Anmerkung des Herausgebers: Dieser Artikel von Dr. Tricoci ist eine hervorragende und umfassende Zusammenfassung signifikanter Studien, die die Indikation für Vorapaxar zur Verringerung des Gefäßrisikos unterstützen, sowie allgemeine Kommentare zur Klasse der Protease-aktivierten Rezeptor-1-Thrombozyten / Thrombin-Inhibitoren. Ich glaube, Sie werden dies eine ausgezeichnete Referenzquelle in dieser Hinsicht finden. George W. Vetrovec, MD, MACC

Einleitung

Trotz der Fortschritte in der Thrombozytenaggregationshemmung und der Anwendung von dualen Thrombozytenaggregationshemmern bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS) und nach koronarem Stent bleibt das Auftreten wiederkehrender ischämischer Ereignisse hoch. Die derzeitige Thrombozytenaggregationshemmertherapie basiert hauptsächlich auf Aspirin- und P2Y12-Adenosindiphosphatrezeptorantagonisten.1 Aspirin ist ein irreversibler COX-1-Inhibitor, der die Bildung von Thromboxan A2 und damit die Thromboxan A2-vermittelte Thrombozytenaktivierung blockiert.2 P2Y12-Antagonist hemmt die Wirkung von Adenosindiphosphat auf Thrombozyten, einem Schlüsselmediator, der zu einer Verstärkung der Thrombozytenaktivierung führt.2 Es wird angenommen, dass die gleichzeitige Hemmung mehrerer Thrombozytenaktivierungswege atherothrombotische Ereignisse wirksam reduziert; Daher wurden zusätzliche Ziele für Thrombozyteninhibitoren untersucht, um kardiovaskuläre (CV) Ereignisse zusätzlich zur Standard-Thrombozytenaggregationshemmertherapie weiter zu reduzieren.Thrombin ist der stärkste bekannte Thrombozytenaktivator, da es in nanomolaren Konzentrationen wirkt und die Wechselwirkung zwischen Thrombin und Thrombozyten beim Menschen durch die Protease-aktivierten Rezeptoren (PAR) -1 und die PAR-4-Rezeptoren vermittelt wird.3 PAR-1 gilt als der Hauptthrombinempfänger, weil es durch niedrige Konzentration des Thrombins aktiviert wird.2 Vorapaxar, ein oraler, potenter, selektiver, kompetitiver PAR-1-Antagonist mit hoher Affinität zum Rezeptor, ist der erste PAR-1-Antagonist, der sowohl in den USA als auch in Europa zur Reduktion thrombotischer kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit Myokardinfarkt (MI) in der Vorgeschichte (USA und Europa) und peripherer arterieller Verschlusskrankheit (PAD) (USA) ohne Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke (TIA) in der Vorgeschichte zugelassen ist. Vorapaxar hat in präklinischen Studien gezeigt, dass es die thrombinvermittelte Thrombozytenaktivierung hemmt, jedoch keinen Einfluss auf die Thrombozytenaktivierung durch andere Agonisten, die Gerinnungskaskade oder die Blutungszeit hat.4 Die Entwicklung von Vorapaxar beruhte auf der Hypothese, dass die PAR-1-Hemmung ischämische Ereignisse ohne signifikante Zunahme der Blutung reduzieren würde. Die Ergebnisse der klinischen Phase-III-Studien bestätigten, dass die PAR-1-Hemmung ein wirksamer Mechanismus zur Verringerung ischämischer Ereignisse ist, die Kosten jedoch ein erhöhtes Blutungsrisiko darstellen.5,6

Phase-III-Studien mit Vorapaxar

Vorapaxar wurde in zwei großen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studien untersucht. Die erste, die TRACER-Studie (Thrombin Receptor Antagonist for Clinical Event Reduction in Acute Coronary Syndrome), befasste sich mit der Anwendung von Vorapaxar bei akutem Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Elevation (NSTE).6 Die zweite, TRA 2 ° P-TIMI 50 (Studie zur Beurteilung der Auswirkungen von Vorapaxar bei der Prävention von Herzinfarkt und Schlaganfall bei Patienten mit Atherosklerose-Thrombolyse bei Myokardinfarkt), bewertete Vorapaxar bei der Sekundärprävention atherothrombotischer Ereignisse bei Patienten mit kürzlich erhaltenem MI, PAD oder kürzlich erhaltenem Schlaganfall.5 Bemerkenswerterweise wurde Vorapaxar in beiden Studien als „Add-on“ -Therapie zusätzlich zur Standardtherapie bewertet, die weitgehend Aspirin und Clopidogrel umfasste. Somit spiegeln die Ergebnisse einen Kontext der dreifachen Thrombozytenaggregationshemmertherapie wider.

Nachfolgend finden Sie eine Liste der wichtigsten Punkte von TRA 2°P-TIMI 50:5

• Insgesamt wurden 26.499 Patienten randomisiert. Sie bestanden aus 3 verschiedenen Populationen: kürzlicher MI (2 Wochen bis 12 Monate), PAD oder kürzlicher Schlaganfall (2 Wochen bis 12 Monate).
• Die Patienten erhielten randomisiert Vorapaxar 2,5 mg einmal täglich (ohne Beladungsdosis) oder Placebo zusätzlich zur Standardbehandlung. Die Patienten wurden im Median 30 Monate lang beobachtet.
• 78% der Post-MI-Patienten erhielten in fast allen Fällen ein Thienopyridin, Clopidogrel.
• Vorapaxar reduzierte signifikant das Auftreten des primären Endpunkts, CV-Tod, MI oder Schlaganfall (9,3% Vorapaxar vs. 10.5% Placebo nach 3 Jahren) (Hazard Ratio 0,87; 95% Konfidenzintervall , 0,80-0,94; p < 0,001).
• Globale Anwendung von Strategien zum Öffnen verschlossener Koronararterien (GUSTO) Mäßige oder schwere Blutungen traten in der Vorapaxar-Gruppe (4,2%) im Vergleich zu Placebo (2,5%) häufiger auf (HR 1,66; 95% CI, 1,43-1,93; p < 0,001).
• Der größte Nutzen von Vorapaxar wurde bei Patienten beobachtet, die sich für einen MI qualifizierten (17.779 Patienten), bei denen Vorapaxar das Risiko des primären Endpunkts um 20% verringerte (3-Jahres-Raten 8,1% vs. 9,7%, HR 0.80, 95% KI, 0,72-0,89; p < 0,0001).7
• Die Studie wurde bei Patienten mit Schlaganfall in der Vorgeschichte aufgrund des erhöhten Risikos für intrakranielle Blutungen (ICH) (2, 4% Vorapaxar vs. 0, 9% Placebo; p < 0, 001) und ohne Nutzen für den primären Endpunkt (HR 1, 03; 95% CI, 0, 85-1, 25) vorzeitig abgebrochen.8

In der TRACER-Studie wurden 12.944 Patienten mit NSTE ACS randomisiert, um Vorapaxar oder Placebo zu erhalten.6 Schlüsselbotschaften aus der TRACER-Studie sind unten aufgeführt:

• Patienten mit NSTE ACS (>90% mit positiven kardialen Markern) wurden während der Erstpräsentation und vor jeder Revaskularisation randomisiert, um Placebo oder Vorapaxar 40 mg Ladedosis und 2,5 mg tägliche Erhaltungsdosis für den Rest der Studie zu erhalten.
• Der primäre Endpunkt war ein fünffacher Komposit aus Tod durch CV-Ursachen, MI, Schlaganfall, rezidivierender Ischämie mit Rehospitalisierung oder dringender koronarer Revaskularisation und schloss somit „weichere“ instabile Angina-Komponenten ein.Die Verwendung von Begleitmedikamenten wurde dem behandelnden Arzt überlassen, und 92% der randomisierten Patienten erhielten Clopidogrel. Über 20% erhielten während des akuten ACS-Krankenhausaufenthalts einen Glykoprotein-IIb / IIIa-Inhibitor. Die Ergebnisse der TRACER-Studie sind somit im Rahmen einer dreifachen oder sogar vierfachen Thrombozytenaggregationshemmung zu interpretieren.
• Die TRACER-Studie erreichte ihren primären Endpunkt nicht, da die beobachtete Reduktion um 8% statistisch nicht signifikant war (HR 0,92; 95%-KI, 0,85-1,01; p = 0,07).
• Es gab eine signifikante Reduktion des primären sekundären Endpunkts von CV-Tod, MI oder Schlaganfall (HR 0,89; 95% CI, 0,81-0,98; p = 0,02).6
• Eine weitere Analyse der Daten der TRACER-Studie ergab, dass Vorapaxar das Auftreten von Typ-1-MI (spontan) im Vergleich zu Placebo signifikant um 17% reduzierte (HR 0, 83; 95% CI, 0, 73-0, 95; p = 0, 007).9
• Vorapaxar erhöhte signifikant schwere Blutungen (GUSTO moderate und schwere Blutungen; HR 1,35; 95% CI, 1,16-1,58; p < 0,001) und ICH (1,1% vs. 0,2%, p < 0.001), die nach Abschluss der Einschreibung und während der Nachbeobachtungsphase zum vorzeitigen Abbruch der Studie führen.6

Kommentar

Basierend auf den Ergebnissen von TRA 2° P-TIMI 50 wurde Vorapaxar (2,08 mg Tabletten Vorapaxar, entsprechend 2,5 mg Vorapaxarsulfat) von der Food and Drug Administration (FDA) zur Reduktion von thrombotischen CV-Ereignissen bei Patienten mit MI oder PAD in der Vorgeschichte und ohne Schlaganfall oder TIA in der Vorgeschichte zugelassen. Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat Vorapaxar zur Anwendung bei Patienten mit vorherigem MI zugelassen und angegeben, dass das Arzneimittel mindestens 2 Wochen nach dem akuten MI und vorzugsweise innerhalb von 12 Monaten auf der Grundlage des TRA 2 ° P-TIMI 50-Designs begonnen werden sollte. Im Gegensatz zur FDA hat die Europäische Arzneimittel-Agentur die PAD-Indikation derzeit nicht genehmigt, da der Hersteller diese Indikation nicht in seine ursprüngliche Einreichung aufgenommen hat, wie dies in den europäischen Vorschriften vorgeschrieben ist.In einer Sekundäranalyse von TRA 2° P-TIMI 50 beschrieben die Autoren die Wirksamkeit und Sicherheit von Vorapaxar bei den 20.170 Patienten, die die FDA-Label-Indikation erfüllten.10 Sie fanden eine 20% ige Verringerung des Risikos für CV-Tod, MI oder Schlaganfall (HR 0,80; 95% CI, 0,73-0,89; p < 0,001) auf Kosten einer erhöhten GUSTO mäßige oder schwere Blutungen (HR 1,55; 95% CI, 1,30-1,86; p < 0,001), aber kein statistisch signifikanter Anstieg der ICH (0,6% vs. 0,4%; p = 0,10). Für jeweils 1.000 Patienten, die 3 Jahre lang behandelt wurden, verhinderte Vorapaxar 16 kardiovaskuläre Todesfälle, Fehlbildungen oder Schlaganfälle auf Kosten von 3 schweren GUSTO-Blutungen und 13 mittelschweren oder schweren GUSTO-Blutungen.10

Mit der Verfügbarkeit von Vorapaxar im Thrombozytenaggregationshemmer zur chronischen Behandlung von Patienten mit Atherosklerose (Aspirin, Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor und in Europa Rivaroxaban) stellen sich Fragen zur Auswahl von Patienten, für die Vorapaxar nützlich sein kann.1,11 Die derzeitige FDA-Indikation ist insofern weit gefasst, als dass das Etikett im Wesentlichen alle Patienten mit einer Vorgeschichte von MI ohne vorherigen Schlaganfall und TIA umfasst. Da die duale Thrombozytenaggregationshemmertherapie derzeit der Standard der Behandlung bei Post-MI-Patienten ist 1,11 und bei den meisten Patienten nach MI angewendet wird,12 scheint eine routinemäßige und breite Anwendung von Vorapaxar als dritte Thrombozytenaggregationshemmertherapie zusätzlich zu Aspirin und P2Y12-Inhibitor möglicherweise durch Bedenken im Zusammenhang mit Kosten und erhöhtem Blutungsrisiko im Zusammenhang mit einer Dreifachtherapie behindert zu sein. Da die TRACER-Studie die frühzeitige Einleitung während eines akuten Krankenhausaufenthalts nicht unterstützte, würde die Entscheidung, mit Vorapaxar zu beginnen, in der Regel auf die Nachsorge nach der Entlassung verschoben. Daher müsste ein Arzt in den meisten Fällen entscheiden, ob ein dritter Wirkstoff in einer stabilen Post-ACS-Umgebung hinzugefügt werden soll. Da Vorapaxar nicht in Kombination mit Prasugrel und Ticagrelor untersucht wurde, liegen keine Daten zur Sicherheit von Vorapaxar als drittem Wirkstoff bei Patienten vor, die mit neuartigen, wirksameren P2Y12-Inhibitoren behandelt wurden.

Unserer Meinung nach ist ein selektiverer Ansatz erforderlich, um Patienten zu identifizieren, die möglicherweise Vorapaxar erhalten. Patienten mit hohem Risiko für ischämische Ereignisse, wie z. B. Patienten mit Diabetes, 13 rezidivierendem spontanem MI und vorheriger Koronararterien-Bypass-Operation (CABG) mit rezidivierendem MI, sind mögliche Beispiele für Hochrisikopopulationen, bei denen ein Arzt die Zugabe von Vorapaxar in Betracht ziehen kann, vorausgesetzt, die Patienten haben keine Schlaganfälle und TIA in der Anamnese und das Blutungsrisiko wird als akzeptabel angesehen.

Eine Gruppe von Patienten, die Interesse geweckt hat, ist die von Patienten mit PAD. Es gibt mehrere Aspekte, die Patienten mit PAD zu einer interessanten Gruppe machen. Erstens umfasste der TRA 2 ° P-TIMI 50 eine große Gruppe von Patienten mit PAD als qualifizierende Diagnose, was letztendlich zur FDA-Zulassung für diese Indikation geführt hat.Die Vorgeschichte von PAD wurde auch als erhöhter ischämischer Risikoindikator bei Patienten mit MI etabliert. In der Sekundäranalyse von TRA 2 ° P-TIMI 50 hatten Patienten mit PAD, die Vorapaxar erhielten, eine verringerte Hospitalisierung wegen akuter Extremitätenischämie (HR 0, 58; 95% CI, 0, 39-0, 86; p = 0, 006) und einen verringerten Bedarf an peripherer arterieller Revaskularisation (HR 0, 84; 95% CI, 0.73-0,97; p = 0, 017).14 Patienten mit MI, die gleichzeitig PAD haben, können daher eine andere Gruppe sein, für die die Anwendung von Vorapaxar in Betracht gezogen werden kann, mit dem Vorbehalt, dass die Wirkung auf periphere Ergebnisse bestätigt werden muss. Da es einen relativen Mangel an Daten zu Thrombozytenaggregationshemmern bei PAD gibt, insbesondere zur Beurteilung der Wirksamkeit bei Extremitätenischämie, und da das American College of Cardiology, die American Heart Association und das American College of Chest Physicians im Allgemeinen eine Monotherapie mit Aspirin oder Clopidogrel empfehlen, gibt es weitere Möglichkeiten, Vorapaxar bei Patienten mit PAD zu untersuchen, möglicherweise als Monotherapie und mit besonderem Schwerpunkt auf peripheren Ergebnissen.15,16

Patienten, die sich einer CABG unterzogen haben, repräsentieren eine andere Population von möglichem Interesse. In der TRACER-Studie, 10.1% der Patienten wurden während des ersten NSTE ACS-Krankenhausaufenthalts einer CABG unterzogen.17 In dieser Population gab es eine 45% ige Reduktion des primären Endpunkts (Komposit aus Tod, MI, Schlaganfall, rezidivierender Ischämie mit Rehospitalisierung oder dringender koronarer Revaskularisation) mit Vorapaxar (HR 0,55; 95% CI, 0,36-0,83; p = 0,005) und eine nicht signifikante Zunahme der CABG-bedingten Thrombolyse bei Myokardinfarkt schwere Blutung (9,7% Vorapaxar vs. 7,3% Placebo; p = 0,12). Patienten mit vorangegangenem MI und CABG würden unter die aktuelle TRA 2 ° P-TIMI 50-Indikation fallen, und darüber hinaus unterstützen diese vielversprechenden Daten mit Vorapaxar bei Patienten, die sich einer CABG unterziehen, die Möglichkeit für weitere bestätigende klinische Studien. Schließlich besteht eine mögliche Strategie von Vorapaxar darin, das Medikament zusätzlich zu Aspirin bei Post-MI-Patienten zu beginnen, sobald sie in der Lage sind, P2Y12-Inhibitoren abzulösen, wodurch eine Dreifachtherapie vermieden wird. Eine Herausforderung bei der Anwendung dieses Ansatzes ergibt sich aus der Tatsache, dass P2Y12-Inhibitoren derzeit für empfohlen werden 1 Jahr nach MIs und die TRA 2° P-TIMI 50 randomisierte Patienten bis zu 1 Jahr nach MI.1 Da man argumentieren kann, dass es 11 oder 13 Monate nach dem MI keine größeren Unterschiede bei den Patienten geben sollte und da der in Studien verwendete zeitliche Cut-off häufig willkürlich ist, ist der Beginn von Vorapaxar nach 1 Jahr ab dem MI möglicherweise nicht unangemessen. Man muss sich jedoch bewusst sein, dass Patienten in TRA 2 ° P-TIMI 50 nicht länger als 1 Jahr nach dem akuten MI eingeschlossen waren; daher wurde dieses Szenario in Phase III nicht direkt untersucht.

Schlussfolgerung

Vorapaxar ist ein erstklassiger PAR-1-Antagonist mit einem positiven Nutzen-Risiko-Profil, wenn es zu Aspirin und / oder Clopidogrel hinzugefügt wird, zur Prävention atherothrombotischer Ereignisse, die in der Sekundärprävention bei Patienten mit vorangegangenem MI und PAD ohne Schlaganfall oder TIA in der Vorgeschichte nachgewiesen wurden. Die Phase-III-Studien mit Vorapaxar haben auch gezeigt, dass der PAR-1-Antagonismus ein wirksamer Mechanismus zur Verringerung wiederkehrender atherothrombotischer Ereignisse ist, mit der Möglichkeit, weitere potenzielle klinische Anwendungen des Arzneimittels zu untersuchen. Aufgrund des „überfüllten“ Raums bei chronischen antithrombotischen Behandlungen, der Tatsache, dass Vorapaxar als „Add-on“ -Behandlung untersucht wurde und dass die Vorteile bei stabilen Post-MI-Patienten nachgewiesen werden, wird die routinemäßige Anwendung des Arzneimittels voraussichtlich eine Herausforderung sein. Bei entsprechender Patientenauswahl kann das Medikament jedoch weiterhin eine Rolle bei der Sekundärprävention nach MI spielen. Sekundäranalysen aus TRA 2° P-TIMI 50 und der TRACER-Studie zeigten, dass PAD- und CABG-Patienten potenzielle Gruppen sind, in denen eine weitere Untersuchung von Vorapaxar gerechtfertigt ist. Schließlich sind zukünftige Studien mit verschiedenen Thrombozytenaggregationshemmern, Dauer und Dosen erforderlich, um zu klären, ob Vorapaxar eine Rolle bei der Behandlung von Patienten mit ACS spielt.

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Klinische Themen: Akute Koronarsyndrome, Herzchirurgie, Dyslipidämie, Invasive kardiovaskuläre Angiographie und Intervention, Prävention, Gefäßmedizin, Atherosklerotische Erkrankungen (CAD/PAD), Herzchirurgie und Herzrhythmusstörungen, Lipidstoffwechsel, Neuartige Wirkstoffe, Interventionen und ACS, Interventionen und Gefäßmedizin

Schlüsselwörter: Akutes Koronarsyndrom, Adenosin, Adenosindiphosphat, Angina pectoris, Instabil, Aspirin, Blutungszeit, Blutplättchen, Konfidenzintervalle, Bypass der Koronararterien, Herzkranzgefäße, Diabetes Mellitus, Doppelblindmethode, Intrakranielle Blutungen, Ischämische Attacke, Vorübergehend, Lactone, Myokardinfarkt, Periphere arterielle Verschlusskrankheit, Thrombozytenaktivierung, Thrombozytenaggregationshemmer, Purinerge P2Y-Rezeptorantagonisten, Pyridine, Rezeptor, PAR-1, Rezeptoren, Thrombin, Risikominderungsverhalten, Sekundärprävention, Stents, Schlaganfall, Sulfate, Thrombin, Thromboxan A2, Ticlopidine, Vereinigtes Königreich States Food and Drug Administration

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