GI-kanalen er det største endokrine organ i kroppen og menes at have en vigtig appetitregulerende rolle som kilde til forskellige regulatoriske peptidhormoner.5, 15 post-prandial mæthed menes at være reguleret af et sensorisk system, der kommunikerer mellem tarmen og appetitregulerende centre i hjernen, hvor hypothalamus er ansvarlig for næringsstof-og energiresensor og tilsvarende justeringer i fødeindtagelse.1 i tarmen findes der en række endokrine celler,som syntetiserer og frigiver forskellige hormoner som reaktion på næringsstof-og energiindtag, 1 og det er blevet påvist, at disse hormoner påvirker appetitten hos mennesker og gnavere, når de administreres på fysiologiske niveauer 7, 48 (tabel 1). At skelne mellem ægte satiating effekter og reduktioner i appetit på grund af kvalme eller følelser af dårligt helbred kan potentielt forvirre eksperimentelle resultater. Fødeindtagelse påvirkes ikke kun af ernæringsstatus, men også af forskellige smagstegn, herunder smag og lugt.49, 50 dosisadministration ved oral sonde kan bruges til at afbøde potentiel aversion mod smag og/eller lugt og effektivt muliggøre en mere kritisk analyse af resultaterne af sådanne undersøgelser. Kollektivt, i modsætning til leptin og insulin, som er blevet foreslået at signalere langsigtet energistatus, menes tarmhormoner at have en kritisk rolle i måltidets initiering og afslutning.51, 52

Cholecystokinin

CCK, det første tarmhormon rapporteret at påvirke appetitten,53 har vist sig at dosere-afhængigt reducere fødeindtagelse hos både rotter 53 og mennesker,54 og som reaktion på initiering af måltid, plasmaniveauer er rapporteret at stige inden for 15 minutter.55 inden for GI-kanalen syntetiseres CCK overvejende og frigives fra tolvfingertarmen og jejunum,56 hvor dens lokale regulatoriske virkninger inkluderer stimulering af galdeblærekontraktion og hæmning af gastrisk tømning.57 ud over dets GI-kanalfordeling er CCK også bredt fordelt inden i hypothalamus, overvejende i median eminens og ventromedial kerne, og repræsenterer det mest rigelige neuropeptid i CNS.58 centralt administreret CCK har vist sig at reducere fødeindtagelse hos gnavere,59 mens perifer administration har vist sig at reducere fødeindtagelse hos både gnavere og mennesker gennem en reduktion i måltidsstørrelse og varighed.60 som et resultat er CCK blevet undersøgt som et potentielt terapeutisk mål for håndtering af fedme.5 imidlertid kan kompenserende stigninger i måltidsfrekvens,61 udviklingen af tolerance efter infusion (intraperitoneal),62 og den korte halveringstid for peptide63 underminere den terapeutiske anvendelighed af CCK. Derudover er cirkulerende niveauer som reaktion på kaloriindtagelse efter GI-operation rapporteret som uændrede.64 to CCK-receptorundertyper er blevet karakteriseret, herunder CCKA og CCKB, i henholdsvis GI-kanalen og hjernen.63 af de to findes der bevis for, at CCKA er den vigtigste regulator for fødeindtagelse,65 og en reversering af den hæmmende virkning på fødeindtagelse efter administration af en CCKA-antagonist hos rotter,66 og øget sult og måltidsstørrelse hos mennesker,67 er blevet vist. I de senere år har det vigtigste område af terapeutisk interesse for CCKA-receptoragonister været i fedmebehandling.68 hos ccka-receptor-knockout-rotter er der en fremkaldt stigning i måltidsstørrelse og resulterende fedme,69 kan tilskrives overekspression af NPY-neuroner i buen.70 den oralt aktive ccka-receptoragonist Gl181771 har vist sig at hæmme gastrisk tømning sikkert og effektivt hos mennesker, 71 endnu en 24 ugers dobbeltblind randomiseret undersøgelse hos overvægtige forsøgspersoner viste ingen netto reduktion i kropsvægt og ingen gavnlige virkninger på taljenomkredsen.72 således, som med den terapeutiske nytte af CCK-administration, synes CCKA-receptormonoterapi at holde minimalt løfte som et fremtidigt anti-fedme værktøj. Størstedelen af forskningen i den potentielle terapeutiske anvendelighed af CCK og oralt aktive CCK-receptorligander har dog kun fundet sted i det sidste årti. Yderligere humane forsøg er nødvendige for at understøtte og styrke de eksisterende data afsløret gennem både dyre-og humane undersøgelser, og fremtidige undersøgelser, måske involverer samtidig administration med andre tarmhormoner, kan være berettiget.

Ghrelin

28–aminosyrepeptidhormonet ghrelin, produceret overvejende i maven,73 repræsenterer det eneste kendte oreksigeniske tarmhormon, der er identificeret til dato.5 Ghrelin binder til væksthormonsekretagogreceptoren, som er stærkt udtrykt i hypothalamus og hjernestammen.74 selvom dets signalmekanismer stadig skal forstås fuldstændigt, er en særlig vigtig rolle for hypothalamusbuen og dens NPY/AgRP co-ekspressive neuroner blevet foreslået.75 ekspression af væksthormonsekretagogreceptoren er blevet påvist i NPY-neuroner,76 og NPY og AgRP-antagonister har vist sig at afskaffe ghrelin-induceret fodring. Siden opdagelsen i 1999 er 73 ghrelin blevet foreslået at fungere som et måltid initiator, dels på grund af dets potente appetitstimulerende virkninger i frifodrende rotter.77 Ghrelin har også vist sig at stimulere appetit hos både magre og overvægtige mennesker,78, 79 og infusion (intravenøs) hos raske frivillige, i en koncentration svarende til den, der blev observeret efter en 24 timers faste, har vist sig at øge appetitten og madindtagelsen ved et buffetmåltid med næsten 30%.1 subkutan injektion har også vist sig at inducere appetit signifikant og øge fødeindtaget.80 hos overvægtige personer har fastende ghrelinniveauer vist sig at være lavere sammenlignet med normal vægtkontrol og at stige efter diætinduceret vægttab.81 det typisk forventede postprandiale fald i cirkulerende ghrelinniveauer er også svækket eller endog fraværende hos overvægtige, 82 tyder på en rolle ghrelin i patofysiologien af fedme.83 i modsætning hertil er cirkulerende ghrelinniveauer rapporteret som markant reducerede post-GI-operationer, hvilket potentielt forbedrer den vægtreducerende virkning af proceduren.81 siden denne indledende undersøgelse har adskillige andre undersøgelser imidlertid ikke rapporteret om ændringer 84, 85 og stigninger86, 87 i cirkulerende faste og postprandiale ghrelinniveauer efter GI-operation, hvilket fremhæver den ufuldstændige forståelse af virkningen af operationen på cirkulerende niveauer af dette oreksigeniske tarmhormon. Mere overbevisende beviser for ghrelins rolle i energihomeostase kræver, at blokering af dets signalering resulterer i et fald i kropsvægt.88 farmakologisk blokering af ghrelin har vist sig at resultere i fald i fødeindtagelse og kropsvægt hos gnavere,77 og ghrelin – eller ghrelinreceptormangel gnavere er resistente over for diætinduceret fedme.89, 90 i diætinducerede overvægtige mus har den selektive ghrelinreceptorantagonist YIL-870 vist sig at fremme signifikant vægttab gennem fedtmassetab, der kan tilskrives de centralt medierede anoreksigeniske virkninger af blokering af væksthormonsekretagogreceptoren.Der kræves 91 flere beviser til støtte for disse fund hos mennesker. Det er nu veletableret, at ghrelin har en rolle i den samlede energihomeostase, men de veje, der formidler dens virkninger og dens rolle i virkningerne af GI-kirurgi, kræver yderligere karakterisering. Forebyggelse af vægtøgning gennem præ-prandial receptorblokade kan repræsentere ghrelins mest lovende rolle som et nyttigt fremtidigt middel mod fedme.

pancreas polypeptid

det 36-aminosyre anoreksigeniske peptid PP, syntetiseres primært og frigives fra den endokrine bugspytkirtel,15 og i mindre grad fra tyktarmen og endetarmen.5 niveauer er lave under fastende tilstand og stiger i forhold til kalorieindtag.92 interessen for den farmakologiske målretning af Y-familien af G-proteinkoblede receptorer som en anti-fedme-strategi er vokset markant i de senere år.93 selvom PP kan fungere på alle Y-receptorer, har det vist sig at have den højeste affinitet for Y4-receptoren,94 med reduktion af fødeindtagelse afskaffes fuldstændigt i Y4-receptor knockout gnavere.95 perifert administreret PP fører angiveligt til en reduktion i fødeindtagelse hos både gnavere og mennesker.7, 96 perifer PP-administration har også vist sig at føre til en stigning i energiforbruget og en reduktion i kropsvægt hos gnavere,97 og en demonstreret reduktion i appetit og fødeindtagelse hos både magre og overvægtige mennesker har kastet yderligere lys over dets potentielle anti-fedme nytte.7 de rapporterede appetit-og energibalancemodulerende virkninger af PP Y4-agonisme er især blevet tilskrevet indirekte handlinger via hjernestammen, især gennem modulering af fordøjelsesprocesser, men hypothalamus menes også at have en kritisk rolle i PP-medieret reduktion af fødeindtagelse.97 den hypotalamiske bue,som er tilgængelig for PP, 98 udtrykker Y4-receptorer, og administration af PP over en periode på 24 timer hos mus har vist sig at føre til en signifikant reduktion i NPY mRNA-ekspression.97 på trods af dets demonstrerede anoreksigeniske virkninger og dets mulige anti-fedme-anvendelighed er de nøjagtige hypothalamiske kerner og nedstrøms veje, gennem hvilke PP Y4-agonisme fungerer til at regulere fødeindtagelse og kropsvægt, imidlertid endnu ikke fuldt ud belyst.99 en nylig undersøgelse hos mus har vist den perifere PP-medierede undertrykkelse af oreksigene veje i det laterale hypothalamiske område eller ‘fodringscenter’ og opregulering af anoreksigene veje i det ventromediale hypothalamus eller ‘mæthedscenter’.99 disse virkninger blev vist at være medieret via Y4-receptoren, da de ikke var reproducerbare i Y4-receptor-knockout-mus. Selvom de hypotalamisk regulerede anoreksigeniske virkninger af PP fortsat skal karakteriseres fuldt ud, ville et produkt med kapacitet til at øge endogen PP-produktion og samtidig undgå nedbrydning i cirkulationen eller for at øge Y4-medieret signalering helt sikkert holde løfte som et fremtidigt anti-fedme værktøj.

peptid YY

PYY, et medlem af PP-fold – familien af proteiner, som PP også tilhører, er så navngivet på grund af tyrosinresterne ved både dets N-og C-termini.100 36-aminosyrepeptidet i fuld længde syntetiseres og frigives fra L-cellerne i GI-kanalen, men de fleste PYY i kredsløbet er i 34−aminosyren PYY3-36-formen, idet de er blevet afkortet ved N-terminalen.101 cirkulerende niveauer af PYY3 – 36 påvirkes af måltidets sammensætning og kalorieindhold og bliver forhøjet inden for 1 time efter fodring.102 svarende til PP udøver perifert administreret PYY3-36 sine fødeindtagshæmmende virkninger via Y-familien af G-proteinkoblede receptorer, men med præference for Y2-receptoren.103 hæmning af fødeindtagelse som respons på administration af en selektiv Y2-agonist,104 og dæmpning af denne hæmmende virkning som respons på Y2-antagonister,105 har fremlagt bevis for dette fund. Da cirkulerende PYY3 – 36 niveauer ofte er lavere i den overvægtige tilstand, er det blevet foreslået, at denne egenskab faktisk kan have en årsagssammenhæng i udviklingen af fedme.106 fra et terapeutisk nytte synspunkt har PYY3 – 36 vist sig at have anoreksigeniske virkninger hos ikke kun normalvægtige individer, men også hos overvægtige. I et forsøg bestående af både magre og overvægtige mennesker fører PYY3−36 administration (intravenøs) til et fald i appetitten og en næsten 30% begrænsning i kalorieindtag i begge grupper.107 da de anoreksigeniske evner ved eksogen PYY3-36 er fuldt intakte hos overvægtige, menes resistens ikke at eksistere i den overvægtige tilstand, og dette har tilskyndet til længerevarende vægttabsstudier, der involverer kronisk administration. Signifikante stigninger i cirkulerende PYY3−36 niveauer er også rapporteret efter GI-operation,108 muligvis bidrager til den indledende og langsigtede opretholdelse af vægttab, der tilskrives proceduren. Udvikling af en PYY3 – 36 næsespray til tre gange daglig administration har vist sig at resultere i beskedne vægtreduktioner hos mennesker,109 der blev dog fundet bivirkninger inklusive kvalme og opkast under kliniske forsøg. Dette ud over tidligere rapporteret kvalme og konditioneret smagsaversion hos mus som reaktion på doser,der sænker fødeindtaget, har 110 lagt begrænsninger på nytten af PYY3-36 eller Y2−receptoragonister som anti-fedme-midler. Udvikling af mere potente analoger, forskellige administrationsveje eller doseringsregimenter eller nye kombinatoriske tilgange med andre tarmhormoner kan hjælpe med at låse det fremtidige potentiale for PYY3−36 op som en anti-fedme-behandling.

Glukagonlignende peptid (GLP)-1

i tarmen frigives GLP-1 fra tyndtarmen og Colon l-celler i forhold til indtagne kalorier.111 hos både magre og overvægtige mennesker har perifert administreret GLP-1 vist sig at udøve anoreksigeniske virkninger, 112.113 med andre mulige påvirkninger på fødeindtagelse er forbundet med en reduktion i gastrisk tømning og en undertrykkelse af mavesyresekretion.114 både centralt og perifert administrerede GLP-1-eller GLP-1-receptoragonister har vist sig at forbedre mæthed, reducere fødeindtagelse og fremme vægttab hos gnavere og mennesker.115.116.117 overvægtige personer er rapporteret at fremkalde forsinkelser i den postprandiale frigivelse af GLP-1 og således til stede med reducerede cirkulerende niveauer af peptidet.118 ikke desto mindre forbliver de følsomme over for perifert administreret GLP-1 og dets anoreksigene virkninger.113 som med PYY har GI-kirurgi vist sig at forbedre det postprandiale GLP-1-respons.119 på grund af inaktivering og clearance ved hjælp af dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV) er halveringstiden for GLP-1 estimeret 5 min, og 5 udgør således en stor forhindring ned ad stien til dens mulige terapeutiske anvendelighed. I øjeblikket undersøgte tilgange mod GLP-1 ‘ s korte halveringstid inkluderer DDP-IV-hæmning og udvikling af mere stabile GLP-1-analoger.120 inhibering af DPP-IV har haft nyttige anvendelser til behandling af T2DM,121, men mindre lovende resultater er blevet påvist med hensyn til dets anti-fedme nytte.120 udviklingen af ikke-peptidiske eller DPP-IV-resistente GLP-1-receptoragonister har derfor fået nyere opmærksomhed og kan vise mere løfte som anti-fedme terapier. GLP-1-analogen, eksendin-4, opdaget fra giften fra Gila-monsteret,Heloderma suspectum, 122 undersøges nu som et middel mod fedme hos ikke-diabetiske mennesker. Mindre, men alligevel bivirkninger, herunder kvalme og opkastning er imidlertid blevet rapporteret, 120 derved placere begrænsninger på dets anvendelse i form af en maksimal tolerabel dosis. Den meget homologe, lange halveringstid GLP-1-analog, liraglutid, er også blevet påvist som et godt tolereret kropsvægtreducerende farmakologisk middel hos mennesker, men forbigående kvalme er stadig den mest almindelige bivirkning.117.123 analoger med større lighed med den humane form af GLP-1 er nu i forsøg, og bestemmelse af deres effektivitet som anti-fedme-midler pågår.120 ud over de i øjeblikket undersøgte tilgange ville fremtidig forskning, der sigter mod bedre at forstå mekanismerne involveret i endogen GLP-1-produktion, være gavnlig. Med de kendte additive mættende virkninger af GLP-1 og PYY kan 124,der udnytter endogen GLP-1-produktion, også give en ny kombinatorisk anti-fedme tilgang.

Oksyntomodulin

tidligt arbejde hos rotter på et peptid med hæmmende virkning på maveoksyntiske kirtler fører til fremkomsten af navnet OKS for det nu veletablerede tarmhormon.125 Okser deler det samme forløbermolekyle som GLP-1, udskilles sammen med GLP-1 efter fodring, og dets frigivelse er også proportional med måltidets kalorieindhold.126 centralt og perifert administreret okse reducerer fødeindtaget og øger energiforbruget hos gnavere, og der er rapporteret om reduktioner i kropsvægt som reaktion på kroniske injektioner.127 perifer administration hos mennesker øger mætningen og reducerer fødeindtaget, med gentagne injektioner, der fører til fald i kropsvægt.128 der har også været data til støtte for okser, der fremmer øgede energiforbrug hos mennesker.129 den anoreksigeniske virkningsmekanisme for Okser forbliver uklar, og dens rolle i patogenesen af fedme er stort set ikke undersøgt.120 desuden er en specifik OKS-receptor endnu ikke opdaget.5 Da injektion af GLP-1-receptorantagonister i ARC har vist sig at blokere de anoreksigeniske virkninger af OKS,127 er det blevet foreslået, at OKS kan signalere via GLP-1-receptoren, skønt dens receptorbindende affinitet er signifikant lavere.130 Endvidere er det for nylig blevet påvist, at OKSM kræver GLP-1-receptoren, da dens virkning afskaffes i GLP-1-receptor-knockout-mus.131 det er også muligt, at der findes en ukendt OKS-receptor, men det ville næsten helt sikkert dele ligheder med GLP-1-receptoren. På trods af den sandsynlige involvering af GLP-1-receptoren i OKS-signalering er stierne sandsynligvis adskilte.127 ved lige store koncentrationer fremkalder både GLP-1 og OKS anoreksigene virkninger på trods af den store forskel i GLP-1-receptorbindende affinitet.129 i lighed med GLP-1 kan den potentielle terapeutiske nytte af OKS til dels hindres på grund af dens inaktivering af DPP-IV, 5 skønt dens virkninger på fødeindtagelse hos mennesker er mere potente, 132 og det rapporteres at forårsage mindre kvalme end GLP-1.15 en nylig undersøgelse, der undersøgte OKS-analogen TKS1225, har vist den stigende ønskelighed at udvikle OKS til et middel mod fedme. Fremkaldelse af sammenlignelige satiating effekter til GLP-1,133 sammen med det allerede godt demonstrerede anti-fedme potentiale af GLP-1, kan Okser ligeledes præsentere som en stærk tarmhormonkandidat til bekæmpelse af fedmeepidemien.