Picardo fik sin spillefilmdebut som Eddie Kvist, seriemorderen varulv i Joe Dante-filmen hylende (1981). Han havde også en tilbagevendende rolle i sitcom Alice og spillede en læge på en episode af The Golden Girls. Han spillede en række roller i Dantes familie science fiction film opdagelsesrejsende (1985) og optrådte senere i Dantes the ‘Burbs, Looney Tunes: Back in Action, Matinee, Gremlins 2: Den nye Batch, små soldater og Innerspace. Picardo spiller ofte roller under lag af protetisk lateks, efter at have også spillet sumpboende Meg Mucklebones i Ridley Scotts filmlegende. Han havde også en lille rolle som begravelsesdirektør i John Landis ‘ s amason kvinder på Månen. Han stemmer Pfish i to Pfish & Chip shorts som set på Tegneserienetværkets hvad-en-tegneserie! Vise. Picardo skildrer også stemmen og ansigtet på robotten Johnny Cab i Total tilbagekaldelse. Han optrådte i en episode af er i 1995 som Abraham Simble (Sæson 2 – Afsnit 6, “dage som denne”).i 1993 havde Picardo en kort rolle som Joe” The Meat Man ” Morton, en slagter og nabo til Tim Allens karakter på sitcom Home Improvement.

i 2001 gæstestjernede han i 7-dages episoden “åbenbaring”, der påstås at være en tidsrejsende fra syv år i fremtiden.

i 2007 spillede han Principal hvid i Ben 10: Race against Time. I 2007 medvirkede han i den uafhængige spillefilm af instruktør Russ Emanuel, P. J., sammen med John Heard og Vincent Pastore. Han medvirkede også i Russ Emanuel ‘ s Chasing the Green i 2008 med Jeremy London og Ryan Hurst.

Picardo optrådte på Kojak i en episode fra 1977, E-Ring, som medierepræsentant i Pentagon, som en rasende far i kold sag og som politibetjent i CSI: NY. Han var en tilbagevendende gæstestjerne i to episoder af Sæson 7 af Smallville.

væk fra at handle fra 1999 til 2015 var Picardo medlem af bestyrelsen Rådgivende Råd for Planetary Society; begyndende i 2015 blev han valgt til bestyrelsen selv.

andre karrierehøjdepunkter inkluderer optræden i Leonard Bernsteins Messe under sin europæiske debuttur, optræden med Yale University Society of Orpheus& Bacchus a cappella sanggruppe som bachelor og vises i snesevis af andre tv-og filmroller, herunder filmen vores sidste Dage som børn.Picardo udførte Lokis stemme i videospillet 360 Too Human. I 2009 optrådte han også i Pushing Daisies, Chuck og Castle. Også i 2009 spillede han hovedrollen i den uafhængige psykologiske thrillerfilm Sensored. I 2010 havde Picardo en komo i den sidste episode af personer ukendt, som medlem af “programmet”‘s bestyrelse. Picardo giver også udtryk for Robert McNamara i Call of Duty: Black Ops i kampagne og i’ Sombie mode ‘ efter at have afsluttet kampagnen på det ene kort, “fem”. Picardo optrådte i fire episoder af mentalisten fra 2012 til 2013 som Jason Cooper, en løjtnant for kultleder Bret Styles.

Picardo optrådte også i en sæson 6 episode af Supernatural med titlen “klap dine hænder, hvis du tror”, som en leprechaun.

i maj 2014 annoncerede Cartoon Hangover Picardo som gæstestemme skuespiller i anden sæson af modigste krigere i episoden “The Parasoks Pub”.

i 2017 spillede Picardo Lt. Kitans far i den første sæson episode af Orville med titlen “Firestorm” og gentog rollen i 2019-episoden “hjem”.

Picardo optrådte som sig selv i en episode af Schooled.

Star TrekEdit

fra 1995 til 2001 spillede han rollen som Emergency Medical Hologram (EMH) i tv-serien Star Trek: Voyager. Før han blev accepteret til denne rolle, auditionerede Picardo oprindeligt for rollen som Neeliks. Han instruerede senere også to episoder.

han spillede yderligere kopier af EMH ‘ s rolle i filmen fra 1996 Star Trek: First Contact og 1997 Star Trek: Deep Space Nine episode “Doctor Bashir, formoder jeg?”Han spillede også Dr.i 2002 skrev Picardo Hologrammets Håndbog, udgivet af Pocket Books.

i 2007 og 2008 Star Trek: musikken var en multi-city tour med John de Lancie. Picardo og de Lancie fortalte om orkesteropførelsen og forklarede musikens historie i Star Trek.

i 2015 gentog Picardo rollen som Dr. Levis Simmerman i pilotepisoden af fan-serien Star Trek: Renegades.

Stargatedit

i 2004 begyndte han at spille den tilbagevendende rolle som International Oversight Advisory (IOA) medlem i både Stargate SG-1 og Stargate Atlantis. Hans første optræden i disse serier var i Stargate SG-1 episode “Heroes (Del 2)”.

den 5. februar 2008 blev det meddelt, at Picardo ville deltage i den almindelige rollebesætning af Stargate Atlantis på fuld tid til seriens femte og sidste sæson. Han overtog rollen som missionschef for Atlantis-ekspeditionen.