinového receptoru pro snížení klinických příhod u akutního koronárního syndromu). J Am Sb Cardiol 2014; 63: 1048-57.

Klinické Témata: Akutní Koronární Syndromy, Srdeční Chirurgie, Dyslipidemie, Invazivní Kardiovaskulární Angiografie a Intervence, Prevence Cévní Medicíny, Aterosklerotické Onemocnění (CAD/PAD), Srdeční Chirurgie a Arytmie, poruchy Metabolismu Lipidů, Román Agenti, Intervencí a ACS, Intervencí a Cévní Medicíny

Klíčová slova: Akutní Koronární Syndrom, Adenosin Adenosin Difosfát, Angina pectoris, Nestabilní, Aspirin, Krvácení Čas, Krevních Destiček, Intervaly Spolehlivosti, Koronární Bypass, Koronární Cévy, Diabetes Mellitus, Double-Blind Metoda, Nitrolební Krvácení, Ischemická ataka, Přechodná, Laktony, Infarkt Myokardu, Periferní Arteriální Onemocnění, Aktivace Destiček, Inhibitory Agregace Trombocytů, Purinergic P2Y Receptorů, Pyridines, Receptor PAR-1, Receptory, Trombin, Snížení Rizika Chování, Sekundární Prevence, Stenty, Mrtvice, Sulfáty, Trombin, Tromboxanu A2, Tiklopidin, Spojené States Food and Drug Administration

< Back to Listings