introduktion

Vulvar og vaginal atrofi (VVA) er en kronisk og progressiv sygdom præget af anatomisk-funktionelle ændringer forårsaget af aldring og hypoestrogenisme.1

siden 2014 betragtes VVA som en del af det genitourinære syndrom i overgangsalderen (GSM).1 anatomiske ændringer af VVA (dvs. udtynding af vaginal rugae, tørhed i slimhinden, bleghed, skrøbelighed og tilstedeværelsen af petechiae)2 udvikler sig gradvist i løbet af årene og løser ikke spontant. Hypoestrogenisme fører til en atrofi af vaginal, vulvar, urethral og blære epitel. Følgelig ændres det vaginale modningsindeks (VMI), dvs.forholdet mellem tre forskellige vaginale epitelcelletyper, parabasal, mellemliggende og overfladisk, mod en overvægt af parabasale celler. Glykogenproduktionen falder, vaginal mikrobiota ændres, vaginal pH stiger over 4,5, og risikoen for vaginal infektion øges.3,4 relaterede symptomer er tørhed, dyspareuni, kløe, brændende og dysuri.

i europæiske lande er forekomsten af postmenopausal VVA omkring 80%.5,6 bemærkelsesværdigt oplever 65% af kvinderne VVA inden for et år siden overgangsalderen. Symptomer og tegn på VVA forekommer også hos yngre kvinder, før overgangsalderen. En italiensk undersøgelse, 7 udført i en kohorte af kvinder i alderen 40 Til 55 år, observerede en prævalens af VVA og vaginal tørhed på henholdsvis 36, 8% og 64%.

Vaginal tørhed og dyspareuni er de mest generende symptomer på VVA.8,9 disse symptomer kan påvirke seksualitet, intimitet, generel fornøjelse, seksuel tilfredshed, forhold til en partner, søgen efter et nyt forhold og i sidste ende følelsesmæssig sundhed og kvindes livskvalitet.10-13

diagnose af VVA kan være enkel: kriterierne for en stor multicentrisk italiensk undersøgelse (AGATA-undersøgelse) indikerer, at sammenhængen mellem en pH>5, følelse af vaginal tørhed og et objektivt indeks ved undersøgelsen (udtynding af vaginal rugae, slimhindetørhed, bleghed, skrøbelighed og petechiae) er nok til at stille diagnose. Alligevel kan diagnosen være endnu lettere, fordi alle postmenopausale kvinder med VVA, som vist i epidemiologiske undersøgelser, lider af vaginal tørhed og tørhed alene uden VVA, kun er til stede i en lille procentdel af tilfælde fra 3 til 10%.4,6 således kan den eneste tilstedeværelse af vaginal tørhed være tilstrækkelig til diagnosticering af postmenopausal VVA. Vaginal tørhed er også det mest generende symptom, og dets tilstedeværelse er tilstrækkelig til at starte en terapi.

terapeutiske muligheder inkluderer lokale og systemiske hormonelle og ikke-hormonelle produkter, der spænder fra over-the-counter smøremiddel og fugtighedscreme til medicin såsom vaginale østrogener (creme, tabletter og ring), systemiske hormoner og den innovative orale selektive østrogenreceptormodulator (SERM): ospemifen.14,15

terapeutiske muligheder

førstelinjeterapier til kvinder med symptomatisk VVA inkluderer samleje, der kan være forbundet med ikke-hormonelle smøremidler og regelmæssig brug af langtidsvirkende vaginale fugtighedscreme eller vaginal østrogen.14,16 terapi bør startes tidligt, før irreversible atrofiske ændringer har fundet sted, og bør fortsættes så længe som muligt.17 systemiske hormoner er en effektiv terapi, men de anbefales kun til kvalificerede kvinder, der ud over VVA lider af menopausale klager (f.eks.3,17

over-the-counter vaginale smøremidler og fugtighedscreme ordineres ofte som en førstelinjebehandling og er indiceret hos kvinder med en tidligere historie med hormonafhængige kræftformer. Desværre kan de kun give en forbigående fordel ved vaginale symptomer sammenlignet med lokale østrogener.18 vaginale smøremidler er beregnet til at blive brugt til at lindre friktion og dyspareuni og påføres den vaginale introitus inden samleje. Vandbaserede smøremidler er de mest almindelige, sandsynligvis på grund af deres brede tilgængelighed og lave pris. I modsætning til olie-eller silikonesmøremidler pletter de ikke lagner eller Lingeri. Ifølge en nylig gennemgang skal 19 vandbaserede smøremidler have en sur pH (pH 3,8–4,5) og en osmolaritet under 380 mOsm/kg. Dette er for at bevare det vaginale mikromiljø og for at reducere cytopatiske eller irriterende virkninger på vaginal slimhinden. Smøremidler baseret på silikone absorberes ikke af vaginal slimhinde, derfor vedvarer de længere. En nylig undersøgelse rapporterede, at silikonebaserede smøremidler under samleje kan reducere det samlede seksuelle ubehag mere effektivt end vandbaserede produkter.20

vaginale fugtighedscreme, snarere end smøremidler, absorberes lokalt af overfladiske lag, rehydrerer tørt slimhindevæv og har en langsigtet virkning. Specifikt skyldes de gavnlige virkninger af vaginale fugtighedscreme for det meste klæbende og bufferkapacitet, der fører til vævsvandretention og vaginal pH-reduktion.21 polycarbophilbaserede fugtighedscreme er lige så effektive som vaginal østrogenbehandling til reduktion af postmenopausale VVA-symptomer22,23 men ikke til forbedring af seksuel funktion og menopauserelateret livskvalitet.24

lavdosis lokale østrogener i form af creme, tablet eller ring er alle effektive til VVA-symptomer med en minimal systemisk absorption. Således synes vaginale østrogenprodukter at være sikre med kun få bivirkninger.25 En gennemgang, der omfattede 44 offentliggjorte undersøgelser, rapporterede ikke noget tilfælde af hverken tromboembolisme eller brystkræft. Ikke desto mindre er data om langtidseffektivitet, risici og tolerabilitet begrænset, fordi de fleste rapporterede undersøgelser kun har en opfølgningsperiode på 12 uger.26

overholdelse af lokale behandlinger

epidemiologiske undersøgelser har vist, at de fleste kvinder Afbryder vaginal behandling. Årsagen til ophør er, at de er ubehagelige, vanskelige at anvende og irriterende.9,13 derudover hævder mange kvinder en ikke-tilstrækkelig terapeutisk effekt, enten for en overdreven forventning eller et utilstrækkeligt dosisregime.9 faktisk er de forskellige typer vaginale behandlinger ordineret uden en klar begrundelse, en klar dosis og ordning og en klar indikation af varigheden. Denne situation er yderligere fremkaldt af fraværet af klare retningslinjer for terapeutiske cyklusser, doser og varighed.9 ifølge en undersøgelse, der blev offentliggjort i 2013, rapporterede mange kvinder, der blev behandlet med vaginale østrogener, manglende doser mindst en gang om måneden, ofte på grund af rodethed ved påfyldning og indsættelse af applikatoren, generel ubehagelighed i cremen, behovet for at vaske applikatoren og lækage af cremen efter påføring.27

ospemifen en innovativ mulighed

for nylig blev ospemifen, et nyt ikke-hormonelt lægemiddel, godkendt til behandling af VVA-symptomer. Ospemifen er en tredje generations selektiv østrogenreceptormodulator (SERM), der administreres oralt i en dosis på 60 mg dagligt. Det blev oprindeligt godkendt af FDA28 og godkendt af det nordamerikanske Menopause Society15 til behandling af moderat og svær dyspareuni forbundet med VVA. Efter den nylige offentliggørelse af et nyt klinisk forsøg er 29 ospemifen også godkendt til behandling af moderat til svær vaginal tørhed. I Europa har Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) godkendt ospemifen til behandling af alle VVA-symptomer, fra moderat til svær. Ospemifen er målrettet til at virke som en agonist i vulva og vagina uden at udøve større bivirkninger i andre organer. Gennem stimulering af østrogenreceptorer fremmer ospemifen proliferation af epitelforingen i vaginal slimhinde.30 Ki – 67 immunoreaktivitet, et indeks for celleproliferation, øges enormt i de basale lag i slimhinden, samplet både i den øvre og den nedre tredjedel af vagina.30 effekten er også mærkbar på vaginal kollagen. Administration af ospemifen øger total kollagen både i vaginal slimhinde og vestibule. Den præferentielle forøgelse af type I snarere end Type III kollagen øger styrken og modstanden af vaginalvæv.31 effekt og sikkerhed af ospemifen blev påvist i randomiserede, placebokontrollerede fase II/III-studier.32-35 efter kun fire uger øger administration af ospemifen overfladiske celler og nedsætter parabasale celler og vaginal pH. samtidig forbedres VVA-symptomer og seksualitet.29,32-35 data om tolerabilitet bekræftes af en nylig post-hoc-analyse, der dokumenterer et lavt frafald (7,6% med ospemifen og 3,8% med placebo).36

Ved vulva og vaginal vestibule reducerer ospemifen smertefuld transmission af C-type nervefibre, der formidler smertefulde stimuli37 og udøver trofiske effekter. Administration af ospemifen i 20 uger reducerer urethral meatus og forreste vaginalvæg fremtrædende plads, stenose af introitus, vestibulær bleghed og erytem og forbedrer vulvarfugtigheden.38 modifikationer er forbundet med forbedring af vatpindetest og seksuel funktion.37 smerter ved samleje falder, mens lyst og ophidselse øges.39,40

ospemifen vs vaginale østrogener: Sikkerhed

VVA er en kronisk og progressiv sygdom, som kræver langtidsbehandling. Desværre er overholdelse af behandlingen svag, og mange kvinder Afbryder vaginal terapi for opfattet ineffektivitet, ubelejlig administration eller opfattet risiko.

flere undersøgelser fokuserede på sikkerhed, specifikt på endometrium, bryst og koagulation. Der er ingen direkte sammenligning mellem ospemifen og vaginale østrogener, men fra litteraturanalysen kan en historisk indirekte sammenligning forsigtigt udføres (tabel 1). Endometrial sikkerhed af de to behandlinger synes at være sammenlignelig med ingen tegn på en øget risiko for kræft. Simon et al41 beskrev et tilfælde af endometriecarcinom og et tilfælde af kompleks hyperplasi uden atypi hos postmenopausale kvinder, der blev behandlet i 52 uger med en ultra-lav dosis (10 mikrogram) på 17 liter østradiol i vaginale tabletter. I en multicenter randomiseret, dobbeltblind fase 3-undersøgelse blev et tilfælde af simpel hyperplasi uden atypi og intet tilfælde af endometriecarcinom diagnosticeret tre måneder efter den sidste administration af en 12-ugers ospemifenbehandling.35 langtidsstudier, op til 52 ugers administration, viser ingen virkning af ospemifen på endometrium.33,42

tabel 1 sikkerhed af ospemifen og vaginale østrogener om risikoen for hormonafhængig cancer, venøs trombose (VTE) eller kardiovaskulær sygdom (CVD). Sammenfatning af litteraturen

østrogener administreret i vagina absorberes delvist, hvilket øger den systemiske eksponering lidt. Af denne grund betragtes de som potentielt skadelige for brystkræft, selvom der ikke er tegn på en øget forekomst af brystkræft under eller efter deres administration.43

In vitro udøver ospemifen antiøstrogen effekt i brystkræftcellerne er+ MCF-7 Ved på dosisafhængig måde at hæmme den østrogenregulerede genekspression af pS2.44 de samme fund observeres hos ovariektomiserede mus in vivo, hvor ospemifen reducerer væksten af MCF-7 kræftceller. I sammenligning med kontrol hæmmer administration af ospemifen MCF-7 tumorvækst med en forskel i volumen, der bliver signifikant efter kun 3 ugers behandling.44 lignende data er vist i en anden undersøgelse efter kun 4 ugers administration af ospemifen.45

in vitro og i dyrs resultater blev replikeret på brystvæv, indsamlet fra 26 raske postmenopausale kvinder, der gennemgik reduktiv mammoplastik. I denne model hæmmer ospemifen signifikant østrogeninduceret celleproliferation.46 kliniske data er også beroligende.

sikkerhed af ospemifen på bryst blev evalueret i en post-hoc-analyse af seks kliniske fase 2-og 3-forsøg.36 i alt 2200 postmenopausale kvinder blev randomiseret enten til ospemifen eller placebo i en median behandlingsvarighed på henholdsvis 86 og 84 dage. Brystsikkerheden blev evalueret ved både mammografi, udført før behandling og efter 12 måneder, og brystpalpationer udført før behandling efter 12 uger, seks måneder og 12 måneder. Der blev ikke observeret noget tilfælde af brystkræft. Forekomst af bivirkninger såsom brystspænding (0,9% mod 0,6% for placebo), smerte (0,6% mod 0.3%) og brysttykkelse (0,6% vs. 0,4%) var ens i ospemifen-og placebogruppen (2,5% vs. 2,2% for placebo).36 brysttæthed blev ikke vurderet. Imidlertid blev der ikke rapporteret andre unormale klinisk signifikante mammogramfund, og prævalensen af unormale ikke klinisk signifikante fund var ens mellem ospemifen og placebo.36 baseret på disse prækliniske og kliniske data er ospemifen den eneste VVA-behandling, der stimulerer østrogenreceptorer i skeden, og som kan ordineres til kvinder med tidligere brystkræft efter ophør af adjuverende behandling.47

systemiske østrogener48 og SERM, såsom raloksifen eller tamoksifen,49-51 øger risikoen for venøs tromboemboli (VTE). VTE øges ikke af vaginale østrogener.43 ospemifen øger heller ikke risikoen for VTE. I en post-hoc-analyse af 6 Fase II-og fase III-studier blev forekomsten af kardiovaskulære hændelser (dvs.specifikt dyb venetrombose, cerebrovaskulære ulykker og cerebrale blødninger) vist at være meget lav, både i ospemifen (0, 3%) og placebo (0, 1%) – gruppen.36 i denne sidstnævnte analyse rapporterede kun to højrisikopatienter VTE under ospemifen uden tilfælde af lungeemboli eller retinal venetrombose. En nylig post hoc-analyse af fem placebokontrollerede kliniske studier viste, at ospemifen i sammenligning med placebo i op til 12 måneders brug nedsætter fibrinogen, en kendt risikofaktor for koronararteriesygdom og VTE, og på samme måde som orale østrogener 52 øger HDL og reducerer LDL.53 forskelligt fra orale østrogener øger 52 ospemifen ikke triglycerider.53 i en observationsanalyse efter markedsføring af de 2-årige interimsdata fra sikkerhedsundersøgelsen efter markedsføring (PASS) er forekomsten af VTE i gruppen af kvinder, der får ospemifen (0,12%), lavere end hos kvinder, der får andre SERM ‘ er af ikke-neoplastiske årsager (0,64%), eller hos kvinder med AVV, der ikke får nogen behandling (1,23%).54 der observeres heller ingen øget risiko for hjerte-kar-sygdomme, brysttumorer, endometriehyperplasi eller gynækologiske patologier af nogen art.54

ospemifen vs vaginale østrogener: Bivirkninger

bivirkninger blev rapporteret for begge typer behandling, herunder hedeture, udflåd, muskelspasmer og hovedpine (tabel 2). Blandt kvinder, der blev behandlet med ospemifen, var hedeture den mest rapporterede bivirkning (7, 5% Mod 2, 6% for placebo) og, selvom den var lav, den mest almindelige årsag til seponering (1, 0%).36 hyppigheden og intensiteten af hedeture var højere i de første fire uger af behandlingen og faldt efterfølgende ved kontinuerlig brug.55 disse symptomer blev også observeret med vaginal østradiol, men med en incidens under 1%.56

tabel 2 risiko for bivirkninger, seponering sats, overholdelse, tilfredshed med og samlede relaterede omkostninger ved behandling med ospemifen eller vaginale østrogener. Sammenfatning af litteraturen

Vaginal udflod eller ubehag blev rapporteret hos op til 10% af patienterne behandlet med vaginal østradiol.43,56 Simon Et Al rapporterede, at en af de mest almindelige behandlingsrelaterede bivirkninger under ospemifen var vaginal udflod (3,8% mod 0,3% for placebo), men dette førte kun til seponering af behandlingen hos 0,5% af patienterne.36

som bemærket med andre SERM ‘ er rapporteres muskelspasmer ofte fra kvinder, der bruger ospemifen (3, 2% mod 0, 9%)36 og beskrives generelt som milde eller moderate benkramper. Denne bivirkning blev aldrig rapporteret med lokal østrogen.43 hovedpine blev rapporteret med samme frekvens under placebo eller ospemifen (2, 4% mod 2.4%)36 hvorimod dens forekomst tendens til at være højere spænder fra 1 til 10% under anvendelse af vaginale østrogener.43,56

derfor synes ospemifen og lokale østrogener at have en lignende tolerabilitet, men accepten, overholdelse af behandling og seponering kan variere som følge af den forskellige farmaceutiske formulering og indgivelsesvej (tabel 2).

ospemifen vs vaginale østrogener: Overholdelse af behandling og tilfredshed

en undersøgelse, der evaluerede overholdelse af behandling med vaginale østrogener, rapporterede, at brugere af disse formuleringer savner en dosis mindst en gang om måneden, ofte på grund af rodethed, generel ubehag i cremen, behovet for at vaske applikatoren og lækage af cremen efter påføring.27 overholdelse af behandlingen, dvs. antallet af dage, der er omfattet af behandlingen ud af det samlede antal dage, der blev overvejet, blev for nylig evalueret i en 12-måneders undersøgelse, hvor ospemifen og vaginale østrogener blev sammenlignet. Undersøgelsen blev udført hos 86.946 patienter med mere end et apoteksanprisning for dyspareuni-relateret medicin.57 højeste adhærens blev observeret for ospemifen sammenlignet med ikke-ring lokal hormonbehandling, f.eks. konjugeret østrogencreme, østradiol vaginal indsats og østradiolcreme (40% mod 21%; p<0,0001). Kun ringen viste en højere overholdelse af behandlingen (52%). Persistens (dvs.passende tidspunkt for lægemiddelpåfyldning) var også højere for ospemifen end vaginale cremer (23% mod 4-16% af vaginal creme; p<0,0001). Ringen havde den højeste behandling (44%) persistens. Seponeringsraten for ospemifen var 77,1%, og den var signifikant lavere (P<0,0001) end for østradiol vaginal indsats (83,6%), konjugeret østrogencreme (95,0%) og østradiolcreme (93,7%). Vaginalringen havde den laveste seponeringsrate (56,4%). På disse baser kan ospemifen betragtes som overlegen i forhold til vaginale østrogener, men ikke til vaginalringen, hvad angår adhærens, Persistens og fortsættelse af behandlingen. Ringen har dog ikke indikationen til behandling af dyspareuni, som ospemifen har.58 desuden er udgifterne til sundhedsvæsenet, der tager hensyn til omkostningerne ved produktet og ved lægekonsultationer over en periode på 12 måneder, højere for ringen og vaginale østrogener end for ospemifen. Omkostningerne ved ospemifen er højere end for lokale hormonbehandlinger, men medicinske konsultationer er mindre for kvinder på ospemifen end andre terapier. Dette understøtter indirekte en højere effektivitet og tolerabilitet af ospemifen vs enhver form for vaginal behandling, sandsynligvis også som følge af en større vedhæftning og vedholdenhed til behandlingen.

endelig, når du bruger ringen, er kvinder bekymrede over at indsætte eller fjerne den, om vaginale infektioner, hygiejne og renlighed, om den indgivne østrogendosis og om at føle den.27 En nylig undersøgelse evaluerede kvindens opfattelse af VVA og dens terapeutiske muligheder.59 symptomatiske kvinder over 45 år blev inviteret til at gennemføre en undersøgelse indeholdende 63 spørgsmål relateret til VVA-symptomer, menopausal status, terapeutiske muligheder, receptpligtig måde, effektivitet og accept. Blandt 1858 kvinder, der afsluttede undersøgelsen, var 7% ” nuværende brugere “af en farmaceutisk behandling for VVA (inklusive vaginal østrogen eller oral SERM), 18% var” tidligere brugere”af denne terapi, 25% var nuværende eller tidligere brugere af OTC-produkter som vaginale smøremidler eller fugtighedscreme, og 50% havde aldrig brugt nogen terapi (“aldrig brugere”). Den mest anbefalede behandling hos nuværende eller tidligere brugere var vaginal østrogen og orale hormoner, men blandt dem, der aldrig havde brugt nogen behandling, sagde 35%, at intet ville overbevise dem om at bruge hormoner. Frygt for at bruge hormoner og ubehag med applikationen gør lokale hormonbehandlinger næppe accepteret af kvinder.59 frygt for systemisk absorption og ubelejlig administration af lokale cremer, reduceret overholdelse af behandlingen. Kun få kvinder (33-42%) brugte mere end en gang om ugen vaginale østrogener, der blev ordineret “kontinuerligt”, og 75% af kvinderne brugte fugtighedscreme og smøremidler “efter behov” i stedet for få gange om ugen. Den højeste overholdelse af behandlingen blev observeret hos kvinder, der fik den daglige dosis ospemifen (59%). Tilfredsheden var også højest med ospemifene og nåede 67% af brugerne. Tilfredsheden med smøremidler og fugtighedscreme, der blev brugt “efter behov”, var kun 15%, og den med vaginale østrogener til cremer, tabletter eller ringen varierede mellem 33-35%.59

Som konklusion er kvinders overholdelse, vedholdenhed og tilfredshed med langtidsbehandling højere for ospemifen end for andre produkter.59 Dette er sandsynligvis konsekvensen af en kombination af effektivitet og brugervenlighed. I modsætning til andre lokale terapier behøver ospemifen ikke nogen behandlingsplan, bare at tage en pille om dagen. Overholdelse af behandlingen foretrækkes ved oral administration af et ikke-hormonalt lægemiddel, der undgår ulejligheden ved lokal anvendelse af terapier og frygt for hormoner.59,60

konklusion

ospemifen er den første orale behandling for VVA, der giver en alternativ behandling til patienter, der ikke er egnede til vaginale produkter eller til østrogen. Dens kliniske egenskaber giver mulighed for at foreslå langsigtede terapier for VVA, der har mulighed for at blive fulgt. Ospemifen forstørrer ikke kun antallet af kvinder, der kan behandles for VVA, men øger også overholdelse og vedholdenhed i behandlingen.

derfor repræsenterer ospemifen inden for VVA-terapi en innovativ udvikling, der kan bidrage til at reducere byrden af symptomer og konsekvenserne af postmenopausal VVA.