Abstract

Aspirin wurde vor mehr als 100 Jahren in die klinische Praxis eingeführt. Dieses einzigartige Medikament gehört zu einer Familie von Verbindungen, die Salicylate genannt werden, von denen die einfachste Salicylsäure ist, der Hauptmetabolit von Aspirin. Salicylsäure ist für die entzündungshemmende Wirkung von Aspirin verantwortlich und kann das verringerte Risiko für Darmkrebs verursachen, das bei Patienten beobachtet wird, die Aspirin einnehmen. Salicylsäure und andere Salicylate kommen jedoch natürlicherweise in Früchten und Pflanzen vor, während angenommen wird, dass Diäten, die reich an diesen sind, das Risiko für Darmkrebs verringern. Die Serumsalicylsäurekonzentrationen sind bei Vegetariern höher als bei Nichtvegetariern, und es gibt Überschneidungen zwischen den Konzentrationen bei Vegetariern und denen, die niedrig dosiertes Aspirin einnehmen. Wir schlagen vor, dass die krebsvorbeugende Wirkung von Aspirin auf seinen Hauptmetaboliten Salicylsäure zurückzuführen ist und dass diätetische Salicylate die gleiche Wirkung haben können. Es ist auch möglich, dass natürliche Salicylate zu den anderen anerkannten Vorteilen einer gesunden Ernährung beitragen.

Aspirin (Acetylsalicylsäure) nimmt einen einzigartigen Platz in der Medizin ein. Seit seiner klinischen Einführung im Jahr 1899 sind wir mit diesem Medikament und seinen vielen überraschenden Wirkungen vertraut geworden, einschließlich des verringerten Risikos für Herz‐Kreislauf‐Erkrankungen und möglicherweise Darmkrebs sowie seiner analgetischen, entzündungshemmenden und thrombozytenaggregationshemmenden Wirkungen. Es wird angenommen, dass Aspirin das Risiko für Darmkrebs um bis zu 40% senkt, eine Eigenschaft, die von anderen nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDS) gemeinsam genutzt wird.1,2 Der Nachweis für diesen Effekt stammt aus mehreren epidemiologischen Studien, von denen die meisten festgestellt haben, dass Aspirin das Risiko für kolorektale Adenome reduziert3 und Karzinome4 sowie aus Tiermodellen, in denen Aspirin die chemisch induzierte Kolonkarzinogenese hemmt.5,6 Aspirin gehört zu einer Familie von Verbindungen, die Salicylate genannt werden, von denen die einfachste Salicylsäure ist. Salicylsäure ist der Hauptmetabolit von Aspirin, Aspirin hat eine Halbwertszeit von <30 min.7 Viele der Salicylate haben die gleichen Eigenschaften wie Aspirin, obwohl ihre thrombozytenaggregationshemmende Wirkung spezifisch ist. Pflanzenextrakte wie Weide und Mädesüß (die verschiedene zu Salicylsäure metabolisierte Verbindungen enthalten) sowie synthetisch hergestellte Salicylsäure haben Aspirin bei der Behandlung von Entzündungszuständen vordatiert. Das Vorkommen von ’natürlichen‘ Salicylaten, wie Salicylsäure in Erdbeeren und anderen Früchten, wurde in The Lancet von 1903,8 diskutiert, und die Frage, ob ’natürliche‘ Salicylate synthetischen Salicylaten überlegen waren, war Gegenstand eines JAMA-Leitartikels von 19139 (es konnte keine Überlegenheit nachgewiesen werden).

Das heutige gesunde Ernährungs-Mantra ‚fünf Portionen Obst und Gemüse pro Tag‘ mag ein guter Rat sein, aber anders als in den vagen allgemeinen Begriffen können wir seine Grundlage nicht erklären. Die Ernährungsforschung hat bereits verschiedene Pflanzenbestandteile untersucht und bewertet sie weiterhin. Die verantwortlichen Bestandteile für eine bessere Gesundheit sind jedoch noch nicht bekannt. Eine Verbindung, die unserer Meinung nach umfassender in Betracht gezogen werden sollte, ist Salicylsäure, eine Verbindung, die eine zentrale Rolle bei der Entwicklung lokaler und systemischer Krankheitsresistenzen gegen pathogene Infektionen in Pflanzen spielt.10 Salicylsäure ist in Obst und Gemüse enthalten, wobei Kräuter und Gewürze eine besonders reichhaltige Quelle sind.11,12

Janssen et al.13 sind zu dem Schluss gekommen, dass eine normale Ernährung täglich nur 0-6 mg Salicylate und kein messbares Aspirin liefert.12 Die geschätzte Nahrungsaufnahme von Salicylaten basierte auf einer Urinanalyse bei 17 Freiwilligen, die eine Vielzahl von Diäten zu sich nahmen, und es wurde vermutet, dass die Aufnahme wahrscheinlich zu niedrig war, um das Krankheitsrisiko zu beeinflussen. Salicylatkonzentrationen im Urin liefern jedoch wenig Informationen über Blut- oder Gewebekonzentrationen, da Salicylsäure weitgehend metabolisiert wird und ihre renale Ausscheidung durch Faktoren wie pH-Wert und Fluss im Urin sowie das Vorhandensein anderer organischer Säuren beeinflusst wird.7 In einer Studie mit 10 Probanden, denen 40, 5 mg Aspirin verabreicht wurden, betrug die mittlere maximale Salicylsäurekonzentration im Plasma 11, 8 µmol / l mit einer SD von 8, 18 µmol / l, was auf eine große interindividuelle Variabilität der Salicylsäurekonzentrationen nach derselben Aspirin‐Dosis hinweist.14 Darüber hinaus haben keine Studien untersucht, ob eine Salicylataufnahme über die Nahrung von wenigen Milligramm gesundheitliche Vorteile hat oder nicht. Paterson et al.15 identifizierte Salicylsäure und zwei andere Salicylate als normale Bestandteile des Serums bei Personen, die keine Salicylat-Medikamente einnahmen. In jeder analysierten Serumprobe wurden Salicylate gefunden. Dieselbe Gruppe zeigte weiter, dass bei Vegetariern höhere Serumkonzentrationen von Salicylsäure vorhanden waren als bei Nichtvegetariern, und dass sich die Serumkonzentrationen zwischen Vegetariern und Aspirin‐Patienten (75 mg täglich) überschneiden.16

Wir postulieren, dass diätetische Salicylate aufgrund ihrer Wirkung auf den ‚Entzündungsprozess‘ vorteilhafte Eigenschaften haben, ein Konzept, das erklären würde, warum sowohl Aspirin als auch eine Ernährung, die reich an Obst und Gemüse ist, Darmkrebs vorbeugen (Abbildung 1) und wahrscheinlich andere entzündliche Erkrankungen. Entzündliche Prozesse sind an der Karzinogenese und dem Krebswachstum beteiligt.17 Die meisten menschlichen Kolorektalkarzinome exprimieren hohe Konzentrationen von Cyclooxygenase-2 (COX‐2), einem Schlüsselenzym, das die Umwandlung von Arachidonsäure in Prostaglandine katalysiert und zur Entzündungsreaktion beiträgt.18 Es gibt zwei Isoformen von COX; COX‐1 wird konstitutiv in Blutplättchen und anderen Geweben exprimiert, und COX-2 ist ein Enzym, das durch verschiedene Wachstumsfaktoren, Interleukine und Lipopolysaccharide bei Entzündungen induziert wird, das aber auch konstitutiv in einigen Geweben vorhanden sein kann.19 Die COX-2-Expression in Tiermodellen ist mit dem Fortschreiten des Tumors assoziiert.20 Es wird angenommen, dass Aspirin und die anderen NSAIDS das Risiko für Darmkrebs zumindest teilweise verringern, indem sie die COX‐2-Aktivität hemmen.21

Die entzündungshemmende Wirkung von Aspirin beruht auf seinem Hauptmetaboliten Salicylsäure,22 Salicylsäure ist jedoch gegen COX entweder in gebrochenen Zellen oder in gereinigten Enzympräparaten inaktiv.23 Es wurde jedoch festgestellt, dass es ein schwacher Inhibitor beider COX-Isoformen in intakten Zellen ist. Wie übt Salicylsäure dann ihre entzündungshemmende Wirkung aus? Salicylsäure scheint die Transkription des COX‐2-Gens zu hemmen,24,25 Die Hemmung tritt bei Konzentrationen auf, die bei Personen auftreten, die niedrig dosiertes Aspirin einnehmen. Die Salicylsäurekonzentration, die die COX‐2-Transkription um 50% hemmte, wurde auf 5000 nmol / l geschätzt, obwohl selbst Konzentrationen von nur 100 nmol / l eine gewisse Wirkung zu haben schienen.25 Die mittlere Serumkonzentration von Salicylsäure in einer Gruppe von Vegetariern, die keine Salicylat-Medikamente einnahmen, betrug 107 nmol / l, wobei die höchste Konzentration 2468 nmol / l betrug.16 Wir schlagen vor, dass die Serumkonzentrationen von Salicylsäure, die zumindest teilweise aus pflanzlichen Nahrungsquellen stammen, in einigen Fällen ausreichend hoch sind, um die COX‐2-Gentranskription zu reduzieren. Diese vorgeschlagene Wirkung von diätetischen Salicylaten schließt nicht die Möglichkeit aus, dass andere Bestandteile von Obst und Gemüse ähnliche Eigenschaften haben oder dass die Salicylate zusätzlich zu ihrer Hemmung von COX‐2 Wirkungen haben, da es Hinweise darauf gibt, dass NSAIDS durch COX‐unabhängige Mechanismen eine chemopräventive Wirkung haben können.21

In Pflanzen, die Pathogenbefall ausgesetzt sind, trägt Salicylsäure zur Eindämmung der Infektion, zur Aktivierung des Zelltods und zur Induktion lokaler und systemischer Krankheitsresistenz bei.26 Salicylsäure erreicht diese Effekte durch Erhöhung der Abwehrgenexpression, Potenzierung des Zelltods und Veränderung der Expression oder Aktivität verschiedener Enzyme. Viele dieser Wirkungen treten in Pflanzen bei Salicylsäurekonzentrationen auf, die mit denen bei Patienten vergleichbar sind, die niedrig dosiertes Aspirin einnehmen. Es ist möglich, dass einige Gene, die Pflanzen und Tieren gemeinsam sind und die alte konservierte Proteine (oder Regionen davon) steuern, durch Salicylsäure moduliert werden.27 Eines der Hauptprobleme in der Salicylatforschung besteht jedoch darin, dass Salicylsäure viele verschiedene biologische Systeme beeinflusst, wenn sie in Konzentrationen von mmol / l vorliegt — Konzentrationen, die weit über denen liegen, die normalerweise bei Patienten unter niedrig dosiertem Aspirin zu finden sind.28 Unser Verständnis der Wirkungen von Aspirin und Salicylsäure wird nicht unbedingt durch Studien mit solchen Konzentrationen verbessert.In einem breiteren Kontext können diätetische Salicylate, wie Aspirin, Vorteile in Bezug auf andere ‚entzündliche‘ Pathologien haben, in denen das COX‐2-Gen induziert wird. Die COX-2-Geninduktion tritt bei einigen Speiseröhren- und Magenkarzinomen auf29,30 sowie in Monozyten, Makrophagen und Fibroblasten31 Zellen, die an Atherosklerose beteiligt sind, die heute als chronisch entzündliche Erkrankung anerkannt ist.32 Die Beweise für die mutmaßlichen entzündungshemmenden Wirkungen von Aspirin unter diesen Bedingungen sind jedoch weniger gut belegt. Tatsächlich ist es möglich, dass die Hemmung von COX‐2 bei kongestiver Herzinsuffizienz schädliche Auswirkungen haben kann.31

Jede Hypothese, die erklären soll, wie ein bestimmter Bestandteil unserer Ernährung dazu beiträgt, das Darmkrebsrisiko zu senken, muss die Anerkennung seiner Grenzen sowie seiner Stärken beinhalten. Die Serumkonzentrationen von Salicylsäure nach Verabreichung von Aspirin sind höher als bei Personen, die keine Salicylat-Medikamente einnehmen. Dies deutet darauf hin, dass, auch wenn die chemopräventive Wirkung von Aspirin hauptsächlich von der Bildung von Salicylsäure abhängt, diätetische Salicylate das Risiko von Darmkrebs viel weniger als Aspirin reduzieren können. Noch weiß niemand, welche Dosis Aspirin (oder Salicylsäure) zur Chemoprävention von Krebs erforderlich ist.33 Es wurde festgestellt, dass Aspirin in einer Dosis von 81 mg in zwei Studien die Konzentration oder Bildung von kolorektalem Prostaglandin reduziert14,34 aber nicht in einem anderen.35 In dieser und einer anderen Studie36 zeigt die Untersuchung der Prostaglandin-E2-Konzentrationen im Ausgangsgewebe vor der Verabreichung von Aspirin eine große Variabilität.14,34‐36 Ein Teil der Variabilität der Gewebeprostaglandinkonzentrationen kann auf die Exposition gegenüber unterschiedlichen endogenen Salicylsäurekonzentrationen zurückzuführen sein, wobei der sogenannte Ausgangswert möglicherweise die Salicylsäurekonzentration sowie andere Einflüsse widerspiegelt. Es gab eine randomisierte Studie mit Aspirin (American Physicians Study), in der kein Unterschied in der Inzidenz von Darmkrebs zwischen Aspirin (325 mg an wechselnden Tagen) und Placebo festgestellt wurde.37 Diese Studie war jedoch in erster Linie darauf ausgerichtet, die Wirkung von Aspirin auf Herz‐Kreislauf‐Erkrankungen zu untersuchen, und umfasste nur einen Zeitraum von 5 Jahren kontinuierlicher Anwendung mit einer Nachbeobachtungszeit von 12 Jahren, Zeiträume, die möglicherweise nicht ausreichten, um eine Wirkung zu beobachten.21

Wir glauben, dass unsere Hypothese getestet werden kann, um ihre Gültigkeit festzustellen. Niedrige Serumsalicylsäurekonzentrationen sollten das Risiko für die Entwicklung von kolorektalen Adenomen und Adenokarzinomen erhöhen. Die Verabreichung kleiner Dosen Salicylsäure sollte untersucht werden, um festzustellen, ob diese Verbindung eine Wirkung auf die COX‐2‐Gentranskription oder eine andere entzündungshemmende Wirkung hat. Serum- oder Urinmessungen von Salicylaten sollten in solchen Studien besser durchgeführt werden als die Nahrungsaufnahme, da der Metabolismus und die Ausscheidung von Salicylsäure zwischen den Individuen signifikant variieren. Darüber hinaus kann es zu Schwankungen des Salicylatgehalts von Nahrungspflanzen kommen, die zum Teil durch ihre unterschiedliche Exposition gegenüber Pathogenbefall bestimmt werden. Die Beurteilung der Ernährung muss auch eine Untersuchung der verschiedenen Arten pflanzlicher Lebensmittel wie Gewürze und Kräuter beinhalten.

Unsere grundlegende Hypothese ist, dass die chemopräventive Wirkung von Aspirin hauptsächlich auf seinen Hauptmetaboliten Salicylsäure zurückzuführen ist und Salicylate aus der Nahrung die gleiche Wirkung haben können (Abbildung 1). Es ist auch eminent möglich, dass natürliche Salicylate zu den anderen anerkannten Vorteilen einer gesunden Ernährung beitragen.

Wir danken Professor J. Little und Drs M. Murphy, M. McMahon und F. Toolis für ihre Kommentare, Herrn C. Murray für seine Unterstützung bei der Abbildung und Frau V. Reid für die Eingabe des Papiers.