Der GI-Trakt ist das größte endokrine Organ im Körper und es wird angenommen, dass er eine wichtige appetitregulierende Rolle als Quelle für verschiedene regulatorische Peptidhormone spielt.5, 15 Es wird angenommen, dass das postprandiale Sättigungsgefühl durch ein sensorisches System reguliert wird, das zwischen dem Darm und den appetitregulierenden Zentren im Gehirn kommuniziert, wobei der Hypothalamus für die Nährstoff- und Energieerfassung und entsprechende Anpassungen der Nahrungsaufnahme verantwortlich ist.1 Im Darm gibt es eine Reihe endokriner Zellen, die als Reaktion auf die Nährstoff- und Energieaufnahme verschiedene Hormone synthetisieren und freisetzen1, und es wurde gezeigt, dass diese Hormone den Appetit bei Menschen und Nagetieren beeinflussen, wenn sie auf physiologischen Ebenen verabreicht werden 7, 48 (Tabelle 1). Die Unterscheidung zwischen echten Sättigungseffekten und Appetitminderungen aufgrund von Übelkeit oder Unwohlsein kann die experimentellen Ergebnisse möglicherweise verfälschen. Die Nahrungsaufnahme wird nicht nur vom Ernährungszustand beeinflusst, sondern auch von verschiedenen Schmackhaftigkeitsmerkmalen, einschließlich Geschmack und Geruch.49, 50 Die Verabreichung von Dosen über orale Sonden kann verwendet werden, um eine mögliche Abneigung gegen Geschmack und / oder Geruch zu mildern und effektiv eine kritischere Analyse der Ergebnisse solcher Studien zu ermöglichen. Im Gegensatz zu Leptin und Insulin, von denen vorgeschlagen wurde, dass sie den langfristigen Energiestatus signalisieren, wird angenommen, dass Darmhormone eine entscheidende Rolle bei der Einleitung und Beendigung von Mahlzeiten spielen.51, 52

Cholecystokinin

CCK, das erste Darmhormon, von dem berichtet wird, dass es den Appetit beeinflusst,53 Es wurde gezeigt, dass es die Nahrungsaufnahme bei Erwachsenen dosisabhängig reduziert es wurde berichtet, dass sowohl Ratten 53 als auch Menschen 54 und als Reaktion auf den Beginn der Mahlzeit die Plasmaspiegel innerhalb von 15 Minuten anstiegen.55 Im Magen-Darm-Trakt wird CCK überwiegend synthetisiert und aus dem Zwölffingerdarm und Jejunum freigesetzt, 56 wo seine lokalen regulatorischen Wirkungen die Stimulation der Gallenblasenkontraktion und die Hemmung der Magenentleerung umfassen.57 Zusätzlich zu seiner GI-Trakt-Verteilung ist CCK auch im Hypothalamus weit verbreitet, vorwiegend in der medianen Eminenz und im ventromedialen Kern, und stellt das am häufigsten vorkommende Neuropeptid im ZNS dar.58 Es wurde gezeigt, dass die zentral verabreichte CCK die Nahrungsaufnahme bei Nagetieren verringert,59 während die periphere Verabreichung die Nahrungsaufnahme sowohl bei Nagetieren als auch beim Menschen durch eine Verringerung der Mahlzeitengröße und -dauer verringert.60 Infolgedessen wurde CCK als potenzielles therapeutisches Ziel für die Behandlung von Fettleibigkeit untersucht.5 Jedoch kompensatorische Erhöhungen der Mahlzeitenfrequenz,61 die Entwicklung von Toleranz nach Infusion (intraperitoneal),62 und die kurze Halbwertszeit des Peptids63 kann den therapeutischen Nutzen von CCK untergraben. Darüber hinaus wurden die zirkulierenden Spiegel als Reaktion auf die Kalorienaufnahme nach einer GI-Operation als unverändert gemeldet.64 Es wurden zwei CCK-Rezeptorsubtypen charakterisiert, einschließlich CCKA und CCKB, im GI-Trakt bzw. im Gehirn.63 Von beiden gibt es Hinweise darauf, dass CCKA der wichtigere Regulator der Nahrungsaufnahme ist,65 und eine Umkehrung der hemmenden Wirkung auf die Nahrungsaufnahme nach Verabreichung eines CCKA-Antagonisten bei Ratten,66 und erhöhter Hunger und Mahlzeit Größe beim Menschen,67 wurden gezeigt. In den letzten Jahren lag der Schwerpunkt des therapeutischen Interesses für CCKA-Rezeptoragonisten in der Behandlung von Fettleibigkeit.68 Bei CCKA-Rezeptor-Knockout-Ratten kommt es zu einer ausgelösten Zunahme der Mahlzeitengröße und der daraus resultierenden Fettleibigkeit,69 die auf eine Überexpression von NPY-Neuronen im ARC zurückzuführen ist.70 Es wurde gezeigt, dass der oral aktive CCKA-Rezeptoragonist Gl181771X die Magenentleerung beim Menschen sicher und wirksam hemmt,71 Eine 24-wöchige doppelblinde randomisierte Studie an adipösen Probanden zeigte jedoch keine Nettoreduktion des Körpergewichts und keine positiven Auswirkungen auf den Taillenumfang.72 Daher scheint die CCKA-Rezeptor-Monotherapie als zukünftiges Instrument zur Bekämpfung von Fettleibigkeit ebenso wenig vielversprechend zu sein wie der therapeutische Nutzen der CCK-Verabreichung. Der Großteil der Forschung zum potenziellen therapeutischen Nutzen von CCK und oral aktiven CCK-Rezeptorliganden hat jedoch erst in den letzten zehn Jahren stattgefunden. Zusätzliche Studien am Menschen sind erforderlich, um die vorhandenen Daten zu unterstützen und zu stärken, die sowohl in Tier- als auch in Humanstudien nachgewiesen wurden, und zukünftige Untersuchungen, die möglicherweise die gleichzeitige Verabreichung mit anderen Darmhormonen beinhalten, können gerechtfertigt sein.

Ghrelin

Das 28–Aminosäurepeptidhormon Ghrelin, das überwiegend im Magen produziert wird73, stellt das einzige bekannte orexigene Darmhormon dar, das bisher identifiziert wurde.5 Ghrelin bindet an den Wachstumshormon secretagogue Empfänger, der in hohem Grade im Hypothalamus und im Hirnstamm ausgedrückt wird.74 Obwohl seine Signalmechanismen noch nicht vollständig verstanden sind, wurde eine besonders wichtige Rolle für den Hypothalamusbogen und seine NPY / AgRP-coexprimierenden Neuronen vorgeschlagen.75 Die Expression des Wachstumshormon-Sekretagog-Rezeptors wurde in NPY-Neuronen nachgewiesen,76 Es wurde gezeigt, dass NPY- und AgRP-Antagonisten die Ghrelin-induzierte Fütterung abschaffen. Seit seiner Entdeckung im Jahre 1999,73 ist ghrelin vorgeschlagen worden, um als Mahlzeitinitiator zu fungieren, teilweise wegen seiner starken Appetit-anregenden Effekte in den frei-fütternden Ratten.77 Es wurde auch gezeigt, dass Ghrelin den Appetit sowohl bei mageren als auch bei adipösen Menschen anregt,78, 79 und Infusion (intravenös) bei gesunden Probanden in einer Konzentration, die der nach einem 24-Stunden-Fasten beobachteten ähnelt, hat gezeigt, dass sie den Appetit und die Nahrungsaufnahme bei einer Mahlzeit im Buffetstil um fast 30% erhöht.Es wurde auch gezeigt, dass 1 subkutane Injektion den Appetit signifikant anregt und die Nahrungsaufnahme erhöht.80 Bei adipösen Probanden wurde gezeigt, dass die Nüchtern-Ghrelinspiegel im Vergleich zu normalen Gewichtskontrollen niedriger sind und nach diätbedingtem Gewichtsverlust ansteigen.81 Der typischerweise erwartete postprandiale Abfall der zirkulierenden Ghrelinspiegel ist auch bei Adipösen abgeschwächt oder fehlt sogar,82 was auf eine Rolle von Ghrelin in der Pathophysiologie der Adipositas hindeutet.83 Im Gegensatz dazu wurde berichtet, dass die zirkulierenden Ghrelinspiegel nach einer GI-Operation deutlich reduziert sind, wodurch möglicherweise die gewichtsreduzierende Wirkung des Verfahrens verstärkt wird.81 Seit dieser ersten Studie haben jedoch zahlreiche andere Studien keine Veränderungen 84, 85 und Erhöhungen 86, 87 der zirkulierenden Fasten- und postprandialen Ghrelinspiegel nach einer GI-Operation berichtet, was das unvollständige Verständnis der Wirkung der Operation auf die zirkulierenden Spiegel dieses orexigenen Darmhormons unterstreicht. Überzeugendere Beweise für die Rolle von Ghrelin bei der Energiehomöostase erfordern, dass die Blockade seiner Signalübertragung zu einer Abnahme des Körpergewichts führt.88 Es wurde gezeigt, dass eine pharmakologische Blockade von Ghrelin zu einer Verringerung der Nahrungsaufnahme und des Körpergewichts bei Nagetieren führt,77 und Nagetiere mit Ghrelin- oder Ghrelinrezeptormangel sind resistent gegen ernährungsbedingte Fettleibigkeit.89, 90 In den Diät-bedingten beleibten Mäusen ist der selektive Ghrelinempfängerantagonist YIL-870 gezeigt worden, um bedeutende Gewichtsreduktion durch fetten Masseverlust zu fördern, der den zentral-vermittelten anorexigenic Effekten des Blockierens des Wachstumshormonsekretagogue Empfängers zugeschrieben wird.91 Weitere Beweise sind erforderlich, um diese Ergebnisse beim Menschen zu unterstützen. Es ist jetzt gut etabliert, dass Ghrelin eine Rolle bei der Gesamtenergiehomöostase spielt, aber die Wege, die seine Wirkungen vermitteln, und seine Rolle bei den Auswirkungen der GI-Chirurgie erfordern eine weitere Charakterisierung. Die Prävention von Gewichtszunahme durch präprandiale Rezeptorblockade kann die vielversprechendste Rolle von Ghrelin als nützliches zukünftiges Mittel gegen Fettleibigkeit darstellen.

Pankreaspolypeptid

Das 36-Aminosäure-anorexigene Peptid PP wird hauptsächlich synthetisiert und aus dem endokrinen Pankreas freigesetzt,15 und in geringerem Maße aus dem Dickdarm und Rektum.Diese Werte sind während des Fastens niedrig und steigen proportional zur Kalorienaufnahme an.92 Das Interesse am pharmakologischen Targeting der Y-Familie von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren als Strategie gegen Fettleibigkeit ist in den letzten Jahren erheblich gestiegen.93 Obwohl PP auf allen Y-Rezeptoren funktionieren kann, wurde gezeigt, dass es die höchste Affinität für den Y4-Rezeptor aufweist,94 wobei die Reduzierung der Nahrungsaufnahme bei Y4-Rezeptor-Knockout-Nagetieren vollständig aufgehoben wird.95 Peripher verabreichtes PP führt Berichten zufolge sowohl bei Nagetieren als auch beim Menschen zu einer Verringerung der Nahrungsaufnahme.7, 96 Es wurde auch gezeigt, dass die periphere PP-Verabreichung bei Nagetieren zu einem Anstieg des Energieaufwands und einer Verringerung des Körpergewichts führt,97 und eine nachgewiesene Verringerung des Appetits und der Nahrungsaufnahme bei mageren und adipösen Menschen hat weiteres Licht auf seinen potenziellen Nutzen gegen Fettleibigkeit geworfen.7 Die berichteten appetit- und energiebilanzmodulierenden Wirkungen des PP Y4-Agonismus wurden vor allem indirekten Wirkungen über den Hirnstamm zugeschrieben, insbesondere durch Modulation von Verdauungsprozessen, Es wird jedoch auch angenommen, dass der Hypothalamus eine entscheidende Rolle bei der PP-vermittelten Verringerung der Nahrungsaufnahme spielt.97 Der hypothalamische BOGEN, der für PP zugänglich ist,98 exprimiert Y4-Rezeptoren, und es wurde gezeigt, dass die Verabreichung von PP über einen Zeitraum von 24 h bei Mäusen zu einer signifikanten Verringerung der NPY-mRNA-Expression führt.97 Trotz seiner nachgewiesenen anorexigenen Wirkungen und seines möglichen Nutzens gegen Fettleibigkeit müssen die genauen hypothalamischen Kerne und nachgeschalteten Wege, über die der PP Y4-Agonismus die Nahrungsaufnahme und das Körpergewicht reguliert, jedoch noch vollständig aufgeklärt werden.99 Eine kürzlich durchgeführte Studie an Mäusen hat die periphere PP-vermittelte Unterdrückung magersüchtiger Signalwege im lateralen Hypothalamus oder ‚Fütterungszentrum‘ und die Hochregulierung magersüchtiger Signalwege im ventromedialen Hypothalamus oder ‚Sättigungszentrum‘ gezeigt.99 Es wurde gezeigt, dass diese Effekte über den Y4-Rezeptor vermittelt werden, da sie in Y4-Rezeptor-Knockout-Mäusen nicht reproduzierbar waren. Obwohl die hypothalamisch regulierten anorexigenen Wirkungen von PP noch nicht vollständig charakterisiert sind, Ein Produkt mit der Fähigkeit, die endogene PP-Produktion zu erhöhen und gleichzeitig einen Abbau im Kreislauf zu vermeiden, oder die Y4-vermittelte Signalgebung zu erhöhen, wäre sicherlich vielversprechend als zukünftiges Instrument gegen Fettleibigkeit.

Peptid YY

PYY, ein Mitglied der PP-fachen Proteinfamilie, zu der auch PP gehört, wird wegen der Tyrosinreste an seinen N- und C-Termini so genannt.100 Das 36-Aminosäure-Peptid in voller Länge wird synthetisiert und aus den L-Zellen des GI-Trakts freigesetzt, jedoch liegt das meiste PYY im Kreislauf in der 34−Aminosäure PYY3-36-Form vor, die am N-Terminus abgeschnitten wurde.101 Die zirkulierenden PYY3−36-Spiegel werden durch die Zusammensetzung der Mahlzeit und den Kaloriengehalt beeinflusst und werden innerhalb von 1 h nach der Fütterung erhöht.102 Ähnlich wie PP übt peripher verabreichtes PYY3-36 seine nahrungsaufnahmehemmenden Wirkungen über die Y-Familie von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren aus, jedoch mit Bevorzugung für den Y2-Rezeptor.103 Die Hemmung der Nahrungsaufnahme als Reaktion auf die Verabreichung eines selektiven Y2-Agonisten,104 und die Abschwächung dieser inhibitorischen Wirkung als Reaktion auf Y2-Antagonisten,105 haben Beweise für diesen Befund geliefert. Da die zirkulierenden PYY3-36-Spiegel im adipösen Zustand häufig niedriger sind, wurde vorgeschlagen, dass diese Eigenschaft tatsächlich eine ursächliche Rolle bei der Entwicklung von Fettleibigkeit spielen kann.106 Vom Standpunkt des therapeutischen Nutzens wurde gezeigt, dass PYY3-36 nicht nur bei normalgewichtigen Personen, sondern auch bei adipösen Personen anorexigene Wirkungen hat. In einer Studie, die sowohl aus mageren als auch aus adipösen Menschen bestand, führte die Verabreichung von PYY3−36 (intravenös) zu einer Abnahme des Appetits und einer fast 30% igen Einschränkung der Kalorienaufnahme in beiden Gruppen.107 Da die anorexigenen Fähigkeiten von exogenem PYY3-36 bei adipösen Menschen vollständig intakt sind, wird angenommen, dass es im adipösen Zustand keine Resistenz gibt, und dies hat zu längerfristigen Gewichtsverluststudien mit chronischer Verabreichung geführt. Signifikante Erhöhungen der zirkulierenden PYY3-36-Spiegel wurden auch nach einer GI-Operation berichtet,108 möglicherweise zur anfänglichen und langfristigen Aufrechterhaltung des Gewichtsverlusts beitragen, der dem Verfahren zugeschrieben wird. Es wurde gezeigt, dass die Entwicklung eines PYY3−36-Nasensprays zur dreimal täglichen Verabreichung zu einer mäßigen Gewichtsreduktion beim Menschen führt,109 In klinischen Studien traten jedoch Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen auf. Zusätzlich zu zuvor gemeldeter Übelkeit und konditionierter Geschmacksaversion bei Mäusen als Reaktion auf die Nahrungsaufnahme senkende Dosierungen,110 hat die Nützlichkeit von PYY3-36− oder Y2-Rezeptoragonisten als Mittel gegen Fettleibigkeit eingeschränkt. Die Entwicklung potenterer Analoga, unterschiedlicher Verabreichungswege oder Dosierungsregimenter oder neuartiger kombinatorischer Ansätze mit anderen Darmhormonen kann dazu beitragen, das zukünftige Potenzial von PYY3−36 als Anti-Adipositas-Therapie zu erschließen.

Glucagon-like peptide (GLP)-1

Im Darm wird GLP-1 aus Dünndarm- und Dickdarm-L-Zellen im Verhältnis zu aufgenommenen Kalorien freigesetzt.111 Bei mageren und adipösen Menschen wurde gezeigt, dass peripher verabreichtes GLP-1 anorexigene Wirkungen ausübt,112, 113 wobei andere mögliche Einflüsse auf die Nahrungsaufnahme mit einer Verringerung der Magenentleerung und einer Unterdrückung der Magensäuresekretion verbunden sind.114 Es wurde gezeigt, dass sowohl zentral als auch peripher verabreichte GLP-1- oder GLP-1-Rezeptoragonisten das Sättigungsgefühl verbessern, die Nahrungsaufnahme reduzieren und den Gewichtsverlust bei Nagetieren und Menschen fördern.Es wurde berichtet, dass 115, 116, 117 fettleibige Personen Verzögerungen bei der postprandialen Freisetzung von GLP-1 hervorrufen und somit mit reduzierten zirkulierenden Spiegeln des Peptids vorliegen.118 Dennoch bleiben sie empfindlich gegenüber peripher verabreichtem GLP-1 und seinen anorexigenen Wirkungen.113 Wie bei PYY hat sich gezeigt, dass eine GI-Operation die postprandiale GLP-1-Reaktion verbessert.119 Aufgrund der Inaktivierung und Clearance durch das Enzym Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV) beträgt die Halbwertszeit von GLP-1 geschätzte 5 min5 und stellt somit eine große Hürde auf dem Weg zu seinem möglichen therapeutischen Nutzen dar. Derzeit untersuchte Ansätze gegen die kurze Halbwertszeit von GLP-1 umfassen die DDP-IV-Hemmung und die Entwicklung stabilerer GLP-1-Analoga.120 Die Hemmung von DPP-IV hat nützliche Anwendungen bei der Behandlung von T2DM gehabt,121 Es wurden jedoch weniger vielversprechende Ergebnisse hinsichtlich seines Nutzens gegen Fettleibigkeit gezeigt.120 Die Entwicklung von nicht-peptidischen oder DPP-IV-resistenten GLP-1-Rezeptoragonisten hat daher in jüngster Zeit mehr Aufmerksamkeit erregt und könnte als Anti-Adipositas-Therapien vielversprechender sein. Das GLP-1-Analogon Exendin-4, das aus dem Gift des Gila-Monsters Heloderma suspectum 122 entdeckt wurde, wird nun als Mittel gegen Fettleibigkeit bei nicht-diabetischen Menschen untersucht. Es wurden jedoch geringfügige, jedoch nachteilige Nebenwirkungen, einschließlich Übelkeit und Erbrechen, berichtet,120 wodurch die Verwendung in Bezug auf eine maximal tolerierbare Dosis eingeschränkt wird. Das hochhomologe GLP-1-Analogon mit langer Halbwertszeit, Liraglutid, wurde auch als gut verträgliches, körpergewichtsreduzierendes pharmakologisches Mittel beim Menschen nachgewiesen, doch vorübergehende Übelkeit bleibt die häufigste Nebenwirkung.117.123 Analoga mit größerer Ähnlichkeit mit der menschlichen Form von GLP-1 befinden sich derzeit in der Erprobung, und die Bestimmung ihrer Wirksamkeit als Mittel gegen Fettleibigkeit ist im Gange.120 Neben den derzeit untersuchten Ansätzen wären zukünftige Forschungen zum besseren Verständnis der Mechanismen der endogenen GLP-1-Produktion von Vorteil. Mit den bekannten additiven Sättigungseffekten von GLP-1 und PYY kann 124, das die endogene GLP-1-Produktion ausnutzt, auch einen neuartigen kombinatorischen Anti-Adipositas-Ansatz ergeben.

Oxyntomodulin

Frühe Arbeiten an Ratten an einem Peptid mit inhibitorischer Wirkung auf die Oxyndrüsen des Magens führten zum Aufkommen des Namens OXM für das inzwischen gut etablierte Darmhormon.125 OXM teilt das gleiche Vorläufermolekül wie GLP-1, wird nach der Fütterung gemeinsam mit GLP-1 ausgeschieden und seine Freisetzung ist auch proportional zum Kaloriengehalt der Mahlzeit.126 Zentral und peripher verabreichtes OXM reduziert die Nahrungsaufnahme und erhöht den Energieverbrauch bei Nagetieren, und es wurde über eine Verringerung des Körpergewichts als Reaktion auf chronische Injektionen berichtet.127 Die periphere Verabreichung beim Menschen erhöht die Sättigung und verringert die Nahrungsaufnahme, wobei wiederholte Injektionen zu einer Abnahme des Körpergewichts führen.128 Es gibt auch Daten zur Unterstützung von OXM, die einen erhöhten Energieverbrauch beim Menschen fördern.129 Der anorexigene Wirkungsmechanismus von OXM ist nach wie vor unklar, und seine Rolle bei der Pathogenese der Adipositas wurde weitgehend nicht untersucht.120 Darüber hinaus muss noch ein spezifischer OXM-Rezeptor entdeckt werden.5 Da gezeigt wurde, dass die Injektion von GLP-1-Rezeptorantagonisten in den ARC die anorexigenen Wirkungen von OXM blockiert,127 wurde vorgeschlagen, dass OXM über den GLP-1-Rezeptor signalisieren könnte, obwohl seine Rezeptorbindungsaffinität signifikant geringer ist.130 Darüber hinaus wurde kürzlich gezeigt, dass OXM den GLP-1-Rezeptor benötigt, da seine Wirkung in GLP-1-Rezeptor-Knockout-Mäusen aufgehoben wird.131 Es ist auch möglich, dass ein unbekannter OXM-Rezeptor existiert, der jedoch mit ziemlicher Sicherheit Ähnlichkeiten mit dem GLP-1-Rezeptor aufweist. Trotz der wahrscheinlichen Beteiligung des GLP-1-Rezeptors an der OXM-Signalgebung sind die Signalwege wahrscheinlich getrennt.127 Bei gleichen Konzentrationen rufen sowohl GLP-1 als auch OXM anorexigene Wirkungen hervor, trotz der großen Unterschiede in der GLP-1-Rezeptorbindungsaffinität.129 Ähnlich wie GLP-1 kann der potenzielle therapeutische Nutzen von OXM teilweise aufgrund seiner Inaktivierung durch DPP-IV behindert werden,5 obwohl seine Auswirkungen auf die Nahrungsaufnahme beim Menschen stärker sind,132 und es wird berichtet, dass es weniger Übelkeit verursacht als GLP-1.15 Eine kürzlich durchgeführte Studie, in der das OXM-Analogon TKS1225 untersucht wurde, hat gezeigt, dass es zunehmend wünschenswert ist, OXM zu einem Mittel gegen Fettleibigkeit zu entwickeln. OXM, das vergleichbare sättigende Wirkungen wie GLP-1,133 zusammen mit dem bereits gut nachgewiesenen Anti-Adipositas-Potenzial von GLP-1 hervorruft, kann gleichermaßen als starker Darmhormonkandidat zur Bekämpfung der Adipositas-Epidemie auftreten.