Immuntherapeutika bringen bemerkenswerte Überlebensraten für bestimmte Krebspatienten, aber sie bringen auch einige bemerkenswerte Herausforderungen für Entwickler von onkologischen Medikamenten mit sich. Die Bewertung von immunmodulatorischen Wirkstoffen ist komplexer als die Bewertung von „üblichen“ Chemotherapeutika oder zielgerichteten Wirkstoffen. Es erfordert präklinische Modelle mit einem intakten Immunsystem (oder zumindest funktionellen Aspekten des Immunsystems, auf die ein neuartiger Wirkstoff abzielt), was zu einem Wiederaufleben der Verwendung von syngenen Modellen geführt hat.

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Syngene Modelle gibt es schon viel länger als die von Standardzelllinien abgeleiteten und von Patienten abgeleiteten Xenotransplantate (PDX), die heute häufig für onkologische Wirksamkeitsstudien verwendet werden. Syngenetika wurden erstmals vor über 50 Jahren entwickelt, einige von ihnen aus GEMM und spontanen Tumoren.

Immortalisierte Maus-Krebszelllinien, die mit demselben Inzucht-Mausstamm verwendet werden

Syngene Modelle sind Allografts, die aus Maus-Krebszelllinien immortalisiert wurden, die dann wieder in denselben Inzucht-immunkompetenten Mausstamm eingepflanzt werden. Der identische Wirt- und Zelllinienstamm bedeutet, dass keine Tumorabstoßung auftritt, wodurch ein immunkompetentes Modell für die Beurteilung der Immuntherapie geschaffen wird.

Während Syngenetika früher weit verbreitet waren, wurden sie von menschlichen Xenotransplantaten usurpiert, als sich die Onkologie auf menschliche Proteine zubewegte. Mit dem anhaltenden Anstieg der Immuntherapeutika haben die immunkompetenten Syngenetika ein Wiederaufleben ihrer Verwendung erfahren.

Ein einfach zu bedienendes, kostengünstiges Modell

Offensichtlich ist das Hauptmerkmal von syngenen Modellen, dass sie immunkompetent sind und eine vollständige Immunität der Maus und ein umfassendes Stroma aufweisen. Ein weiterer Schlüsselfaktor für ihre zunehmende Verwendung ist ihre relative Einfachheit im Vergleich zu anderen immunkompetenten Modellen (z. B. GEMM, humanisierte Mäuse).

Syngenetika sind das immunkompetente Modell, das am ehesten einer Standard-Xenotransplantat-Studie ähnelt. Syngene Zelllinien können in jedem Labor leicht kultiviert und erweitert werden. Die Modelle haben eine Penetranz von 100% und subkutane Injektionen können sorgfältig zeitlich abgestimmt werden, um die Tumorentwicklung zu synchronisieren und das Xenotransplantat-Studiendesign nachzuahmen. Dies führt zu kurzen Wirksamkeitsstudien (möglicherweise 2-4 Wochen) mit statistisch aussagekräftigen Zahlen von Mäusen pro Gruppe, die kostengünstig und relativ einfach durchzuführen sind.

Syngene Anwendungen: Ideal für die Kombinationstherapie

Syngene Modelle haben einige wichtige Anwendungen in der immuntherapeutischen Beurteilung, die erste sind Kombinationsstudien, insbesondere mit Checkpoint-Inhibitoren. Syngene Modellpaneele können umfassend charakterisiert werden (z. zelllinien und Tumoren RNA-sequenziert, Immunphänotypisierung, Biomarkeridentifikation), und diese Daten kombiniert mit In-vivo-Wirksamkeits-Benchmarking-Profiling-Ergebnissen von gängigen Checkpoint-Inhibitoren (Anti-PD-1, PD-L1, CTLA-4).

Zusammengenommen liefern diese Datensätze die relevanten Informationen, die für die Auswahl der richtigen Modelle und Dosen für Kombinationstherapiestudien erforderlich sind.

Fast Track Immuntherapeutika mit syngenen Modellpanels

Syngene Modellpanels können auch verwendet werden, um Immuntherapien und Kombinationsschemata durch groß angelegtes Screening zu beschleunigen. Normalerweise werden In-vitro-Screens verwendet, um Zellen und Modelle schnell und kostengünstig zu identifizieren und für weitere Studien weiterzuentwickeln. Wenn Sie jedoch das komplexe Immunsystem einbeziehen, versagen diese Bildschirme häufig, und der Wechsel zu einer In-vivo-Studie ist normalerweise zu teuer. Eine große Gruppe gut charakterisierter Syngenetika, die in einem festgelegten Zeitplan mit einer gemeinsamen Fahrzeuggruppe verwendet werden, kann diese Lücke füllen und eine schnelle und kostengünstige Screening-Methode bereitstellen.

Biolumineszierende Syngenetika für die metastatische Modellierung verfügbar

Schließlich werden auch orthotope biolumineszierende Syngenetika entwickelt, um die metastatische Modellierung zu unterstützen. Diese Modelle können eine Echtzeit-Modellierung der metastatischen Invasion, Läsionen in sekundären Organen und des Fortschreitens der Krankheit im Spätstadium sowie die Bewertung neuer Wirkstoffe zur Überwindung dieser Metastasierung ermöglichen.

Syngene Einschränkungen: Eingeschränkte Modelltypen

Alle Modelle haben ihre Nachteile, und obwohl Syngene äußerst nützlich sind, haben sie einige Einschränkungen.

Zunächst einmal ist die Anzahl der verfügbaren Zelllinien. Während die Modellpanels mehr als 30 Syngenetika enthalten, ist dies eine signifikant geringere Anzahl als die verfügbaren menschlichen Xenotransplantat-Modelle. Bestimmte Krebsarten (zum Beispiel Lunge) sind ebenfalls unterrepräsentiert, was bedeutet, dass nicht alle Modelltypen oder Subtypen verfügbar sind.

Murine Biology Only

Ein Merkmal, das die Syngenetik so nützlich macht (voll kompetente Immunität), ist auch ein Nachteil, da diese Immunität (sowie alle Biologie und Stroma) die der Maus ist. Es kann schwierig sein, zu interpretieren und vorherzusagen, wie sich eine Immunantwort der Maus auf die Immunität des Menschen auswirkt.

Studien zur syngenen Variation im Gange

Obwohl diese Modelle relativ konsistent sind, ist es nicht ungewöhnlich, dass Studienvariationen auftreten. Diese Variabilität wird derzeit von vielen Gruppen mit Faktoren wie Mausmikrobiota, Vivari-Standort, Käfighaltung, Futter usw. erforscht. untersucht werden, wie sie die Checkpoint-Inhibitor-Reaktion beeinflussen und beeinflussen können.

Weitere Informationen zu syngenen Modellen und wo sie in das Gesamtspektrum der immunonkologischen Modelle passen, finden Sie hier von Li et al. Mosely et al. veröffentlichte auch eine umfangreiche Charakterisierung von syngenen Modellen und deren Reaktion auf Immuntherapie Anfang dieses Jahres.