abstrakt

Aspirin blev introduceret i klinisk praksis for mere end 100 år siden. Dette unikke lægemiddel tilhører en familie af forbindelser kaldet salicylater, hvoraf den enkleste er salicylsyre, den vigtigste metabolit af aspirin. Salicylsyre er ansvarlig for den antiinflammatoriske virkning af aspirin og kan forårsage den reducerede risiko for kolorektal cancer observeret hos dem, der tager aspirin. Alligevel forekommer salicylsyre og andre salicylater naturligt i frugter og planter, mens kostvaner rig på disse menes at reducere risikoen for kolorektal cancer. Serumsalicylsyrekoncentrationer er større hos vegetarer end ikke‐vegetarer, og der er overlapning mellem koncentrationer hos vegetarer og dem, der tager lavdosis aspirin. Vi foreslår, at den kræftforebyggende virkning af aspirin skyldes dets vigtigste metabolit, salicylsyre, og at diætsalicylater kan have den samme virkning. Det er også muligt, at naturlige salicylater bidrager til de andre anerkendte fordele ved en sund kost.

Aspirin (acetylsalicylsyre) indtager et unikt sted i medicin. Siden den kliniske introduktion i 1899 er vi blevet bekendt med dette lægemiddel og dets mange overraskende virkninger, herunder reduceret risiko for hjerte‐kar‐sygdomme og muligvis kolorektal cancer, såvel som dets smertestillende, antiinflammatoriske og anti-blodpladehandlinger. Aspirin menes at reducere risikoen for kolorektal cancer, måske med så meget som 40%, en ejendom, der deles af andre ikke‐steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID ‘ er).1,2 bevis for denne effekt kommer fra flere epidemiologiske undersøgelser, hvoraf de fleste har fundet,at aspirin reducerer risikoen for kolorektal adenoma3 og carcinom, 4 såvel som fra dyremodeller, hvor aspirin hæmmer kemisk induceret coloncarcinogenese.5,6 Aspirin tilhører en familie af forbindelser kaldet salicylater, hvoraf den enkleste er salicylsyre. Salicylsyre er den vigtigste metabolit af aspirin, aspirin med en halveringstid på <30 min.7 Mange af salicylaterne har de samme egenskaber som aspirin, skønt dets anti‐blodpladevirkning er specifik. Ekstrakter af planter, såsom pil og mjødurt (som indeholder forskellige forbindelser metaboliseret til salicylsyre), samt salicylsyre fremstillet syntetisk, præ‐dateret aspirin i behandlingen af inflammatoriske tilstande. Forekomsten af’ naturlige ‘salicylater, såsom salicylsyre til stede i jordbær og anden frugt, blev diskuteret i Lancet fra 1903,8, og spørgsmålet om, hvorvidt’ naturlige ‘ salicylater var bedre end syntetiske salicylater, var genstand for en JAMA-redaktionel i 19139 (ingen overlegenhed kunne vises).

dagens sunde diætmantra af, ‘fem portioner frugt og grøntsager om dagen’, kan godt være gode råd endnu, bortset fra i de mest vage generelle termer, er vi ikke i stand til at forklare dens grundlag. Ernæringsforskning har allerede undersøgt og fortsætter med at vurdere forskellige plantebestanddele. Imidlertid forbliver den eller de ansvarlige bestanddele for at producere bedre sundhed endnu undvigende. En forbindelse, som vi mener bør overvejes mere fuldt ud, er salicylsyre, en forbindelse, der spiller en central rolle i udviklingen af lokal og systemisk sygdomsresistens mod patogeninfektion i planter.10 salicylsyre er til stede i frugt og grøntsager, hvor urter og krydderier er en særlig rig kilde.11,12

Janssen et al.13 har konkluderet, at en normal diæt kun giver 0-6 mg salicylater dagligt og intet målbart aspirin.12 den estimerede diætindtagelse af salicylater var baseret på urinanalyse hos 17 frivillige, der spiste en lang række diæter, og det blev antydet, at indtaget sandsynligvis var for lavt til at påvirke sygdomsrisikoen. Urinsalicylatkoncentrationer giver imidlertid kun lidt information om blod-eller vævskoncentrationer, da salicylsyre metaboliseres i vid udstrækning, og dens nyreudskillelse påvirkes af faktorer såsom urin-pH og strømning og tilstedeværelsen af andre organiske syrer.7 i en undersøgelse af 10 forsøgspersoner, der fik 40,5 mg aspirin, var den gennemsnitlige maksimale plasmasalicylsyrekoncentration 11,8 liter/l med en SD på 8,18 liter/l, hvilket indikerer en stor interindividuel variabilitet i salicylsyrekoncentrationerne efter den samme dosis aspirin.14 derudover har ingen undersøgelser undersøgt, om et diætindtagelse af salicylat på nogle få milligram har sundhedsmæssige fordele eller ej. Paterson et al.15 identificerede salicylsyre og to andre salicylater som normale bestanddele af serum hos personer, der ikke tager salicylat-lægemidler. Salicylater blev fundet at være til stede i hver analyseret serumprøve. Den samme gruppe fortsatte med at vise, at højere serumkoncentrationer af salicylsyre var til stede hos vegetarer end hos ikke‐vegetarer, og at der var overlapning i serumkoncentrationerne mellem vegetarer og dem, der tog aspirin (75 mg dagligt).16

Vi postulerer, at diætsalicylater har gavnlige egenskaber på grund af deres virkning på den ‘inflammatoriske proces’, et koncept, der forklarer, hvorfor både aspirin og en diæt rig på frugt og grøntsager hjælper med at forhindre kolorektal kræft (Figur 1) og sandsynligvis andre inflammatoriske sygdomme. Inflammatoriske processer er involveret i carcinogenese og kræftvækst.17 de fleste humane kolorektale kræftformer udtrykker høje niveauer af cyclooksygenase‐2 (koks‐2), et nøglesym, der katalyserer omdannelsen af arachidonsyre til prostaglandiner, hvilket bidrager til den inflammatoriske respons.18 Der er to isoformer af koks; koks – 1 udtrykkes konstitutivt i blodplader og andre væv, og koks‐2 er et middel induceret af forskellige vækstfaktorer, interleukiner og lipopolysaccharider i inflammation, men som også kan være til stede konstitutivt i nogle væv.19 koks‐2-ekspression i dyremodeller er forbundet med tumorprogression.20 Aspirin og de andre NSAID ‘ er menes at reducere risikoen for kolorektal cancer, i det mindste delvist, ved at hæmme koks‐2-aktivitet.21

den antiinflammatoriske aktivitet af aspirin skyldes dets vigtigste metabolit, salicylsyre, 22 alligevel er salicylsyre inaktiv mod COK i enten ødelagte celler eller oprensede præparater.23 Det viste sig imidlertid at være en svag hæmmer af begge koks-isoformer i intakte celler. Hvordan udøver salicylsyre sin antiinflammatoriske virkning? Salicylsyre ser ud til at hæmme transkriptionen af koks‐2‐genet,24,25-hæmning forekommer i koncentrationer, der findes hos dem, der tager lavdosis aspirin. Salicylsyrekoncentrationen, der hæmmede koks-2-transkriptionen med 50%, blev estimeret til at være 5000 nmol/l, skønt selv koncentrationer så lave som 100 nmol/l syntes at have en vis effekt.25 den mediane serumkoncentration af salicylsyre i en gruppe vegetarer, der ikke tog salicylat‐lægemidler, var 107 nmol/l, hvor den højeste koncentration var 2468 nmol/l.16 Vi foreslår, at serumkoncentrationer af salicylsyre, der i det mindste delvist stammer fra diætplantekilder, i nogle tilfælde er tilstrækkeligt høje til at reducere koks-2-gentranskription. Denne foreslåede virkning af diætsalicylater udelukker ikke muligheden for, at andre komponenter i frugt og grøntsager har lignende egenskaber, eller at salicylaterne har handlinger ud over deres hæmning af koks‐2, da der er tegn på, at NSAID ‘ er kan have en kemopreventiv virkning gennem koks‐uafhængige mekanismer.21

i planter, der udsættes for patogenangreb, bidrager salicylsyre til indeslutning af infektion, aktivering af celledød og induktion af lokal og systemisk sygdomsresistens.26 salicylsyre opnår disse virkninger ved at øge forsvarsgenekspression, forstærke celledød og ændre ekspressionen eller aktiviteten af forskellige former. Mange af disse handlinger forekommer i planter ved salicylsyrekoncentrationer, der kan sammenlignes med dem, der er til stede hos patienter, der tager lavdosis aspirin. Det er muligt, at nogle gener, der er fælles for planter og dyr, der styrer gamle konserverede proteiner (eller regioner deraf), moduleres af salicylsyre.27 et af de største problemer i salicylat forskning er imidlertid, at salicylsyre påvirker mange forskellige biologiske systemer, når det er til stede ved koncentrationer af mmol/l—koncentrationer langt over dem, der normalt findes hos patienter, der tager lavdosis aspirin.28 vores forståelse af virkningerne af aspirin og salicylsyre forbedres ikke nødvendigvis af undersøgelser, der involverer sådanne koncentrationer.

i en bredere sammenhæng kan diætsalicylater, som aspirin, have fordele med hensyn til andre ‘inflammatoriske’ patologier, hvor koks‐2-genet induceres. 2 geninduktion forekommer i nogle spiserør og gastrisk kræft,29, 30 såvel som i monocytter, makrofager og fibroblaster,31 celler, der er involveret i aterosklerose, nu anerkendt som en kronisk inflammatorisk sygdom.32 beviserne for de formodede antiinflammatoriske virkninger af aspirin under disse forhold er imidlertid mindre veletablerede. Faktisk er det muligt, at hæmning af koks – 2 i tilfælde af kongestiv hjertesvigt kan have skadelige virkninger.31

enhver hypotese, der foregiver at forklare, hvordan en bestemt komponent i vores diæt hjælper med at reducere risikoen for tyktarmskræft, skal omfatte anerkendelse af dens begrænsninger såvel som dens styrker. Serumkoncentrationer af salicylsyre efter aspirinadministration er højere end dem, der observeres hos mennesker, der ikke tager salicylat-lægemidler. Dette antyder, at selvom den kemopreventive virkning af aspirin hovedsageligt er afhængig af dannelsen af salicylsyre, kan diætsalicylater reducere risikoen for kolorektal cancer meget mindre end aspirin. Ingen ved endnu, hvilken dosis aspirin (eller salicylsyre) der kræves for at producere kemoprævention af kræft.33 Aspirin i en dosis på 81 mg viste sig at reducere kolorektal prostaglandinkoncentrationer eller dannelse i to undersøgelser14,34 men ikke i en anden.35 i disse og en anden undersøgelse, 36 undersøgelse af baseline væv prostaglandin E2 koncentrationer før aspirin administration afslører stor variation.14,34 – 36 noget af variabiliteten i vævsprostaglandinkoncentrationer kan skyldes eksponering for forskellige endogene salicylsyrekoncentrationer, hvor den såkaldte baseline muligvis afspejler salicylsyrekoncentration såvel som andre påvirkninger. Der har været et randomiseret forsøg med aspirin (American Physicians Study), som rapporterede ingen forskel i kolorektal cancer incidens mellem aspirin (325 mg på alternative dage) og placebo.37 dette forsøg var imidlertid primært designet til at undersøge virkningen af aspirin på hjerte‐kar‐sygdomme og involverede kun en 5-årig periode med kontinuerlig anvendelse med opfølgning i 12 år, perioder, der kan have været utilstrækkelige til at observere en effekt.21

Vi mener, at vores hypotese kan testes for at fastslå dens gyldighed. Lave serumsalicylsyrekoncentrationer bør øge risikoen for udvikling af kolorektale adenomer og adenocarcinomer. Indgivelse af små doser salicylsyre bør undersøges for at afgøre, om denne forbindelse har en virkning på KKS‐2‐gentranskription eller enhver anden antiinflammatorisk virkning. Serum-eller urinmålinger af salicylater ville være bedre udført end diætindtag i sådanne undersøgelser, da der er signifikant variation mellem individer i metabolisme og udskillelse af salicylsyre. Derudover kan der være variation i salicylatindholdet i diætplanter, delvis bestemt gennem deres forskellige eksponering for patogenangreb. Vurdering af kost skal også omfatte en undersøgelse af de forskellige typer plantefødevarer, såsom krydderier og urter.

vores grundlæggende hypotese er, at aspirins kemopreventive virkning primært skyldes dets hovedmetabolit, salicylsyre og diætsalicylater kan have samme virkning (figur 1). Det er også yderst muligt, at naturlige salicylater bidrager til de andre anerkendte fordele ved en sund kost.

Vi takker Professor J. Little og Drs M. Murphy, M. McMahon og F. Toolis for deres kommentarer, HR.