Ranibisumab (Lucentis Kris; fremstillet i USA af Genentech / Roche) er et rekombinant humaniseret IgG1 monoklonalt antistoffragment, der binder til og hæmmer vaskulær endotelvækstfaktor a (VEGF-A). VEGF er et biokemisk signalprotein, der fremmer angiogenese i hele kroppen og i øjet. Gennem binding til VEGF-A Afbryder VEGF ‘ s interaktion med dets receptorer og forhindrer således den efterfølgende vækst af nye blodkar.

oversigt

vaskulær Endotelvækstfaktor (VEGF) er et vigtigt cytokin i angiogenese (3). VEGF-familien består af VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D og VEGF-E og en placental vækstfaktor (PIGF). VEGF-A er det vigtigste aktuelle mål for behandling af nethindesygdomme (12). Det binder til det ekstracellulære ligandbindende domæne af to tyrosinkinasereceptorer: VEGFR-1 og VEGFR-2 (2,3).

VEGFR-1 inducerer hæmatopoiesis, men udviser svag tyrosinphosphorylering, en indikation af, at virkningerne af VEGF-A på vaskulært endotel forekommer hovedsageligt gennem VEGFR-2 (3,12)

interaktionen mellem VEGF og VEGFR-2 fører til dimerisering og aktivering af en intern signalvej, der ændrer transkriptionen af gener involveret i angiogenese og vaskulær permeabilitet. I denne kaskade fungerer VEGF-A-tilgængelighed som et hastighedsbegrænsende trin for angiogenese og vaskulogenese (2,3). Bevis viser også, at PIGF interagerer med VEGF-A i disse processer, og blokering af PIGF er gavnlig for nogle retinale tilstande (12).

gennem alternativ splejsning har VEGF – A 9 isoformer: VEGF121, VEGF145, VEGF148, VEGF162, VEGF165, VEGF165b, VEGF183, VEGF189 og VEGF206 (3,4). Alle isoformerne fungerer som dimerer, men varierer i størrelse og evne til at binde heparin eller neuropiliner (12). Den mest fysiologisk relevante isotop er VEGF165 (3). VEGF165 er et udskilt heparinbindende homodimerisk 45-kDa glycoprotein med en signifikant fraktion bundet til celleoverfladen (4).

når det injiceres ved begyndelsen af hyperoksi, hjælper VEGF med at redde retinal vaskulatur og forebyggelse af apoptotisk død i endotelceller, der fungerer som en overlevelsesfaktor in vivo (23). VEGF modulerer også endotelmetalloproteinaseproduktion, hvilket bidrager til dets evne til at fremme vævsnedbrydning og endotelcelleinvasion (24).

forhøjede niveauer af VEGF-A findes i glaslegemet hos patienter med våd aldersrelateret makuladegeneration,8 diabetisk retinopati, makulært ødem og neovaskulær glaukom (9). Derudover er opreguleret ekspression af VEGF forbundet med tumorangiogenese og perfusion (16) hypoksiske celler er primært ansvarlige for produktionen af VEGF på grund af forhøjet interstitielt tryk, selvom hypofysehormoner, inflammatoriske cytokiner og andre faktorer også regulerer VEGF-produktion i metaboliske processer (9,16) andre tilstande forbundet med høje niveauer af VEGF er vaskulær permeabilitet og angiogenese. Disse kan resultere i blødning og lækage af væske under nethinden eller RPE (nethindepigmentepitel), hvilket forårsager forstyrrelse eller synstab (3,9)

virkningsmekanisme

A4.6.1 antistof er et af de fire antistoffer fra IgG1-isotopen, der mest effektivt binder til og neutraliserer VEGF121, VEGF165 og VEGF189. Et 48-kD fab-fragment af A4.6. 1-antistoffet (1,3). Det gør det muligt at undgå Fc-genanvendelse og gøre det betydeligt mindre end antistoffet i fuld størrelse. Den mindre størrelse menes at lette lettere indtrængning i nethinden og hurtigere clearance systemisk; dette kan dog også fremskynde clearance fra glaslegemet (3,7). dette er en af de mest almindelige årsager til, at VEGF-molekyler binder sig til deres receptorer på overfladen af endotelceller.3,6 blokkerer alle isoformer af VEGF-A (6). Hvert molekyle har kun et bindingssted for VEGF, hvilket indebærer, at to molekyler af ranibisumab er nødvendige for at binde en VEGF-dimer (7).

indikationer

Intravitreal ranibisumabinjektion (LUCENTIS purpur; Genentech, Inc) blev først godkendt af FDA i 2006 for våd aldersrelateret makuladegeneration. Siden da er det blevet godkendt til behandling af makulært ødem efter retinal veneokklusion og diabetisk makulært ødem. Senest blev det blev godkendt i 2015 til patienter med diabetisk retinopati (10).

dosering

den godkendte dosis af intravitreal injektion er enten 0,3 eller 0,5 mg i 0,05 mL. Doseringsanbefalinger varierer afhængigt af indikationer.

neovaskulær (våd) aldersrelateret makuladegeneration (AMD): den anbefalede dosis til Ranibisumab er 0, 5 mg (0, 05 mL) administreret en gang om måneden ved en intravitreal injektion. den anbefalede dosis er 0,5 mg (0,05 mL) administreret en gang om måneden ved en intravitreal injektion.den anbefalede dosis er 0,3 mg (0,05 mL) administreret en gang om måneden ved en intravitreal injektion.diabetisk retinopati (DR) med eller uden DME: den anbefalede dosis er 0.3 mg (0, 05 mL) administreret en gang om måneden ved en intravitreal injektion.

myopisk choroidal neovaskularisering (mCNV): den anbefalede dosis til Ranibisumab er 0, 5 mg (0, 05 mL) administreret en gang om måneden (28 dage) ved en intravitreal injektion i op til 3 måneder. Genbehandling kan være nødvendig i henhold til behandlingsrespons.

faktiske behandlingsprotokoller varierer, men kan omfatte strenge månedlige administrationer (fast tidsplan), “efter behov” (billedbehandling og symptomstyret) behandling (pro re nata eller PRN) eller variable ordinerede injektionsintervaller inklusive behandling og forlængelse regime. Disse ændringer er afhængige af sygdom, patient og læge.

forberedelse og Administration

leveres som en konserveringsfri, farveløs til lysegul, steril opløsning anbragt i et hætteglas til engangsbrug. Hætteglasset findes i to former: 0,5 mg hætteglas (giver 0,05 mL 10 mg/mL) og 0,3 mg hætteglas (giver 0,05 mL 6 mg/mL).

før injektion skal øjet rengøres aseptisk med betadin. Indholdet af et hætteglas skal trækkes ud med en 19 gauge filterkanyle. En steril lille kanyle skal erstatte filternålen til injektionen. Efter at patienten har fået topisk eller lokalbedøvelse, kan injektionen administreres under kontrollerede aseptiske forhold. Der skal anvendes et nyt hætteglas til hvert øje. Patienterne bør monitoreres for endophthalmitis (5).

kliniske forsøg

diabetisk makulært ødem (DME)

RISE and RIDE var to parallelle, multicenter, dobbeltmaskede, sham-injektionskontrollerede og metodologisk identiske fase III-studier, der evaluerede effektiviteten og sikkerheden af 0,3 mg og 0.5 mg doser intravitreal ranibisumab injektioner hos patienter, der lider af diabetisk makulaødem. På tværs af de to forsøg blev 759 patienter randomiseret til månedlige injektioner af intravitreale ranibisumab-eller sham-injektioner. Det primære endepunkt efter 24 måneder var andelen af patienter, hvis syn forbedredes (fik 15+ etdrs-bogstaver) fra baseline. Det var tydeligt, at patienter, der fik intravitreal ranibisumab, havde signifikante synsforbedringer sammenlignet med baseline. Derudover krævede disse patienter meget færre makulære laserprocedurer som et supplement til behandlingsregimet. Tabel 1 opsummerer effektresultaterne fra RISE and RIDE (26).

bivirkninger: gennem 24 måneder omfattede de mest almindelige bivirkninger konjunktivalblødning, øget intraokulært tryk, flydere og øjensmerter, som forventet fra en intravitreal injektion. I sjældne tilfælde led patienterne af alvorlige bivirkninger, såsom endophthalmitis (4 patienter) og nethindeafdelinger (3 sham-patienter). Andre, mindre almindelige alvorlige bivirkninger omfattede grå stær, intraokulær betændelse, glaukom og glaslegemeblødning. Hyppigheden af ikke-fatale myokardieinfarkter, dødsfald som følge af vaskulære eller ukendte årsager og ikke-fatale cerebrovaskulære hændelser var 4,9% til 5,5% for sham-patienter og 2,4% til 8,8% for Sham-patienter, hvilket ikke var statistisk signifikant sammenlignet med sham (25-27).

diabetisk retinopati hos patienter med eller uden DME

flere år efter RISE and RIDE-forsøgene godkendte FDA ranibisumab til behandling af diabetisk retinopati i nærvær af DME. I disse forsøg var der en bemærkelsesværdig forbedring i sværhedsgraden af diabetisk retinopati hos patienter med diabetisk retinopati efter to år sammenlignet med dem, der ikke fik behandling (27). Senere, FDA gav godkendelse til behandling af DR uden DME.

aldersrelateret makuladegeneration (neovaskulær med CNV/choroidal neovaskularisering)

ANCHOR og MARINA var to-årige, multicenter, dobbeltblinde undersøgelser, der vurderede effekten af 0,3 mg og 0,5 mg doser intravitreal ranibisumab til behandling af neovaskulær aldersrelateret makuladegeneration. I alt blev 1139 patienter randomiseret til månedlige injektioner af intravitreale ranibisumab-eller sham-injektioner. Det primære endepunkt efter 12 måneder var andelen af patienter, der opretholdt synet (defineret som tab af færre end 15 etdrs-bogstaver) fra baseline.

i løbet af to år overvågede MARINA 716 patienter (med minimalt klassisk eller okkult CNV), der modtog 24 månedlige intravitreale injektioner og noterede sig betydelige forbedringer i synsstyrken og vellykket forebyggelse af synstab med få bivirkninger (28).

anker (for overvejende klassisk CNV) sammenlignede ranibisumab med verteporfinbehandling ved hjælp af gennemsnitlig synsstyrke og det område, der er besat af choroidal neovaskularisering som sammenligningspunkter. Verteporfinbehandling førte til en gennemsnitlig stigning, hvilket fastslog overlegenheden af ranibisumab i forhold til verteporfin til behandling af klassisk neovaskulær AMD (29). Tabel 2 opsummerer effektresultaterne fra ANCHOR og MARINA.

bivirkninger: i de behandlede arme var de mest almindelige bivirkninger konjunktivalblødning, øjensmerter, øget intraokulært tryk og glasagtige flydere, som man kunne forvente. Hos mindre end en procent af patienterne blev der observeret alvorlige okulære hændelser, såsom endophthalmitis og intraokulær inflammation. I både MARINA-og ANCHOR-studierne forekom cerebrovaskulære hændelser og myokardieinfarkt i alle tre grupper, hvor den kombinerede frekvens af sådanne hændelser var lidt højere i 0,5 mg ranibisumab-gruppen (33).

retinal veneokklusion

BRAVO og CRUISE var to multicenter, randomiserede, sham-kontrollerede, dobbeltmaskerede kliniske forsøg, der evaluerede effektiviteten og sikkerheden på 0,3 mg og 0.5 mg doser intravitreal ranibisumab hos patienter med makulaødem efter retinal veneokklusion. På tværs af de to forsøg blev 789 patienter randomiseret til månedlige injektioner af intravitreale ranibisumab-eller sham-injektioner. Det primære endepunkt efter 6 måneder var den gennemsnitlige ændring i synsskarphed brev score fra baseline. Andre parametre for visuel funktion og central foveal tykkelse blev også målt. I begge forsøg krævede patienter, der blev behandlet med ranibisumab, mindre Rescue grid laser sammenlignet med patienter i sham-gruppen. BRAVO fokuserede på makulært ødem efter gren retinal veneokklusion (BRVO), mens krydstogt centreret om central retinal veneokklusion (CRVO). Imidlertid bemærkede begge undersøgelser en hurtig, effektiv behandling af makulært ødem med lave bivirkninger (30,31) tabel 3 opsummerer effektresultaterne fra BRAVO og CRUISE.

bivirkninger: de mest almindelige okulære bivirkninger i begge studier var konjunktivalblødning (48%) og øjensmerter (17%). Alvorlige non-okulære bivirkninger i BRAVO omfattede en arteriel tromboembolisk hændelse i sham-gruppen og to i 0,5-dosisgruppen. Desuden var der en myokardieinfarkt og en cerebrovaskulær ulykke, der resulterede i døden. I CRUISE var sådanne hændelser ualmindelige, begrænset til et tilfælde af enten myokardieinfarkt eller akut koronarsyndrom i hver gruppe (32).

myopisk choroidal neovaskularisering (mCNV)

RADIANCE-undersøgelse viste, at ranibisumab gav bedre synsstyrke sammenlignet med fotodynamisk terapi op til 3 måneder i mCNV .

sikkerhed og forholdsregler

flere vigtige advarsler er blevet noteret for brugen af ranibisumab og andre intraokulære lægemidler. Endophthalmitis og nethindeløsninger kan forekomme i sjældne tilfælde efter enhver intravitreal injektion, inklusive den intravitreale ranibisumab-injektion. I gennemsnit udviklede omkring 0,02% af patienterne infektiøs endophthalmitis (11). Patienter skal selv overvåge efter injektionen for tegn på infektion, såsom diffus rødme, nedsat syn eller forværret smerte 24 timer efter injektionen. Der er en lav risiko for arterielle tromboemboliske hændelser efter brug af VEGF-hæmmere, herunder intravitreal injektion.

de hyppigst rapporterede bivirkninger (>10%) omfattede konjunktivalblødning, glasagtige flydere, grå stær, glasagtig frigørelse, øget intraokulært tryk og øjensmerter (5). Disse forekommer lejlighedsvis ved enhver intravitreal injektion. Andre bivirkninger omfattede følelse af fremmedlegeme, øjenirritation, øget tåreflåd, nasopharyngitis, anæmi, kvalme, hoste og forstoppelse.

overvejelser og sammenligninger

i oftalmologi er intravitreal ranibisumab, bevacisumab og aflibercept de mest almindeligt anvendte anti-VEGF behandlinger for retinal sygdom.som nævnt ovenfor er ranibisumab et 48-kD antigenbindende antistoffragment, der binder til VEGF (3,6). På samme måde binder bevacumab sig til RECEPTORBINDINGSSTEDERNE for VEGF-A-molekyler. Det er et meget større molekyle, da det er hele det rekombinante, humaniserede antistof. Det har 2 antigenbindende domæner, hvor det kun kan være et (12).

Aflibercept er en opløselig lokkemiddelreceptor, der smelter sammen IG-domæner af VEGFR-1 og VEGFR-2 med Fc-regionen af IgG1. Det fungerer ved at binde til VEGF med en højere affinitet end dets naturlige receptorer. Sammen med alle isoformer af VEGF-A binder Aflibercept entydigt også til VEGF-B og PIGF (12).

sammenligning af anti-VEGF-midler

er FDA-godkendt til behandling af diabetisk retinopati, diabetisk makulært ødem, våd-AMD og makulært ødem i gren-og centralveneokklusioner (10,20). Mens det ikke er FDA-godkendt til oftalmologiske anvendelser, bruges det off-label til behandling af diabetisk retinopati i DME, diabetisk makulært ødem og våd AMD, makulært ødem i gren-og centralveneokklusioner og forskellige andre vaskulære relaterede øjenproblemer. Af disse tre er bevaumab i øjeblikket den mest anvendte behandling i USA. brugen af aflibercept er i vid udstrækning begrænset til retinal sygdom, men aflibercept og aflibercept har mere alsidige anvendelser inden for medicin. Aflibercept er en form for aflibercept, der er blevet modificeret til intravenøs infusion. I forbindelse med 5-fluorouracil, leucovorin og irinotecan (FOLFIRI) anvendes det til behandling af metastatisk kolorektal cancer (mCRC), der var blevet resistente over for standardbehandlingsregimer (19). er FDA-godkendt til tyktarmskræft, men bruges off label i oftalmologi. Det er blevet bemærket at øge responsraterne med kemoterapi i en lang række tumortyper undersøgt i fase III-forsøg (16). Siden sin første godkendelse til behandling af metastatisk kolorektal cancer i 2004 har Bevacumab sammen med kemoterapi haft indflydelse på behandling af flere typer kræftformer, herunder lungekræft, HER2-negativ brystkræft, hjernekræft, nyrekræft, metastatisk livmoderhalskræft og ovariecancer (15,21).

i deres kliniske doser har ranibisumab og bevacisumab en næsten identisk virkning på VEGF. Begge stoffer binder signifikant til VEGF op til 16 timer efter påføring in vitro.13 selvom ranibisumab og bevacisumab begge er yderst effektive til at neutralisere VEGF, udviser ranibisumab en 17 gange højere bindingskapacitet og 6 gange højere bindingsaffinitet, når de er stærkt fortyndede (6,13).

imidlertid har begge disse lægemidler lavere bindingskapacitet sammenlignet med aflibercept (VEGF Trap) in vivo. Dissociationskonstanten for aflibercept målt ved 0,66, og ranibisumab og bevacisumab fulgte henholdsvis 20,6 og 35,1. Dette indikerer, at bindingsaffiniteten for aflibercept er ca.100 gange højere end for aflibercept (12). andre undersøgelser tyder på, at aflibercept har flere langtidsvirkninger i organkulturer end de samme koncentrationer. Aflibercept hæmmede VEGF med succes i en hel periode på 7 dage, men ranibisumab udviste kun signifikant hæmning i 72 timer. Desuden udviste bevacumab hæmning i kun 48 timer. Med hensyn til langvarig VEGF-hæmning rangerede undersøgelsen aflibercept som den mest effektive, efterfulgt af ranibisumab og bevacisumab som den mindst effektive. Aflibercept og ranibisumab var tættere konkurrenter, da aflibercept kun var bedre end ranibisumab ved en af de testede koncentrationer (17). i 2012 gennemførte diabetisk retinopati klinisk forskningsnetværk et år langt randomiseret klinisk forsøg med 660 patienter for at sammenligne virkningerne af intravitreal aflibercept, bevacisumab og ranibisumab på diabetisk makulært ødem. Hos patienter med 20/40 syn eller bedre var den gennemsnitlige forbedring i synsstyrken ens mellem agenser (ingen statistisk signifikant forskel). Hos patienter med 20/50 syn eller værre var den gennemsnitlige forbedring højest i aflibercept (statistisk signifikant), hvilket var lidt mere effektivt end ranibisumab og bevacisumab (22). I gennemsnit krævede patienter, der fik aflibercept, færre injektioner (en mindre om året) end patienter, der fik aflibercept, selvom dette ikke var statistisk signifikant. Derudover blev laserfotokoagulering udført færre gange i øjne, der blev behandlet med aflibercept, hvilket antyder, at aflibercept var mere effektivt til opløsning af diabetisk makulært ødem med central subfelt. Hyppigheden af bivirkninger var den samme blandt alle tre lægemidler; undersøgelsen bekræftede imidlertid, at alle tre intravitreale injektioner var sikre og effektive.

i en kumulativ undersøgelse af AMD blev data fra 11 forskellige forsøg med 8.341 patienter, der anvendte fem aktive behandlinger, analyseret og vurderet. Det blev bestemt, at alle anti-VEGF-behandlinger inducerede betydelige gevinster i synet sammenlignet med placebo. Undersøgelsen viste også, at de to behandlinger med den højeste procentdel af breve opnået var 0,5 mg ved 3,56% og aflibercept 2 mg ved 3,44%. Den laveste procentvise gevinst blev tilskrevet 1,25 mg ved 2,14% (14). $1.850 og $1.950 pr. dosis (15,18) men forsøgsresultater viser, at patienter, der får aflibercept, har tendens til at kræve færre injektioner end dem, der får aflibercept, og aflibercept har således en lavere langsigtet pris pr. patient end ranibisumab (18) læger kan få sammensat bevacisumab til intraokulære injektioner til en pris mellem $17 og $50 (15).

• Turbert D, Janigian RH. Lucentis. American Academy of Ophthalmology. EyeSmart venstre øje sundhed. https://www.aao.org/eye-health/drugs/lucentis-list. Accessed March 07, 2019.
• Turbert D, Vemulakonda GA. Anti-VEGF Treatments. American Academy of Ophthalmology. EyeSmart® Eye health. https://www.aao.org/eye-health/drugs/anti-vegf-treatments-list. Accessed March 07, 2019.

1. Blick, S. K., Keating, G. M., & Wagstaff, A. J. (2007). Ranibizumab. Drugs, 67(8), 1199-1206. doi:10.2165/00003495-200767080-00007
2. Krispel, C., Rodrigues, M., Xin, X., & Sodhi, A. (2013, December 15). Ranibizumab in diabetic macular edema. Retrieved September 11, 2016, from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3874491/
3. S. L. (2008). Terapeutiske anti-VEGF antistoffer. I H. B. Lavman (Red.), Håndbog for Eksperimentel farmakologi (Vol. 181, s.131-150). Springer Berlin Heidelberg.
4. Ferrara, N. (2004). Vaskulær Endotelvækstfaktor: grundlæggende videnskab og kliniske fremskridt. Endokrine Anmeldelser, 25 (4), 581-611. doi: 10.1210 / er.2003-0027
5. Lucentis. (2015, Februar). Hentet 11.September 2016.
6. Klettner, A., & Roider, J. (2008). Sammenligning af Pegaptanib og Pegaptanib In Vitro: Effektivitet og mulige yderligere veje. Undersøgende oftalmologi & Visual Science Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 49(10), 4523. doi:10.1167 / iovs.08-2055
7. Papadopoulos, N., Martin, J., Ruan, A., Rosconi, M. P., Shi, E.,. . . S. J. (2012, 3. Februar). Binding og neutralisering af vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) og relaterede ligander ved hjælp af VEGF Trap. Hentet 11. September 2016 fra http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3338918/
8. Chong, V. (2016). Behandling af våd AMD: En oversigt over virkelige studier. Øje, 270-286. doi: 10.1038 / øje.2016.202
9. Lin, R. C., & Rosenfeld, P. J. (2007). Antiangiogen terapi ved neovaskulær aldersrelateret makuladegeneration. Internationale Oftalmologi Klinikker, 47 (1), 117-137. doi: 10.1097 / iio.0B013E31802BD873
10. Lucentis FDA godkendelse historie – Drugs.com. (n. d.). Hentet 11. September 2016 fra https://www.drugs.com/history/lucentis.html
11. Fintak, D. R., Shah, G. K., Blinder, K. J., Regillo, C. D., Pollack, J., Heier, J. S.,. . . Sharma, S. (2008). Incidence Of Endophthalmitis Related To Intravitreal Injection Of Bevacizumab And Ranibizumab. Retina, 28(10), 1395-1399. doi:10.1097/iae.0b013e3181884fd2
12. Papadopoulos, N., Martin, J., Ruan, Q., Rafique, A., Rosconi, M. P., Shi, E., . . . Wiegand, S. J. (2012). Binding and neutralization of vascular endothelial growth factor (VEGF) and related ligands by VEGF Trap, ranibizumab and bevacizumab. Angiogenesis, 15(2), 171-185. doi:10.1007/s10456-011-9249-6
13. Klettner, A., & Roider, J. (2008). Sammenligning af Pegaptanib og Pegaptanib In Vitro: effektivitet og mulige yderligere veje. Undersøgende oftalmologi & Visual Science Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 49(10), 4523. doi:10.1167 / iovs.08-2055
14. Schmid, M. K., Bachmann, L. M., F L., Kessels, A. G., Job, O. M., & Thiel, M. A. (2014). Effekt og bivirkninger ved aldersrelateret makuladegeneration: en afvejningsanalyse. British Journal of Ophthalmology Br J Ophthalmol, 99 (2), 141-146. doi: 10.1136/bjophthalmol-2014-305149
15. Steinbrook, R. (2006). Behandling af makuladegeneration. Ny England Tidsskrift for medicin N Engl J med, 355 (14), 1409-1412. doi: 10.1056/nejmp068185
16. Ellis, L. M. (2006). Virkningsmekanismer for Bevacisumab som en komponent i terapi for metastatisk kolorektal Cancer . Seminarer i onkologi, 33. doi: 10.1053 / j.seminoncol.2006.08.002
17. Klettner, A., Recber, M., & Roider, J. (2014). Sammenligning af effekten af aflibercept, RPE/choroid organkultur. Ophthalmol Graefes Arkiv for Klinisk og eksperimentel oftalmologi, 252 (10), 1593-1598. doi: 10.1007 / s00417-014-2719-y
18. Aflibercept viser løfte som en spilskifter for patienter med aldersrelateret makuladegeneration. (n. d.). Hentet 11. September 2016 fra http://www.mayoclinic.org/medical-professionals/clinical-updates/ophthalmology/aflibercept-shows-promise-game-changer-patients-age-related-macular degeneration
19. siv-Aflibercept. (2016, maj 04). Hentet 11. September 2016 fra http://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm314438.htm
20. Eylea (aflibercept) FDA godkendelse historie – Drugs.com. (n. d.). Hentet 11. September 2016 fra https://www.drugs.com/history/eylea.html
21. Avastin Drugs.com. (n. d.). Hentet 11. September 2016 fra https://www.drugs.com/history/avastin.html
22. Aflibercept. (2015). Ny England Tidsskrift for medicin N Engl J med, 372 (13), 1193-1203. doi:10.1056 / nejmoa1414264
23. Alon, T., Hemo, I., Itin, A., Pe ‘ er, J., Stone, J., & Keshet, E. (1995). Vaskulær endotelvækstfaktor fungerer som en overlevelsesfaktor for nydannede nethindekarre og har konsekvenser for retinopati af prematuritet. Naturmedicin Nat Med, 1 (10), 1024-1028. doi:10.1038 / nm1095 – 1024
24. Lamorea, M. J., Reiner, A., Hasty, K. A.,& Charles, S. T. (1998). Vaskulær Endotelvækstfaktor øger frigivelsen af Gelatinase A og nedsætter frigivelsen af Vævshæmmer af metalloproteinaser ved mikrovaskulære Endotelcellersin Vitro. Mikrovaskulær Forskning, 55 (1), 29-42. doi: 10.1006 / mvre.1997.2056
25. Bethke, V. (Red.). (2012, 09. August). DME: hvilke forsøg fortæller os om behandling. Hentet 11. September 2016 fra https://www.reviewofophthalmology.com/article/dme-what-trials-tell-us-about-treatment
26. Nguyen, D. D., brun, D. M., Marcus, D. M., Boyer, D. S., & Patel, S. (2012, 11.februar). Ranibisumab til diabetisk makulært ødem. Hentet fra http://www.aaojournal.org/article/S0161-6420(11) 01242-5/pdf
27. FDA godkender Lucentis til behandling af diabetisk retinopati. (2015, 6. februar). Retrieved September 11, 2016, from https://www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-lucentis-ranibizumab-diabetic-retinopathy-4162.html
28. Rosenfeld, P., Brown, D., & Heier, J. (2006, October 5). Ranibizumab for Neovascular Age-Related Macular Degeneration. Retrieved September 11, 2016, from http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa054481#t=article
29. Brown, D., Kaiser, P., & Michels, M. (2006, October 5). Ranibizumab versus Verteporfin for Neovascular Age-Related … Retrieved September 11, 2016, from http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa062655
30. Campochiaro, P., Heier, J., & Feiner, L. (2010, April 15). Macular ødem efter gren Retinal … Hentet 11. September 2016 fra http://www.aaojournal.org/article/S0161-6420(10)00185-5/pdf
31. brun, D., Campochiaro, P., & Singh, R. (2010, 9.April). Macular ødem efter gren Retinal … Hentet 11. September 2016 fra http://www.aaojournal.org/article/S0161-6420(10)00185-5/pdf
32. FDA godkender Lucentis til behandling af makulært ødem efter retinal veneokklusion. (2010, 23. juni). Hentet 11. September 2016 fra https://www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-lucentis-ranibizumab-macular-edema-following-retinal-vein-occlusion-2197.html
33. Genentech indsender Biologics-licensansøgning til FDA-gennemgang af Lucentis i våd aldersrelateret makuladegeneration. (2005, 30. December). Hentet 11. September 2016 fra https://www.drugs.com/nda/lucentis_051230.html