Laura Reese Witherspoon wurde am 22.März 1976 im Southern Baptist Hospital (heute Memorial Medical Center) in New Orleans, Louisiana, geboren. Sie ist das zweite Kind von Mary Elizabeth „Betty“ (Reese) und Dr. John Draper Witherspoon, Sr. Ihr Vater war ein Militärchirurg, spezialisiert auf Hals-Nasen-Ohren. Ihre Mutter war Krankenschwester und promovierte später in Kinderkrankenpflege. Reese verbrachte die ersten vier Jahre ihres Lebens in Wiesbaden, Deutschland, wo ihr Vater als Oberstleutnant in den Reserven der US Army diente. Kurz darauf zog John mit der Familie zurück in die USA und ließ sich in Nashville, Tennessee, nieder.Ihr Durchbruch Rolle kam als Elle Woods in der 2001 Komödie, Legally Blonde (2001). Der Film war ein riesiger Kassenschlager und etablierte Reese als eine der Top-Frauen in Hollywood. Im nächsten Jahr erzielte sie einen Follow-up-Hit mit Sweet Home Alabama (2002), der an der Abendkasse über 100 Millionen Dollar einbrachte. 2006 gewann sie den Oscar für die beste Schauspielerin für ihre Rolle als June Carter Cash im Johnny Cash-Biopic Walk the Line (2005).

Abseits des Bildschirms war sie von 1999 bis 2007 mit Ryan Phillippe verheiratet. Sie trafen sich auf ihrer 21.Geburtstagsparty und arbeiteten anschließend in Cruel Intentions (1999) zusammen. Sie haben zwei Kinder: eine Tochter, Ava Elizabeth (geboren 9 September 1999) und ein Sohn, Deacon (geboren 23 Oktober 2003). Im März 2011 heiratete Reese erneut den Talentagenten Jim Toth. Sie gebar einen zweiten Sohn, Tennessee (geboren 27 September 2012).