Table I.

TopicalCold avoidance and physical protectionTopical steroids, class I or IIMupirocin 2% ointment for wound infectionsSystemicNifedipine ER 30mg/day, or diltiazem ER 30mg/dayPentoxifylline 400mg 3 times/dayHydroxychloroquine 6.0 to 6.5mg/kg IBWHydroxychloroquine + quinacrine 100mg dailyChloroquine <3.5mg/kg IBW +/- quinacrine 100mg dailyDapsone 50mg/dayPrednisone 0.5 to 0.75 mg / kg / Tagmethotrexat 5 bis 25 mg / Wochemycophenolatmofetil 2 bis 3 g / Tag

Optimaler Therapieansatz für diese Krankheit

Das Behandlungsziel von Chilblain LE ist es, die Entwicklung neuer Läsionen zu verhindern und die Heilung aktueller Läsionen zu beschleunigen, um Beschwerden und Narben zu vermeiden. Die Beurteilung des Ansprechens auf die Behandlung sollte sich auf die Verbesserung des Erythems und der aktiven koexistierenden DLE-Läsionen konzentrieren. Etablierte Dyspigmentierung und Narbenbildung lösen sich mit den oben genannten Behandlungen nicht auf, können sich jedoch im Laufe der Zeit langsam verbessern. Kosmetika wie Covermark und Dermablend können zur Depigmentierung in kosmetisch sensiblen Bereichen wie dem Gesicht verwendet werden.

Kalte und feuchte Umgebungen sollten vermieden werden, und die Verwendung von physischem Schutz ist für die Prävention und Behandlung von Läsionen von größter Bedeutung. Insgesamt ist die Behandlung bei Chilblain Lupus schwierig und kein Mittel wird als überlegen angesehen. Darüber hinaus sind Läsionen tendenziell persistent und es dauert länger, bis sie auf CLE-Therapien ansprechen.

Zigarettenraucher entwickeln häufiger CLE und SLE und leiden an schwereren Erkrankungen. Antimalariamittel können bei Rauchern weniger wirksam sein, und Raucher haben häufiger Hautkrankheiten, die gegen alle Therapien resistent sind. Dies gilt insbesondere für Frostbeulen aufgrund der Auswirkungen des Rauchens auf die Gefäßwandverletzung. Daher sollten alle Patienten mit CLE und SLE zur Raucherentwöhnung beraten werden.

Topische Therapie

Zu Beginn können topische Steroide als Erstlinientherapie mit oder ohne Calcineurin-Inhibitoren eingeleitet werden. Klasse I oder II topische Steroide sollten bei Patienten mit leichter Hauterkrankung vor Beginn der systemischen Therapien versucht werden. Niedrigere Steroidstärken können im Gesicht verwendet werden. Topische Calcineurin-Inhibitoren können ebenfalls wirksam sein und bieten ein verringertes Risiko für die Entwicklung von Teleangiektasien im Vergleich zu topischen Steroiden. Die Kombination von topischen Steroiden und Calcineurin-Inhibitoren kann einen zusätzlichen Vorteil bieten.

Offene Fissuren sind häufig bei Chilblain Lupus und sind anfällig für Infektionen. Verwendung von topischen Antibiotika, wie Mupirocin 2% Salbe, kann verwendet werden.

Kalziumkanalblocker

Bei systemischen Behandlungen können Kalziumkanalblocker wie Nifedipin XL 30 mg pro Tag verwendet werden, um die Vasokonstriktion zu minimieren. Diese Dosis kann zu 60mg ein Tag in 4 bis 6 Wochen increaed, wenn Effekte unbefriedigend sind. Obwohl es sich um kleine Dosen von Kalziumkanalblockern handelt, ist eine Überwachung des Blutdrucks immer noch erforderlich, um eine symptomatische Hypotonie zu vermeiden. Der Ausgangsblutdruck sollte vor Beginn der Therapie gemessen und in 2 bis 4 Wochen wiederholt werden. Wenn Sie dieses Medikament absetzen, sollte die Dosis schrittweise verringert werden.

Andere Nebenwirkungen sind periphere Ödeme, Kopfschmerzen, Schwindel und Hitzewallungen; Alle sind eine Folge der vasodilatatorischen Wirkung von Kalziumkanalblockern. Seltener können Zahnfleischhyperplasie, Lichtempfindlichkeitsreaktionen und Teleangiektasieentwicklung auftreten. Viele dieser Nebenwirkungen können durch Senkung der Dosis behandelt werden.

Pentoxifyllin

Pentoxifyllin senkt die Blutviskosität und verbessert die Flexibilität der Erythrozyten. Es war wirksam bei der Behandlung von lokalem Frostbeulenlupus allein oder in Kombination mit Nifedipin. Eine Dosis von 400 mg 3 bis 4 mal am Tag ist gut verträglich, dauert aber typischerweise 2 bis 4 Monate, bis ein maximaler therapeutischer Nutzen festgestellt wird. Häufige Nebenwirkungen sind Übelkeit, Magen-Darm-Störungen (GI) und Kopfschmerzen. Es sollte bei Patienten mit schweren Herzerkrankungen und Nierenfunktionsstörungen vermieden werden.

Antimalariamittel

Bei refraktären oder ausgedehnten Läsionen sind andere systemische Therapien gerechtfertigt. Angesichts des Sicherheitsprofils und der häufigen begleitenden DLE-Hautläsionen sollte es jedoch zusammen mit Kalziumkanalblockern mit oder ohne Pentoxifyllin als Erstlinientherapie versucht werden. Antimalariamittel hemmen die Thrombozytenaggregation und die Thrombusbildung, was vermutlich zu ihrem Wirkungsmechanismus bei Frostbeulenlupus beiträgt.

Hydroxychloroquin ist die Behandlung der Wahl gegenüber Chloroquin, da es ein geringeres okulares Toxizitätsrisiko aufweist. Typischerweise wird Hydroxychloroquin bei 200 mg bis 400 mg pro Tag begonnen. Um eine okuläre Toxizität zu vermeiden, sollte die Tagesdosis 6, 5 mg / kg ideales Körpergewicht (IBW) pro Tag nicht überschreiten. Das ideale Körpergewicht wird wie folgt berechnet: 45,5 kg (verwenden Sie 50 kg für Männer) + 2,3 kg für jeden Zoll über 5 Fuß; oder 45,5 kg + 2,3 kg * (Höhe -60). Obwohl CLE wie DLE typischerweise innerhalb von 3 Monaten nach Beginn der Antimalariatherapie verschwindet, kann Chilblain Lupus bestehen bleiben. Dies sollte nicht als Behandlungsversagen bei Chilblain Lupus angesehen werden.Antimalariamittel sollten für mindestens 4 bis 5 Monate bei der Behandlung von Chilblain Lupus verwendet werden, bevor sie für unwirksam erachtet werden. Wenn jedoch die Besserung nach 10 bis 12 Wochen nicht zufriedenstellend ist, kann Chinacrin 100 mg täglich hinzugefügt werden. Chinacrin kann nur in einer Compoundierapotheke bezogen werden. Es kann cuase gelb verfärbung der haut. Wenn die Kombination von Hydroxychloroquin und Chinacrin unwirksam ist, gibt es zwei Möglichkeiten: (1) Wechseln Sie zu Chloroquin und Chinacrin oder (2) Beginnen Sie mit Dapson 50 mg täglich.

Chloroquin wird typischerweise an einer Dosis von 250 mg 5 bis 7 Tagen pro Woche begonnen und sollte 3,5 mg / kg IBW pro Tag nicht überschreiten. Die niedrigstmögliche wirksame Dosis sollte für die Erhaltungstherapie verwendet werden. Antimalariamittel können sicher für lange Zeiträume verwendet werden.

Dapson

Dapson hat sich in einigen Fällen als wirksam bei Frostbeulenlupus erwiesen. Eine Anfangsdosis von 50 mg pro Tag kann wöchentlich um 25 mg auf 150 mg pro Tag erhöht werden, wenn Labortests dies zulassen. Erhaltungsdosen von nur 50 mg können angewendet werden, sobald die Krankheit stabil ist.

Schwere Nebenwirkungen hängen mit der Hämatotoxizität zusammen und können als hämolytische Anämie und/ oder Methämoglobinämie angesehen werden. Beide sind dosisabhängig und treten bis zu einem gewissen Grad bei allen Patienten auf, die Dapson einnehmen. Ein Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD) -Spiegel sollte bei allen Patienten, die für Dapson in Betracht gezogen werden, getestet werden, da das Risiko einer hämolytischen Anämie bei einem Mangel signifikant erhöht ist.Periphere motorische Neuropathie kann beobachtet werden und verschwindet typischerweise vollständig nach Dosisreduktion oder Absetzen des Arzneimittels. Agranulozytose ist eine schwerwiegende, idiosynkratische Nebenwirkung von Dapson. Bei Patienten tritt normalerweise ein Hämoglobinabfall von 2 g / dl auf, größere Tropfen unter 10 g / dl erfordern jedoch eine Dosisanpassung. Bei Patienten kann es zu einem klinisch unwichtigen Abfall ihrer 02-Sättigung kommen, der nicht routinemäßig überwacht wird.

Baseline-Labortests umfassen CBC mit Differential-, vollständigem metabolischem Panel (Leberfunktionstests und Nierenfunktion), Urinanalyse und G6PD-Spiegel. Bei jedem Besuch periphere motorische Neuropathie, CBC mit Differential- und LFTs (alle 1 Woche, während die Dosis erhöht wird, dann monatlich für 3 Monate, dann alle 3 Monate).

Wenn CLE nicht auf die Erstlinientherapie anspricht, kann die Verwendung eines steroidsparenden Immunsuppressivums erforderlich sein. Es gibt jedoch wenig bis gar keine Daten für ihre Verwendung bei Chilblain Lupus. Bei schweren Erkrankungen und Fällen mit anderen Formen von CLE und / oder SLE können diese Mittel gerechtfertigt sein.Die Verwendung von Prednison in schweren Fällen kann zu einer schnellen Besserung beitragen, eine langfristige Anwendung sollte jedoch vermieden werden. Die Zugabe eines steroidsparenden Mittels, um eine Steroidverjüngung zu ermöglichen, ist zwingend erforderlich. Es liegen keine Daten darüber vor, welche immunsuppressive Modalität überlegen ist. Es dauert ungefähr 6 bis 1 Woche, bis alle bei Chilblain Lupus wirksam werden. Es ist zu beachten, dass Malariamittel und Kalziumkanalblocker in Kombination mit diesen anderen Mitteln fortgesetzt werden können.

Prednison

Angesichts der chronischen und rezidivierenden Natur der meisten CLE-Untergruppen wird die Verwendung von Steroiden nur bei schweren oder refraktären Erkrankungen empfohlen. Prednison wurde bei schwerem Frostbeulenlupus in Dosierungen von 0,5 mg / kg / Tag bis 0,75 mg / kg / Tag mit rascher Besserung der Läsionen angewendet. Die Läsionen traten jedoch erneut auf, sobald Prednison abgesetzt wurde. Die Verwendung eines steroidsparenden Mittels ist gerechtfertigt, um eine Verjüngung von Prednison zu ermöglichen. Dies kann 3 bis 4 Wochen dauern. Prednison sollte nicht allein angewendet werden, da die Läsionen nach Absetzen von Prednison erneut auftreten. Es wird empfohlen, Prednison nach Verträglichkeit zu verjüngen, sobald die CLE-Läsionen stabil sind.

Zu den bekannten Nebenwirkungen von Prednison gehören Gewichtszunahme, Flüssigkeitsretention, psychiatrische Störungen, Bluthochdruck und Hyperglykämie. Osteoporose, Myopathie und cushingoide Veränderungen sind zusätzliche Nebenwirkungen, die mit kurzen therapeutischen Kursen vermieden werden können. Bemerkenswert ist, dass Osteonekrose auch bei kurzen Prednison-Kursen auftreten kann.

Methotrexat

Methotrexat (MTX) bei Lupus erythematodes kann in Dosen von 5 bis 25 mg wöchentlich angewendet werden. MTX dauert in der Regel 3 bis 4 Wochen für die klinische Verbesserung. Chilblain Lupus kann jedoch etwas länger dauern. Eine typische Testdosis beträgt 5 mg und erhöht dann wöchentlich 5 mg auf die Dosis, die zur Kontrolle der Symptome erforderlich ist. Es sollte die niedrigstmögliche Erhaltungsdosis angewendet werden, die zur Kontrolle der Krankheit erforderlich ist. Dosierung so niedrig wie 5 mg pro Woche wurde erfolgreich verwendet, um die klinische Remission bei CLE aufrechtzuerhalten.Ein Potenzial für Hepatotoxizität bei Langzeitanwendung und Lungentoxizität sind wichtige Überlegungen. Patienten, die Alkohol trinken, sollten kein MTX erhalten, und zugrunde liegende Virushepatitis, Fettleibigkeit und Diabetes sind mit einem erhöhten Risiko für Hepatotoxizität, einschließlich Leberfibrose, verbunden. Knochenmarksuppression ist eine schwere Nebenwirkung. Risikofaktoren für diese Nebenwirkung sind Arzneimittelwechselwirkungen (TMP / SMX und NSAIDS), Niereninsuffizienz, älteres Alter (>65) und keine Folsäure-Supplementierung. Häufige CBCs sind wichtig, um diese Nebenwirkung zu überwachen, und alle Patienten sollten eine Folsäure-Supplementierung erhalten.

Baseline-Labortests sollten CBC, komplettes metabolisches Panel (Leber- und Nierenfunktion), Hepatitis-B- und -C-Serologien und HIV-Tests umfassen. Nach der ersten Dosis von MTX sollten in 1 Woche CBC- und Leberfunktionslabortests durchgeführt werden. Wenn Labortests normal sind, ist ein wiederholter CBC- und Leberfunktionstest jede Woche bei Erhöhung der Dosis und danach monatlich für 3 Monate erforderlich.

Nach einem Jahr einer stabilen Dosis ohne ernsthafte Toxizität kann die Blutüberwachung auf alle 3 Monate abnehmen. Die Nierenfunktion kann einmal im Jahr oder früher bei Verdacht auf Nierenfunktionsstörungen untersucht werden. Wöchentliche intramuskuläre Injektionen können die GI-Intoleranz aufgrund von oralem MTX verbessern.

Mycophenolatmofetil

Mycophenolatmofetil (MMF) ist gut verträglich und hat sich bei CLE und SLE als wirksam erwiesen. Die häufigste Nebenwirkung dieses Therapeutikums sind GI-Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Bauchkrämpfe. Diese Symptome sind typischerweise dosisabhängig und können vermieden werden, indem mit einer niedrigeren Dosis begonnen wird. Bei Patienten mit GI-Nebenwirkungen kann man ein- oder zweimal täglich mit 500 mg beginnen und dann die Dosis pro Verträglichkeit alle 2 bis 4 Wochen auf eine Zieldosis von 2 bis 3 g / Tag erhöhen. Wie bei jedem Immunsuppressivum kann MMF das Infektionsrisiko erhöhen.

Weniger häufige Nebenwirkungen sind Myelosuppression und Transaminitis. MMF dauert in der Regel etwa 4 Wochen, um wirksam zu werden.

Baseline-Labortests umfassen CBC mit Differential- und Leberfunktionstests. Labortests sollten 2 Wochen nach Beginn der Therapie und 2 Wochen nach Dosiserhöhungen überprüft werden. Monatliche CBC- und Leberfunktionstests für das erste Jahr, dann alle 3 Monate, werden empfohlen. Erhaltungsdosen von 1,5 bis 3 g pro Tag können sicher angewendet werden.

Patientenmanagement

Die Diagnose von Frostbeulenlupus kann schwierig sein. Es ist wichtig, andere kälteinduzierte Syndrome vor Therapiebeginn auszuschließen. Chilblain Lupus ist persistent, so dass, sobald Läsionen entwickelt haben, können sie 4 bis 6 Monate dauern, um zu lösen. Eine längere Beobachtungszeit vor dem Wechsel der Therapiemodalitäten ist gerechtfertigt. Auch die Beendigung der Entwicklung neuer Läsionen kann als Indikator für die Stabilisierung der Krankheit verwendet werden.

Alle Patienten, bei denen CLE neu diagnostiziert wurde, sollten über den spezifischen Krankheitsverlauf einschließlich des potenziellen Risikos für Narbenbildung und Entstellung beraten werden. Die überwiegende Mehrheit der Patienten mit CLE, insbesondere chronische CLE (CCLE) und systemische CLE (SCLE), haben Krankheit, die in erster Linie die Haut betrifft. Diese Patienten sollten beruhigt sein, dass ihr Krankheitsverlauf relativ gutartig ist.Der nächste Schritt besteht darin, Patienten therapeutische Modalitäten zur Verfügung zu stellen, die das Fortschreiten der Krankheit minimieren und das Ansprechen auf die Behandlung verbessern. Alle Patienten müssen über Kältevermeidung und -schutz beraten werden. In ähnlicher Weise muss die Rolle des Rauchens bei der Schwere der Erkrankung beim ersten Besuch betont werden. Alle Patienten sollten ermutigt werden, mit dem Rauchen aufzuhören und ein Raucherentwöhnungsprogramm zu beginnen.Das Ziel jeder Therapie für Chilblain Lupus ist es, die Entwicklung neuer Läsionen zu minimieren und die Heilung älterer Läsionen zu beschleunigen. Haupttherapien für die Mehrheit der CLE-Untergruppen umfassen topische Therapien und Malariamittel. Beide Therapien haben begrenzte schwere Nebenwirkungen. Patienten mit refraktären oder weit verbreiteten Erkrankungen benötigen jedoch möglicherweise Therapien, die ein höheres Nebenwirkungsrisiko bergen. Es ist wichtig, alle Nebenwirkungen und Überwachungsrichtlinien vor Beginn der Therapie zu besprechen.

Nach Malariamitteln gibt es kein Mittel, das bei der Behandlung von Frostbeulen-Lupus-Läsionen überlegen ist. Daher ist beim Aufstieg auf die therapeutische Leiter eine Individualisierung der Therapie für jeden Patienten aufgrund seiner Komorbiditäten erforderlich. Darüber hinaus sollten die Therapien nach Beseitigung aktiver Chilblain-Lupus-Läsionen auf die niedrigste wirksame Dosis reduziert oder abgebrochen werden.

Ungewöhnliche klinische Szenarien, die bei der Patientenbehandlung zu berücksichtigen sind

Autosomal dominante Varianten des Frostbeulenlupus wurden mit Mutationen in TREX1 in Verbindung gebracht. Frostbeulen sind ein weit gefasster Begriff für eine kältebedingte Gewebeverletzung und können idiopathisch sein oder bei Anorexie (BMI <5% der Normalbevölkerung), Myelodysplasie und Sepsis auftreten. Bei Anorexie können sie eher Frostbeulen entwickeln, aber nicht Frostbeulen Lupus.

Was ist der Beweis?

Doutre, MS, Beylot, C, Beylot, J, Pompougnac, E, Royer, P. „Chilblain Lupus erythematodes: Bericht über 15 Fälle“. Dermatologisch. Vol. 184. 1992. s. 26-8. (Eine retrospektive Studie, die die klinischen, histologischen und Labormerkmale von 15 Fällen von Frostbeulenlupus beschreibt. Wirksame Behandlungsmöglichkeiten werden kurz diskutiert.)

Millard, LG, Rowell, NR. „Chilblain lupus erythematodes (Hutchinson)“. In: Br J Dermatol. Vol. 98. 1978. s. 497(Chilblain) Läsionen werden in einem Tabellenformat von 17 Fällen beschrieben, einschließlich Läsionsort, Labor- und histologischen Befunden. Besonders hervorzuheben ist das Fortschreiten perniotischer Läsionen trotz Auflösung begleitender DLE-Läsionen.)

Su, WPD, Perniciaro, C, Rogers, RS, Weiß, JW. „Chilblain Lupus erythematodes (Lupus pernio): klinische Überprüfung der klinischen Erfahrung von Mayo und Vorschlag diagnostischer Kriterien“. Cutis. Vol. 54. 1994. s. 395(Basierend auf fünf Fällen und einer Überprüfung der Literatur schlagen die Autoren ein diagnostisches Kriterium für Chilblain Lupus erythematodes vor.)

Boehm, I, Bieber, T. „Chilblain Lupus erythematodes Hutchinson: erfolgreiche Behandlung mit Mycophenolatmofetil“. Arch Dermatol. Vol. 137. 2001. s. 235-6. (Der Artikel beschreibt die Behandlungen für Chilblain Lupus und den ersten Fall von Mycophenolatmofetil zur Behandlung eines refraktären Falles von Chilblain Lupus erythematodes.)

Kalia, S, Dutz, JP. „Neue Konzepte im Antimalariaeinsatz und Wirkungsweise in der Dermatologie“. Dermatologische Therapie. Vol. 20. 2007. s. 160-74. (Eine umfassende Diskussion des Wirkmechanismus von Malariamitteln, einschließlich der Hemmung der Thrombozytenaggregation und Thrombusbildung.)