patogenese af Cppd Crystal Deposition Disease

denne diskussion supplerer og supplerer gennemgangen af dette emne med vægt på patologi af Kenneth P. H. Pritsker i kapitel 1. Bindevævsmatricen af fibrocartilaginøse menisci, af artikulær hyalinbrusk og af visse ledbånd og sener er især modtagelig for forkalkning med CPPD8 (kemisk formel Ca2P2O7•H2O, calcium:phosphatforhold 1.0). Derudover kan basiske calciumphosphatkrystaller (BCP) deponeres i ledbrusk, oftest i OA. I modsætning til vækstpladebrusk er ledbrusk specialiseret for at undgå udvikling af forkalkning af matricen med mangel på vaskularitet og rigelige, intakte proteoglycaner blandt faktorer, der begrænser adgangen til fosfataser, der frigiver uorganisk fosfat (Pi). Imidlertid kompromitterer ændret sammensætning og hydrering i aldring og OA disse forsvarsmekanismer.9,10

CPPD-krystaller udfældes, hvor PPi-koncentrationen er højest. Dette er normalt, hvor matricen er mest effektiv til at sekvestrere PPi og længst væk fra pyrophosphataseaktiviteter.11 phosphataser har bred substratspecificitet, som eksemplificeret ved ekstracellulær alkalisk phosphatase, som har phosphatase, pyrophosphatase og cppd-krystalopløsningsaktivitet som beskrevet nedenfor. Klassisk er placeringerne for cppd-krystalaflejring i menisk fibrocartilage og i midterste områder af hyalinbrusk på synoviale og symfyseale steder. Imidlertid dannes CPPD undertiden i reparativ fibrocartilage på ledbruskoverfladen. Dehydrering af fibrocartilaginøse menisci i aldring kan være en faktor i især at fremme PPi-overskud der.

det er sjældent, at cppd-og BCP-krystaller eksisterer sammen på et enkelt endeligt sted, da de fysiske dannelsesbetingelser udelukker hinanden. Dette sker dog på nogle steder, og på disse steder er krystallerne sandsynligvis dannet på forskellige tidspunkter; for eksempel kan HA dannes, når CPPD-aflejringer opløses. Normalt dannes BCP i humant brusk nær overfladen af ledbrusk. Til tider, drevet af intraartikulære steroider, dannes BCP-krystaller omkring kondronerne. Også i avanceret OA kan BCP dannes i den fremadskridende forkalkning foran brusk. Mange, hvis ikke de fleste tilfælde, repræsenterer imidlertid BCP-affald fra eksponeret eller løsrevet knogle.

hovedfaktorer i aflejringen af CPPD i ledbrusk er skematiseret i figur 20-1. Ændringer i mange af de samme faktorer kan alternativt fremme BCP-krystalaflejring; for eksempel kan nedsat og øget PPi fremme BCP-krystalaflejring med øget vævs-uspecifik alkalisk phosphatase (TNAP) aktivitet en cofaktor. Cppd deposition afspejler en opdeling af kontrol og balance pålagt heterogent af genetik, inflammation, dysreguleret chondrocyt vækstfaktor respons og differentiering, ATP og PPi transport og metabolisme, og ekstracellulært matrice miljø, især med aldring. Forøgelse af koncentrationerne af PPi og opløselighedsproduktet af PPi og ionisk calcium er klart faktorer til fremme af cppd-krystaldannelse.12 imidlertid regulerer koncentrationen af magnesium -, Pi -, jern-og brusk-ekstracellulært matricsindhold (inklusive høj densitet af negative ladninger i intakte proteoglycaner) dynamikken i cppd-krystaldannelse og hjælper med at bestemme, om der dannes monokliniske og/eller trikliniske CPPD-krystaller.13-16 i denne sammenhæng forekommer monokliniske CPPD-krystaller mere inflammatoriske end tricliniske CPPD-krystaller.17

indflydelsen af den ekstracellulære matrice på cppd-krystaldannelse (gennemgået delvist i kapitel 1) er typisk blevet analyseret i modelgelsystemer.13,18-21 sådanne undersøgelser, især ved anvendelse af type I-kollagen som en variabel i gelsystemet til fremme af cppd-aflejring, har afsløret stimulering af cppd-dannelse ved ATP, osteopontin (et sialoprotein forøget med chondrocythypertrofisk differentiering og i OA-brusk) og tilsætning af kortikosteroider; i modsætning hertil kan Type II-kollagen og intakte proteoglycaner undertrykke ATP-induceret cppd-krystaldannelse in vitro.13,14,22,23

nogle eksperimentelle systemer til analyse af cppd (og BCP) krystalaflejring har også brugt matrice vesikler isoleret fra chondrocytter. Vesikler er små, membranbegrænsede legemer frigivet fra chondrocytter (og andre forkalkningsceller, såsom osteoblaster), der er beriget med bestanddele, der regulerer og kan fremme forkalkning.13 matrice vesikler har oprindeligt intracellulære, og Pro-forkalkende proteinmolekyler i deres indre og TNAP på ydersiden.24 Når vesiklen “tømmes ud”, diffunderer Ca2+ ind og ud. Mod slutningen af denne proces har vesiklen et ekstracellulært ionmiljø, men resten har protein og især lipider, der binder calcium og fremmer forkalkning af BCP-krystaltypen, som kan være et amorft calciumphosphat, før det bliver BCP-krystaller.

matrice vesikler er tydeligt involveret i forkalkning af bruskvækstplade med BCP. Det er imidlertid endnu ikke klart, om BCP-krystaldannelse i ledbrusk initieres mere af matrice-vesikler eller ved nucleation af krystaller i den ekstracellulære matrice. Desuden omfatter områder, hvor cppd-krystaller deponeres, klart områder, der er fjernet fra kollagen og matrice-vesikler (og fra pyrophosphataser) i brusk, der er påvirket af cppd-aflejringssygdom (se Kapitel 1). I nogle tilfælde kan det være nødvendigt at bruge en læge til at bestemme, om en person er i stand til at udføre en undersøgelse af en person, der er i stand til at bestemme, om han eller hun er i stand til at udføre en undersøgelse.24 imidlertid vil cppd-krystalaflejring sandsynligvis blive initieret i den ekstracellulære Matrice og sandsynligvis ikke initieret inden i matrice-vesikler på grund af den meget store størrelse af cppd (mikronstørrelse, i modsætning til submikroskopiske BCP) krystaller i forhold til matrice-vesikler og det væsentlige indhold af TNAP på ydersiden af vesiklerne og magnesium og Pi24 i det indre af matrice-vesikler.

Loci af pericellulær koncentration af PPi kan være nødvendig for at drive cppd-krystaldannelse ved lave mikromolære PPi-koncentrationer, der udvikler sig i brusk med chondrocalcinose. Desuden er det ikke klart, hvad virkningerne på cppd-aflejring er af apoptotiske legemer, der har en indvendig vesikelorientering (dvs.hvor forkalkningsregulerende mediatorer, såsom Det PPi-genererende ENPP1, kan være funktionelt forkert placeret på overfladen af strukturen).25

Der er utvetydige fysiske virkninger af calcium, Pi og PPi på krystalkernering og formering.14,26,27,27 a disse opløste stoffer regulerer også mineralisering ved virkninger på genekspression, differentiering og levedygtighed i chondrocytter, medieret delvist af calciumfølende receptorer og natriumafhængig Pi cotransport i chondrocytter.27-29 overskydende PPi på chondrocytter synes også at være registreret (ved uklare mekanismer) i chondrocytter, som det fremgår af skadelig induktion af matrice metalloproteinase-13 (MMP-13) ekspression,30 undertrykkelse af chondrogenese,31 og fremme af apoptose.32 disse observationer understøtter det længe anvendte kliniske udtryk” pyrophosphatartropati ” som en paraplybetegnelse for fænotypen af kronisk bruskdegeneration set i cppd-krystalaflejringssygdom.

ændret PPi-metabolisme ved Cppd-Aflejringssygdom

PPi er en potent, fysiologisk hæmmer af kernen og formeringen af BCP-krystaller,11 og dette er blevet godt belyst i musemodeller af patologisk forkalkning af blødt væv forbundet med mangelfuld PPi-generation og transport.27,27 a, 33 chondrocytter og osteoblaster er unikke i robust producerer ekstracellulære PPi. Afhængigt af de omgivende niveauer af brusk ATP og PPi og aktivitetsniveauet for Pi-genererende atpaser og TNAP og de PPi-nedværdigende virkninger af TNAP kan dannelse af CPPD-og HA-krystaller fremmes i de samme brusk, en begivenhed, der kan forekomme i OA. Imidlertid er de fysisk-kemiske forhold, der favoriserer cppd-og BCP-krystaldannelse, stort set gensidigt eksklusive.14,34 hvor CPPD og BCP findes i tilstødende domæner, såsom lejlighedsvis set i OA, dannes krystaltyperne på forskellige tidspunkter; i nogle tilfælde sekundært til delvis opløsning af allerede eksisterende CPPD-krystaller.

Enpp1 ‘ s rolle i PPi-metabolisme i chondrocalcinose

sporadisk / idopatisk cppd-krystalaflejringssygdom forbundet med aldring er konsekvent forbundet med en overskydende chondrocyt PPi-genererende nukleotidpyrophosphatase phosphodiesterase (NPP) aktivitet og øget PPi-generation med chondrocytter.11,35,36 NPP-familien ISOENSYMER ENPP1 (tidligere kendt som NPP1 og plasmacellemembranglycoprotein-1 ) og enpp3 (tidligere kendt som B10) genererer aktivt PPi via hydrolyse af nukleosidtriphosphater, hovedsageligt ATP.11,35,36 især er nogle af de ATP, der anvendes af chondrocytter til at generere ekstracellulær PPi, ekstracellulære, og nogle genereres af mitokondrier.11

ENPP1 spiller en central rolle i kørsel ekstracellulær PPi i chondrocytter (se figur 20-1), og i nogle andre celletyper. Øget ENPP1 er også forbundet med apoptose in vitro og i degenerative humane brusk.32,35 enpp1-mangelstilstande in vivo og in vitro er forbundet med op til 50% fald i plasma og ekstracellulær PPi.26,33 i modsætning til sporadisk / idiopatisk chondrocalcinose af aldring er brusk NPP-aktivitet og PPi-niveauer rapporteret til gennemsnit CA.det dobbelte af normale forsøgspersoner.37,38 denne PPi-koncentration er utilstrækkelig til at forårsage cppd-aflejring. Derfor antages sekvestrering af PPi i pericellullar matrice at være nødvendig for at hæve PPi-niveauer tilstrækkeligt til at opnå cppd-krystalaflejring).11