selvom antistoffer, der er målrettet mod hæmmende immunkontrolpunkter, har været centrale for succesen med kræftimmunterapi i det sidste årti, tyder bevis på, at stimulerende kontrolpunkter er lige så vigtige i dannelsen af et effektivt antitumorrespons. En betydelig indsats har fokuseret på at udvikle agonister af costimulerende receptorer, herunder OKS40.1-3

den mere nuancerede rolle af disse receptorer og udfordringer,der er forbundet med at udvikle agonistantistoffer, har vist sig at være betydelige snublesten for Klinisk oversættelse, 4 men mange farmaceutiske virksomheder fortsætter deres forfølgelse i håb om, at nye lægemiddelstrategier vil vise sig at være vellykkede.5

Data fra igangværende kliniske forsøg præsenteret på nylige konferencer har fremhævet flere af disse nye lægemidler og bragt OKS40 tilbage i fokus.6-8

t-Cellecostimulering

fuld aktivering af Na-kristve T–celler kræver ikke kun interaktion mellem T-cellereceptoren (TCR) og større histokompatibilitetskompleksbundne peptider på overfladen af en antigenpræsenterende celle (APC), men også et sekundært signal tilvejebragt af costimulerende molekyler på APC, der binder til deres receptorer på T-cellen (Figur9).9-12

figur. OKS40 Virkningsmekanismer9

den prototypiske costimulerende receptor, CD28, udtrykkes på Na-Larv T-celler og tilvejebringer det indledende costimulerende signal, når det er bundet til dets ligand, men en række andre receptorer og ligander opreguleres også i timer og dage efter t-celleaktivering. Disse opretholder t-celleaktivering og uddyber T-celleresponsen ved at øge proliferation og overlevelse og optimere priming -, differentierings-og effektorfunktionerne i forskellige T-celle-undergrupper.4,10,11

blandt de costimulerende receptorer er OKS40, 1 af de 29 kendte medlemmer af tumornekrosefaktorreceptoren (tnfr) superfamilien; 6 af disse familiemedlemmer, inklusive OKS40, inkluderet er klassificeret som immuncostimulatorer.4 ekspression af OKS40 opreguleres på både CD4-og CD8-positive T-celler mellem 12 og 24 timer efter TCR-indgreb og nedreguleres derefter gradvist 48 Til 96 timer senere.10,13,14

den eneste kendte ligand er OKS40L, som på samme måde udtrykkes forbigående på aktiverede APC ‘ er. OKS40L findes også på andre celletyper, herunder aktiverede naturlige dræber-og B-celler, såvel som ikke-hæmatopoietiske celler såsom glat muskel og endotelceller. OKS40 kræver klyngedannelse for effektiv aktivering. For at lette dette indeholder OKS40L konserverede TNF-homologidomæner, gennem hvilke det danner trimerer, der kan binde til 3 OKS40-receptormolekyler samtidigt.10-12

som andre tnfr-superfamiliemedlemmer er OKS40 et transmembranprotein. Gennem sin cytoplasmatiske hale binder OKS40 sig til medlemmer af den tnfr-associerede faktor (TRAF) familie af adapterproteiner, specifikt TRAFs 2, 3 og 5. Traf ‘ er letter aktiveringen af nedstrøms signalkaskader, hvor den bedst karakteriserede er den nukleare faktor kappa B (NFkB) vej, der i sidste ende fremkalder en række forskellige effekter i T-celler, afhængig af den specifikke delmængde.10-12

Træd på gassen

På trods af succesen med immunkontrolhæmmere (ICIs) reagerer mange patienter ikke, og udviklingen af resistens begrænser holdbar fordel for andre. Costimulerende receptorer er længe blevet forfulgt som et alternativt og potentielt komplementært mål.2,3

prækliniske undersøgelser har vist agonistiske OKS40-antistoffers evne til at fremme t-celleaktivering og forbedre T– cellemedieret antitumorimmunitet, hvilket resulterer i tumorregression og overlevelsesfordele på tværs af en række kræftmodeller.15-17

den første OKS40-agonist, der gik videre til klinisk test, var 9B12, et monoklonalt antistof fra mus udviklet af Providence Portland Medical Center og Agonoks, begge i Portland, Oregon. Agenten blev efterfølgende omdøbt til MEDI6469 når AgonOx i-licens sin OX40 program til at MedImmune, en AstraZeneca selskab.4,9,18,19

i et første-i-humant studie af 9b12/ MEDI6469 (NCT01644968) var der ingen tumorrespons, skønt 40% af patienterne oplevede regression af mindst 1 metastatisk læsion. Behandlingen var veltolereret, og der var signifikant tegn på immunmodulerende aktivitet.20

en humaniseret version af dette antistof, MEDI0562 (tavolimab), blev efterfølgende udviklet for at forhindre patienter i at danne humane anti-musantistoffer, hvilket begrænsede antallet af doser i ovenstående forsøg.20 i et fase 1-Forsøg med patienter med avancerede faste tumorer (NCT02318394) var der ingen dosisbegrænsende toksiciteter (DLT ‘ er), og 1 patient udviste en delvis respons (PR), som varede 16 uger.21 AstraZeneca har siden ophørte udvikling af MEDI6469 og MEDI0562,5 men sidstnævnte er stadig ved at blive studeret af akademiske grupper.

to bemærkelsesværdige OKS40-agonister, MOKSR0916 og PF-04518600, blev testet22-25; udviklingen af førstnævnte blev dog helt afbrudt i 2019,5, og sidstnævnte er ikke længere opført i pfiss udviklingspipeline.26 samlet set har OKS40-agonister som monoterapi ikke levet op til forventningerne med kun beskeden antitumoraktivitet.

ifølge eksperter på området ligger en del af problemet i udfordringer, der er forbundet med at udvikle agonistantistoffer. Da antagonistantistoffer udviser et klassisk dosis-respons-forhold, er de velegnede til dosiseskaleringsundersøgelser. Imidlertid har Søgning efter den højeste tolerable dosis receptoragonister potentialet til at udtømme T-celler og negere enhver antitumoreffektivitet.4,5

vigtige overvejelser til design af optimale agonistantistoffer inkluderer bindingsaffinitet, epitop selektion, Valens og receptorbelægning. Da costimulerende receptorklynger er nøglen til signalaktivering induceret af nativ ligandbinding, skal et agonistantistof desuden være i stand til at reproducere denne effekt.4,5

konventionelle bivalente antistoffer, som kun kan interagere med 2 receptorer pr.antistofmolekyle, har lav eller ingen iboende agonistaktivitet og er afhængige af sekundær tværbinding af antistofreceptorkomplekser forårsaget af interaktion mellem deres Fc-region og Fcy-receptoren (FcyR).27,28

udnyttelse af kombinationsterapi

På trods af tilbageslag er der stadig stor interesse for at forfølge OKS40-målrettede lægemidler (tabel), men fokus er skiftet til kombinationsterapi. Den mest populære strategi er at kombinere OKS40-agonister med ICIs baseret på præklinisk demonstration af synergi, selvom administration af lægemidlerne i den rigtige rækkefølge kan være en afgørende overvejelse med disse kombinationer.29,30

tabel. Select Studies of OC40-målrettede lægemidler i aktiv klinisk udvikling

udvikler et humaniseret OKS40-antistof, GSK3174998, som evalueres i flere igangværende kliniske forsøg i kombination med forskellige lægemidler. Resultater fra den nyligt afsluttede fase 1 ENGAGE-1-Undersøgelse (NCT02528357) blev rapporteret på 2020 American Association for Cancer Research (Aacr) virtuelt årligt møde I.

patienter med avancerede faste tumorer blev behandlet med eskalerende doser af GSK3174998 (0,003-10 mg/kg) intravenøst hver 3.uge som monoterapi (del 1; n = 45) eller i kombination med 200 mg pembrolisumab (del 2; n = 96). I Del 1 havde 1 patient en PR og 1 opnået stabil sygdom (SD), begge ved 0,3 mg/kg dosis. I del 2 var der 2 komplette responser, 7 PRs og 9 patienter med SD i doser fra 0.01 til 3 mg/ kg. Der blev observeret klinisk fordel hos både PD-1 / PD–L1-inhibitor-forbehandlet og behandling-na-kurstve-patienter.

der var 2 DLT ‘ er i del 2 (Grad 3 nonmalign pleural effusion ved 0,03 mg/kg og grad 1 myocarditis ved 10 mg/kg). De mest almindelige behandlingsrelaterede bivirkninger, som overvejende var Grad 1 og 2, omfattede diarre og træthed i Del 1 og træthed og kvalme i del 2.31

at gå videre med nye strategier

for at imødekomme behovet for receptor clustering, ændring af Fc-regionen af antistoffet for at forbedre fcyr-binding kan være en effektiv strategi, men kan også øge flere af effektorfunktionerne af antistoffer, herunder antistofafhængig cellulær cytotoksicitet. Selvom dette kan være gavnligt og give en yderligere antitumoreffekt, kan det også føre til udtømning af T-cellerne aktiveret af det costimulerende agonistantistof og dermed mindske dets antitumorimmuneffekter.27

en alternativ strategi er at øge valensen. Inhibrks Udvikler INBRKS-106, et sekskavalent oks40 monoklonalt antistof, der kan binde 6 OKS40 receptorer pr. Det har vist sig at overgå bivalente antistoffer i præklinisk test, ifølge selskabets hjemmeside.32

Bispecifikke antistoffer, der er designet til at engagere 2 forskellige mål, er også under undersøgelse.

ATOR-1015 er målrettet mod OKS40 og den coinhibitoriske receptor, CTLA-4. En fase 1 første-i-human undersøgelse (NCT03782467) hos patienter med avancerede solide tumorer er i gang, og foreløbige resultater blev præsenteret på 2020 American Society of Clinical Oncology (Asco) virtuelt videnskabeligt Program. ATOR-1015 blev administreret intravenøst hver 2.uge i eskalerende doser fra 0,043 til 600 mg. Patienterne blev stærkt forbehandlet efter at have modtaget en median på 5 tidligere behandlingslinjer.

Data fra 21 patienter doseret til dato viste det bedste respons af SD. Der var ingen DLT ‘er, og trae’ er blev rapporteret hos 11 patienter, hyppigst infusionsrelateret reaktion og udslæt. Der blev ikke rapporteret om alvorlige immunrelaterede bivirkninger.8

F-star Therapeutics udvikler også FS120, et bispecifikt antistof, der er målrettet mod en anden costimulerende receptor, 4-1BB (CD137), ud over OKS40. Efter lovende prækliniske forsøg, 9 F-star meddelte i Januar, at FDA havde accepteret sin nye undersøgelsesapplikation. Et fase 1 dosis-eskaleringsforsøg er planlagt hos patienter med avancerede maligniteter med forventet tilmelding af 70 patienter.33

Shattuck Labs søger at opnå en effekt svarende til disse bispecifikke antistoffer via et andet lægemiddeldesign. De brugte deres agonist omdirigeret Checkpoint platform til at skabe SL-279252, et bifunktionelt fusionsprotein, der består af de ekstracellulære domæner af OKS40L og PD-1 forbundet med et centralt Fc-domæne.34 et første-i-humant klinisk forsøg pågår (NCT03894618).

OKS40L genterapi

nukleinsyrebaserede lægemidler holder løfte om genterapi og kan bruges til at inducere tumorceller til at udtrykke OKS40L. disse lægemidler udgør en udfordring, fordi nøgent genetisk materiale er modtageligt for nedbrydning i kredsløbet, men lipidbaserede bærere tilbyder en mulig vej rundt om dette problem.35

Moderna Therapeutics Udvikler 2 messenger-RNA (mRNA)-baserede lægemidler, mRNA-2416 og mRNA-2752, begge sammensat af lipid-nanopartikler, der indkapsler et syntetisk mRNA, der koder for OKS40L. mRNA-2752 indeholder også mRNA ‘ er, der koder for proinflammatoriske cytokiner IL-23 og IL-36 kar.

på ASCO-og AACR-møderne blev resultater fra igangværende første-i-menneskelige studier af begge lægemidler fremhævet. mRNA – 2416 evalueres alene og i kombination med durvalumab hos patienter med avancerede solide tumorer eller lymfomer (NCT03323398). Resultater fra monoterapiarmen blev præsenteret; fra November 2019 var 39 patienter med solide tumorer blevet behandlet med mRNA-2416 administreret intratumoralt hver 2.uge i op til 12 doser ved 4 dosisniveauer (1, 2, 4 og 8 mg). Det bedste samlede respons var SD hos 14 patienter, herunder 4 ud af 6 patienter med ovariecancer. SD varede i mindst 14 uger hos 6 patienter. Tumorkrympning blev observeret hos 7 patienter, hvoraf 2 kun havde krympning i injicerede læsioner, kun 3 I ikke-injicerede læsioner og 2 i begge læsionstyper.

der var ingen DLT ‘er, og størstedelen af trae’ er var Grad 1 eller 2, oftest træthed og injektionsrelateret reaktion. Kombinationen af mRNA – 2416 og durvalumab evalueres i forsøgets igangværende del B, som inkluderer en dosisudvidelsesdel med fokus på ovariecarcinom.6

i et separat studie (NCT03739931) vurderes intratumoralt administreret mRNA-2752 også som monoterapi (arm A) og i kombination med durvalumab (arm B) hos patienter med fremskredne solide maligniteter eller lymfom. Patienterne får en stigende dosis af mRNA-2752 (0.25-8 mg) og en fast dosis på 1500 mg durvalumab. Fra April 2020 var 17 patienter i arm A og 12 patienter i arm B evaluerbare for sikkerheden, og 15 patienter i arm A og 8 i arm B kunne evalueres for effekt.

i arm a oplevede 5 patienter SD som bedste respons; i arm B havde 1 patient med PD-L1–lav pladecelleblærekræft imidlertid en PR, og 4 patienter opnåede SD. Tumorkrympning blev observeret i både injicerede og ikke-injicerede læsioner i begge undersøgelsesarme. TRAEs, som overvejende var Grad 1 eller 2, omfattede oftest erytem på injektionsstedet, smerter på injektionsstedet og pyreksi. Fem patienter i arm a oplevede grad 3 TRAEs, men ingen grad 3 TRAEs forekom i arm B. 7

1. Ribas a, Ulchok JD. Cancerimmunterapi ved hjælp af kontrolpunktblokade. Videnskab. 2018;359(6382):1350-1355. doi:10.1126 / videnskab.aar4060
2. Hahn av, Gill DM, Pal SK, Agarval N. fremtiden for immun checkpoint kræftbehandling efter PD-1 og CTLA-4. Immunterapi. 2017;9(8):681-692. doi:10.2217 / imt-2017-0024
3. Kin S, ku L, Yi M, Yu S, U K, Luo S. nye immunkontrolmål: bevæger sig ud over PD-1 og CTLA-4. Mol Kræft. 2019;18(1):155. doi: 10.1186 / s12943-019-1091-2
4. Mayes PA, Hance KV, Hoos A. løftet og udfordringerne ved udvikling af immunagonistantistof i kræft. Nat Rev Stof Discov. 2018;17(7):509-527. doi: 10.1038 / nrd.2018.75
5. Garber K. Immunagonistantistoffer står over for kritisk test. Nat Rev Stof Discov. 2019;19(1):3-5. doi: 10.1038 / d41573-019-00214-5 Jimeno a, Gupta S, Sullivan R, et al. Et åbent fase 1/2, multicenter, dosis eskalerings-og effektstudie af mRNA-2416, et lipid nanopartikel indkapslet mRNA, der koder for humant OKS40L, til intratumoral injektion alene eller i kombination med durvalumab til patienter med fremskredne maligniteter. Papir præsenteret på: American Association for Cancer Research Virtual Annual Meeting I; April 27-28, 2020.
6. Patel MR, Bauer TM, Jimeno A, et al. En fase i-undersøgelse af mRNA-2752, en lipid-nanopartikel, der indkapsler mRNA ‘ er, der koder for human OKS40L, IL-23 og IL-36-kur, til intratumoral (iTu) injektion alene og i kombination med durvalumab. J Clin Oncol. 2020; 38 (suppl 15): 3092. doi: 10.1200 / JCO.2020.38. 15_suppl.3092
7. Yachnin J, Ullenhag GJ, Carneiro A, et al. Et første-i-humant fase i-studie med patienter med avancerede og/eller refraktære faste maligniteter for at evaluere sikkerheden af ATOR-1015, et CTLA-4 bispecifikt antistof. J Clin Oncol. 2020; 38 (suppl 15): 3061. doi: 10.1200 / JCO.2020.38. 15_suppl.3061
8. Alves Costa Silva C, Facchinetti F, Routy B, DeRosa L. nye veje i immunstimulering: målretning mod OKS40. ESMO åben. 2020; 5 (1): e000573. doi: 10.1136 / esmoopen-2019-000573
9. Fu Y, Lin K, Jang K, Jang L. Terapeutiske strategier for det costimulerende molekyle OKS40 i T-celle-medieret immunitet. Acta Pharm Sin B. 2020; 10 (3): 414-433. doi: 10.1016 / j.apsb.2019.08.010
10. Buchan SL, Rogel a, Al-Shamkhani A. immunobiologien af CD27 og OKS40 og deres potentiale som mål for cancerimmunterapi. Blod. 2018;131(1):39-48. doi: 10.1182 / blod-2017-07-741025
11. afdeling-Kavanagh LK, Lin. TNF receptor superfamilien i costimulerende og coinhibitory responser. Immunitet. 2016;44(5):1005-1019. doi: 10.1016 / j.immuni.2016.04.019
12. Sturgill ER, Redmond med. TNFR-agonister: en gennemgang af aktuelle biologiske målretning OKS40, 4-1BB, CD27 og GITR. Am J Hematol Oncol. 2017;13(11)4-15.
13. Croft M, Salek-Ardakani S, Song J, so T, Bansal-Pakala P. regulering af T-celleimmunitet ved OKS40 og OKS40L. Madame Cure Bioscience Database. Landes Bioscience; 2013. Adgang Til 26. Juni 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK5990/
14. Linch SN, McNamara MJ, Redmond VL. OKS40-agonister og kombinationsimmunterapi: at sætte pedalen på metallet. Front Oncol. 2015;5:34. doi: 10.3389 / fonc.2015.00034
15. Jensen SM, Maston LD, Gough MJ, et al. Signalering gennem OKS40 forbedrer antitumorimmunitet. Semin Oncol. 2010;37(5):524-532. doi: 10.1053 / j.seminoncol.2010.09.013
16. Aspeslagh S, Postel-Vinay S, Rusakievic S, Soria JC, Sitvogel L, Marabelle A. begrundelse for anti-OKS40 kræft immunterapi. Eur J Kræft. 2016;52:50-66. doi: 10.1016 / j.ejca.2015.08.021
17. Oberst MD, Aug. Kraftig immunmodulation af MEDI6383, et konstrueret humant OKS40 ligand IgG4P Fc fusionsprotein. Mol Kræft Ther. 2018;17(5):1024-1038. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-17 – 0200
18. Adams B. opdateret: Q2 klar-ser ud AstraZeneca dump gastrisk kræft, NASH PhIII undersøgelser. Fierce Biotek. 28. juli 2016. Adgang Til 3. August 2020. https://bit.ly/39Ww6pV
19. Curti BD, Kovacsovics-Bankovsky M, Morris N, et al. OKS40 er et potent immunstimulerende mål hos kræftpatienter i sent stadium. Kræft Res. 2013; 73(24):7189-7198. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-12-4174
20. Glisson BS, Leidner R, Ferris RL, et al. Fase 1-Undersøgelse af MEDI0562, et humaniseret OKS40-agonistmonoklonalt antistof (mAb) hos voksne patienter (pts) med avancerede faste tumorer. Ann Oncol. 2016; 27 (suppl 6): vi361. doi: 10.1093/annonc/mdv378.07
21. Hansen AR, Infante JR, McArthur G, et al. En første-i-human fase i dosis eskaleringsundersøgelse af OKS40 agonist MOKSR0916 hos patienter med ildfaste faste tumorer. Kræft Res. 2016; 76 (suppl 14; abstr CT097). doi:10.1158 / 1538-7445.AM2016-CT097
22. El-Khoueiry AB, Spano JP, Angevin E, et al. Analyse af OKS40 – agonistantistof (PF-04518600) hos patienter med hepatocellulært carcinom. J Clin Oncol. 2020; 38 (suppl 4): 523. doi: 10.1200 / JCO.2020.38. 4_suppl.523
23. Infante JR, Hansen AR, Pishvaian MJ, et al. En fase Ib-dosis eskaleringsundersøgelse af OKS40-agonisten MOKSR0916 og PD-L1-hæmmeren hos patienter med avancerede solide tumorer. J Clin Oncol. 2016; 34 (suppl 15): 101. doi: 10.1200 / JCO.2016.34. 15_suppl.101
24. Hamid O, Ros V, Thompson JA, et al. Data om sikkerhed, farmakokinetik (PK) og farmakodynamik (PD) fra et fase i-dosis-eskaleringsstudie af OKS40-agonistisk monoklonalt antistof (mAb) PF-04518600 (PF-8600) i kombination med utomilumab, et 4-1BB-agonistisk mAb. Ann Oncol. 2017; 28 (suppl 5): v406. doi: 10.1093/annonc/mdh376.008
25. rørledning. Pfisser. 29.oktober 2019. Adgang Til 22.Juni 2020. https://pfe-pfizercom-prod.s3.amazonaws.com/product-pipeline/Pipeline_Update_29OCT2019_Final.pdf
26. Chen h, Song h, Li K, Jang T. FcyR-binding er en vigtig funktionel egenskab for immunkontrolantistoffer i cancerimmunterapi. Front Immunol. 2019;10:292. doi: 10.3389 / fimmu.2019.00292
27. platforme. Inhibrks. Adgang Til 28.Juni 2020. https://inhibrx.com/platforms/
28. Messenheimer DJ, Jensen SM, Afentoulis ME, et al. Timing af PD-1-blokade er afgørende for effektiv kombinationsimmunterapi med ANTIOKS40. Clin Kræft Res. 2017; 23 (20): 6165-6177. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-16-2677
29. Guo, Vang, Cheng D, Hia, Luan M, Hang S. Pd-1 blokade og OKS40 udløser synergistisk beskytter mod tumorvækst i en murine model af ovariecancer. PLoS One. 2014;9(2):389350. doi:10.1371 / tidsskrift.pone.0089350. Offentliggjort korrektion vises i PLoS One. 2017; 12 (10): e0186965.Postel-Vinay S, Lam VK, Ros V, et al. Et første-i-humant fase i-studie af OKS40-agonisten GSK3174998 (GSK998) + / – pembrolisumab hos patienter (Pts) med udvalgte avancerede solide tumorer (ENGAGE-1). Papir præsenteret på: American Association for Cancer Research Virtual Annual Meeting I; April 27-28, 2020.
30. INBRX-106. Inhibrx. Accessed June 22, 2020. https://inhibrx.com/programs/multivaleant-therapeutics/inbrx-106/
31. F-star Therapeutics announces FDA acceptance of IND application for FS120. News release. F-star Therapeutics Ltd. January 30, 2020. Accessed June 25, 2020. http://www.f-star.com/media/92860/FDA-Acceptance-of-IND-Application-for-FS120_FINAL-002-.pdf
32. Pipeline. SL-279252. PD1-Fc-OX40L. Shattuck Labs. Accessed August 3, 2020. https://www.shattucklabs.com/pipeline/sl-279252-pd1-fc-ox40l/
33. Barba AA, Bochicchio S, Dalmoro A, Lamberti G. Lipid delivery systems for nucleic-acid-based-drugs: fra produktion til kliniske anvendelser. Farmaceutik. 2019;11(8):360. doi:10. 3390 / lægemiddel11080360