indikation

VOTRIENT-tabletter er indiceret til behandling af voksne med fremskredent nyrecellekarcinom (RCC).

Vigtige sikkerhedsoplysninger for Votrient-tabletter

levertoksicitet: alvorlig og dødelig hepatotoksicitet er forekommet. Patienter over 65 år har en øget risiko. Der blev observeret stigninger i serumtransaminaseniveauer (alaninaminotransferase , aspartataminotransferase ) og bilirubin. Transaminaseforhøjelser forekommer tidligt i behandlingsforløbet (92,5% af alle transaminaseforhøjelser af en hvilken som helst grad forekom i de første 18 uger). Mild, indirekte (ukonjugeret) hyperbilirubinæmi kan forekomme hos patienter med Gilberts syndrom. Hos patienter med allerede eksisterende moderat nedsat leverfunktion bør startdosis af VOTRIENT reduceres til 200 mg dagligt, eller alternativer til VOTRIENT bør overvejes. Behandling med VOTRIENT anbefales ikke til patienter med svært nedsat leverfunktion. Samtidig brug af VOTRIENT og simvastatin øger risikoen for alat-forhøjelser og bør udføres med forsigtighed . Før påbegyndelse af behandlingen og regelmæssigt under behandlingen skal leverfunktionen monitoreres, og doseringen skal afbrydes, reduceres eller seponeres som anbefalet.

Forlængelse og Torsades de Pointes: Der er forekommet langvarige intervaller og arytmier, herunder torsades de pointes. Brug med forsigtighed til patienter med en historie med forlængelse af KVT-intervallet, patienter, der tager antiarytmika eller anden medicin, der kan forlænge KVT-intervallet, og dem med relevant allerede eksisterende hjertesygdom. Baseline og periodisk overvågning af elektrokardiogrammer og vedligeholdelse af elektrolytter (f.eks. Korrekt hypokalæmi, hypomagnesæmi og hypokalcæmi før initiering af VOTRIENT og under behandling.

hjertedysfunktion: Hjertedysfunktion, såsom kongestiv hjertesvigt (CHF) og nedsat venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF), er forekommet. I RCC-forsøgene blev der observeret hjertedysfunktion hos 0,6% af 586 patienter uden rutinemæssig LVEF-overvågning i studiet. I det randomiserede RCC-forsøg (VEG105192) blev myokardisk dysfunktion defineret som symptomer på hjertedysfunktion eller absolut fald i LVEF på 15% sammenlignet med baseline eller et fald i LVEF på 10% sammenlignet med baseline, der også er under den nedre normalgrænse. I et randomiseret RCC-forsøg med VOTRIENT sammenlignet med sunitinib forekom myokardisk dysfunktion hos 13% af de 362 patienter på VOTRIENT, der havde LVEF-målinger ved baseline og postbaseline. CHF forekom hos 0,5% af patienterne. Overvåg blodtrykket (BP), og administrer efter behov. Overvåg for kliniske tegn eller symptomer på CHF. Udfør baseline og periodisk evaluering af LVEF hos patienter med risiko for hjertedysfunktion, inklusive tidligere antracyklineksponering. Seponer eller afbryd VOTRIENT permanent baseret på sværhedsgraden af hjertedysfunktion.

hæmoragiske hændelser: Dødelige hæmoragiske hændelser blev rapporteret hos 0,9% af 586 patienter i RCC-forsøgene, og cerebral/intrakraniel blødning blev observeret hos <1% (2/586) af patienter behandlet med VOTRIENT. I det randomiserede RCC-forsøg oplevede 13% af 290 patienter behandlet med VOTRIENT mindst 1 hæmoragisk hændelse. De mest almindelige hæmoragiske hændelser var hæmaturi (4%), næseblod (2%), hæmoptyse (2%) og rektal blødning (1%). Ni af 37 patienter behandlet med VOTRIENT, der havde hæmoragiske hændelser, oplevede alvorlige hændelser, herunder lunge -, gastrointestinal (GI) og genitourinary blødning. En procent af patienterne behandlet med VOTRIENT døde af blødning. VOTRIENT er ikke undersøgt hos patienter, der har haft hæmoptyse, hjerneblødning eller klinisk signifikant GI-blødning i de sidste 6 måneder. Hold VOTRIENT tilbage og genoptag med en reduceret dosis, eller afbryd permanent, baseret på sværhedsgraden af hæmoragiske hændelser.

arterielle tromboemboliske hændelser: I RCC-forsøgene forekom dødelige arterielle tromboemboliske hændelser hos 0,3% af 586 patienter. I det randomiserede RCC-forsøg oplevede 2% af 290 patienter, der fik VOTRIENT, myokardieinfarkt eller iskæmi, 0,3% havde en cerebrovaskulær ulykke, og 1% havde en begivenhed med forbigående iskæmisk angreb. VOTRIENT er ikke undersøgt hos patienter, der har haft en arteriel tromboembolisk hændelse inden for de sidste 6 måneder. Seponer Votrient permanent i tilfælde af en arteriel tromboembolisk hændelse.

venøse tromboemboliske hændelser (VTE ‘ er): VTE ‘ er, herunder venøs trombose og dødelig lungeemboli (PE), er forekommet. I det randomiserede RCC-forsøg blev VTE ‘ er rapporteret hos 1% af patienterne behandlet med VOTRIENT. Overvåg for tegn og symptomer på VTE og PE. Hold VOTRIENT tilbage, og genoptag derefter med den samme dosis, eller afbryd permanent, baseret på sværhedsgraden af VTE.trombotisk mikroangiopati (TMA): TMA, herunder trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) og hæmolytisk uræmisk syndrom (HUS), er blevet rapporteret i kliniske forsøg med VOTRIENT som monoterapi, i kombination med bevacinab og i kombination med topotecan. VOTRIENT er ikke indiceret til brug i kombination med andre midler. Seks af de 7 TMA-tilfælde opstod inden for 90 dage efter indledningen af VOTRIENT. Forbedring af TMA blev observeret, efter at behandlingen blev afbrudt. Overvåg for tegn og symptomer på TMA. Seponer Votrient permanent hos patienter, der udvikler TMA. Administrer som klinisk indiceret.

GI-perforering og fistel: på tværs af kliniske studier blev GI-perforering eller fistel rapporteret hos 0,9% af 586 patienter, der fik VOTRIENT. Dødelige perforeringer forekom hos 0,3% (2/586) af disse patienter. Overvåg for tegn og symptomer på GI-perforering eller fistel. Tilbagehold VOTRIENT i tilfælde af grad 2 eller grad 3 GI fistel, og genoptag baseret på medicinsk vurdering. Seponer VOTRIENT permanent i tilfælde af GI-perforering eller Grad 4 GI-fistel.

interstitiel lungesygdom (ILD)/Pneumonitis: ILD/pneumonitis, som kan være dødelig, er rapporteret hos 0, 1% af patienterne i de kliniske forsøg behandlet med VOTRIENT. Overvåg patienter for ILD/pneumonitis, og afbryd VOTRIENT, hvis der opstår symptomer på ILD eller pneumonitis.

posteriort reversibelt encefalopati-syndrom (PRES): PRES er rapporteret hos patienter, der fik VOTRIENT og kan være dødelige. PRES er en neurologisk lidelse, som kan forekomme med hovedpine, anfald, sløvhed, forvirring, blindhed og andre visuelle og neurologiske forstyrrelser. Mild til svær hypertension (HTN) kan være til stede. Bekræft diagnose af PRES ved magnetisk resonansbilleddannelse.

Hypertension: HTN, herunder hypertensive kriser, er forekommet i kliniske forsøg. 40% af tilfældene forekom på Dag 9, og 90% af tilfældene forekom i de første 18 uger). Start ikke VOTRIENT hos patienter med ukontrolleret HTN. Optimer BP inden initiering af VOTRIENT. Overvåg BP som klinisk indiceret, og start og juster antihypertensiv behandling efter behov. Tilbageholde og derefter dosis reducere VOTRIENT, eller permanent afbryde, baseret på sværhedsgraden af HTN. 1% af patienterne krævede permanent seponering af VOTRIENT på grund af HTN.

risiko for nedsat sårheling: nedsatte sårhelingskomplikationer kan forekomme hos patienter, der modtager lægemidler, der hæmmer den vaskulære endotelvækstfaktor (VEGF) signalvej. Derfor har VOTRIENT potentialet til at påvirke sårheling negativt. Hold VOTRIENT tilbage mindst 1 uge før elektiv kirurgi. Må ikke administreres i mindst 2 uger efter en større operation, og indtil der er tilstrækkelig sårheling. Sikkerheden ved genoptagelse af VOTRIENT efter sårhelingskomplikationer er løst er ikke fastlagt.

hypothyroidisme: hypothyroidisme blev rapporteret hos 7% af 290 patienter behandlet med VOTRIENT i det randomiserede RCC-forsøg. Overvåg thyreoideatest ved baseline, under behandling og som klinisk indiceret. Håndter hypothyroidisme efter behov.

proteinuri: i det randomiserede RCC-forsøg blev proteinuri rapporteret som en bivirkning (AR) hos 9% af 290 patienter, der fik VOTRIENT, hvilket førte til seponering af behandlingen hos 2 patienter. Udfør baseline og periodisk urinalyse under behandling med opfølgende måling af 24-timers urinprotein som klinisk indiceret. Hold VOTRIENT tilbage, genoptag derefter med en reduceret dosis, eller afbryd permanent, baseret på sværhedsgraden af proteinuri. Seponer permanent hos patienter med nefrotisk syndrom.

tumorlysesyndrom (TLS): Tilfælde af TLS, herunder fatale tilfælde, er blevet rapporteret hos patienter med RCC behandlet med VOTRIENT. Patienter kan være i risiko for TLS, hvis de har hurtigt voksende tumorer, en høj tumorbyrde, nyresvigt eller dehydrering. Overvåg nøje patienter i fare, overvej passende profylakse og behandl som klinisk indiceret.

infektion: alvorlige infektioner (med eller uden neutropeni), nogle med dødelig udgang, er blevet rapporteret. Overvåg for tegn og symptomer, og behandle aktiv infektion straks. Overvej afbrydelse eller seponering af VOTRIENT.

øget toksicitet ved anden kræftbehandling: VOTRIENT er ikke indiceret til brug i kombination med andre midler. Der er observeret øget toksicitet og mortalitet i kliniske studier med VOTRIENT i kombination med lapatinib eller pemetreksed. De observerede dødelige toksiciteter omfattede lungeblødning, GI-blødning og pludselig død. En sikker og effektiv kombinationsdosis er ikke fastlagt med disse regimer.

øget toksicitet i udviklingsorganer: sikkerheden og effektiviteten af VOTRIENT hos pædiatriske patienter er ikke blevet fastslået. VOTRIENT er ikke indiceret til brug hos pædiatriske patienter. Dyreforsøg har vist, at pasopanib i alvorlig grad kan påvirke organvækst og modning under tidlig postnatal udvikling og resulterede i toksicitet for lunger, lever, hjerte og nyre og i død. VOTRIENT kan potentielt forårsage alvorlige bivirkninger på organudvikling hos pædiatriske patienter, især hos patienter yngre end 2 år.

embryo-føtal toksicitet: VOTRIENT kan forårsage fosterskader, når det administreres til en gravid kvinde baseret på dyreproduktionsundersøgelser og dens virkningsmekanisme. I forsøg med udvikling og reproduktionstoksikologi hos dyr resulterede oral administration til drægtige rotter og kaniner under hele organogenesen i teratogenicitet og abort ved systemiske eksponeringer, der var lavere end den, der blev observeret ved den maksimale anbefalede humane dosis på 800 mg.

rådgive gravide kvinder om den potentielle risiko for et foster. Rådgive kvinder med reproduktionspotentiale om at anvende effektiv prævention under behandling med VOTRIENT og i mindst 2 uger efter den endelige dosis. Rådgive mænd (inklusive dem, der har haft vasektomier) med kvindelige partnere om reproduktionspotentiale til at bruge kondomer under behandling med VOTRIENT og i mindst 2 uger efter den sidste dosis.

diarre: diarre forekom hyppigt og var overvejende let til moderat i sværhedsgrad. Patienter bør informeres om, hvordan de skal håndtere mild diarre, og om at underrette deres læge, hvis moderat til svær diarre forekommer, så passende behandling kan implementeres for at minimere dens indvirkning.

Lipaseforhøjelser: I et enkeltarms RCC-forsøg blev der observeret stigninger i lipaseværdier for 27% af 181 patienter. I RCC-forsøgene med VOTRIENT blev klinisk pankreatitis observeret hos <1% (4/586) af patienterne.to af 290 patienter behandlet med VOTRIENT og ingen patienter på placebo-armen i det randomiserede RCC-forsøg udviklede en pneumotoraks.

bradykardi: I det randomiserede forsøg med VOTRIENT til behandling af RCC blev bradykardi baseret på vitale tegn (<60 slag pr.lægemiddelinteraktioner: samtidig administration med stærke CYP3A4-hæmmere (f.eks. Undgå grapefrugt og grapefrugtjuice.samtidig brug af stærke CYP3A4-induktorer (f.eks. rifampin) bør undgås på grund af muligheden for at nedsætte koncentrationerne. VOTRIENT bør ikke anvendes til patienter, som ikke kan undgå kronisk brug af CYP3A4-induktorer.samtidig behandling med stærke inhibitorer af P-glycoprotein (PgP) eller brystkræftresistensprotein (BCRP) bør undgås på grund af risiko for øget eksponering for P-glycoprotein.

CYP-substrater: samtidig brug af VOTRIENT med midler med smalle terapeutiske vinduer, der metaboliseres af CYP3A4, CYP2D6 eller CYP2C8, anbefales ikke. Samtidig administration kan resultere i hæmning af metabolismen af disse produkter og skabe potentiale for alvorlige ARs.

samtidig brug af VOTRIENT og simvastatin øger forekomsten af ALAT-forhøjelser. Hvis en patient udvikler alat-forhøjelser, skal du følge doseringsvejledningen for VOTRIENT, overveje alternativer til VOTRIENT eller overveje at seponere simvastatin. Der findes ikke tilstrækkelige data til at vurdere risikoen for samtidig administration af alternative statiner og VOTRIENT.

lægemidler, der hæver gastrisk pH: Undgå samtidig brug af VOTRIENT med lægemidler, der hæver gastrisk pH (f.eks. Overvej kortvirkende antacida i stedet for protonpumpehæmmere (PPI ‘ er) og H2-receptorantagonister. Separat antacida og pasopanib dosering efter flere timer.

bivirkninger i det randomiserede RCC-forsøg: en dosisafbrydelse var påkrævet for 42% af patienterne på VOTRIENT. VOTRIENT-dosis blev reduceret for 36% af patienterne.

de mest almindelige ARs (20%) for VOTRIENT vs. placebo var diarre (52% vs. 9%), HTN (40% vs. 10%), ændringer i hårfarve (depigmentering) (38% vs. 3%), kvalme (26% vs. 9%), anoreksi (22% vs. 10%) og opkastning (21% vs. 8%).

laboratorieabnormaliteter, der forekom i>10% af patienterne og mere almindeligt (larg 5%) hos patienter, der tog Votrient vs placebo, inkluderede stigninger i ALAT (53% vs 22%), ASAT (53% vs 19%), glucose (41% vs 33%) og total bilirubin (36% vs 10%); fald i fosfor (34% vs 11%), natrium (31% vs 24%), magnesium (26% vs. 14%) og glucose (17% vs. 3%); leukopeni (37% vs. 6%), neutropeni (34% vs. 6%), trombocytopeni (32% vs. 5%) og lymfocytopeni (31% vs. 24%).

i en samlet analyse af kliniske VOTRIENT-forsøg havde østasiatiske patienter en højere frekvens af neutropeni, trombocytopeni og palmoplantar erythrodysæstesi-syndrom end ikke-østasiatiske patienter. (Se bivirkninger, pkt. 6.1, i fuldstændige oplysninger om ordination.)

se den fulde ordineringsinformation, herunder advarsel i boks og medicinvejledning.