Indikation

VOTRIENT® (Pazopanib) Tabletten ist indiziert zur Behandlung von Erwachsenen mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC).

Wichtige Sicherheitsinformationen für VOTRIENT® (Pazopanib) Tabletten

Lebertoxizität: Schwere und tödliche Hepatotoxizität ist aufgetreten. Patienten, die älter als 65 Jahre sind, haben ein erhöhtes Risiko. Erhöhte Serumtransaminasespiegel (Alaninaminotransferase , Aspartataminotransferase ) und Bilirubin wurden beobachtet. Transaminaseerhöhungen treten früh im Verlauf der Behandlung auf (92,5% aller Transaminaseerhöhungen jeglichen Grades traten in den ersten 18 Wochen auf). Bei Patienten mit Gilbert-Syndrom kann eine leichte, indirekte (unkonjugierte) Hyperbilirubinämie auftreten. Bei Patienten mit vorbestehender mittelschwerer Leberfunktionsstörung sollte die Anfangsdosis von VOTRIENT auf 200 mg pro Tag reduziert oder Alternativen zu VOTRIENT in Betracht gezogen werden. Die Behandlung mit VOTRIENT wird bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von VOTRIENT und Simvastatin erhöht das Risiko von ALT-Erhöhungen und sollte mit Vorsicht erfolgen . Überwachen Sie vor Beginn der Behandlung und regelmäßig während der Behandlung die Leberfunktion und unterbrechen, reduzieren oder brechen Sie die Dosierung wie empfohlen ab.

QT-Verlängerung und Torsades de Pointes: Verlängerte QT-Intervalle und Arrhythmien, einschließlich Torsades de pointes, sind aufgetreten. Bei Patienten mit einer Verlängerung des QT-Intervalls in der Vorgeschichte, bei Patienten, die Antiarrhythmika oder andere Medikamente einnehmen, die das QT-Intervall verlängern können, und bei Patienten mit relevanten vorbestehenden Herzerkrankungen mit Vorsicht anwenden. Baseline und regelmäßige Überwachung von Elektrokardiogrammen und Aufrechterhaltung von Elektrolyten (zB Calcium, Magnesium, Kalium) im normalen Bereich sollte durchgeführt werden. Korrigieren Sie Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie vor Beginn der Behandlung mit VOTRIENT und während der Behandlung.

Kardiale Dysfunktion: Herzfunktionsstörungen wie Herzinsuffizienz (CHF) und verminderte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) sind aufgetreten. In den RCC-Studien wurde eine kardiale Dysfunktion bei 0,6% von 586 Patienten ohne routinemäßige LVEF-Überwachung während der Studie beobachtet. In der randomisierten RCC-Studie (VEG105192) wurde eine Myokarddysfunktion als Symptome einer Herzfunktionsstörung oder einer absoluten Abnahme der LVEF um ≥15% im Vergleich zum Ausgangswert oder einer Abnahme der LVEF um ≥10% im Vergleich zum Ausgangswert definiert, die ebenfalls unter der unteren Normgrenze liegt. In einer randomisierten RCC-Studie mit VOTRIENT im Vergleich zu Sunitinib trat bei 13% der 362 Patienten unter VOTRIENT, die Baseline- und Postbaseline-LVEF-Messungen hatten, eine Myokarddysfunktion auf. CHF trat bei 0,5% der Patienten auf. Überwachen Sie den Blutdruck (BP) und verwalten Sie ihn gegebenenfalls. Überwachen Sie auf klinische Anzeichen oder Symptome von CHF. Durchführung einer Baseline- und periodischen Bewertung der LVEF bei Patienten mit einem Risiko für Herzfunktionsstörungen, einschließlich früherer Anthrazyklin-Exposition. VOTRIENT je nach Schweregrad der Herzfunktionsstörung einbehalten oder dauerhaft absetzen.

Hämorrhagische Ereignisse: Tödliche hämorrhagische Ereignisse wurden bei 0,9% von 586 Patienten in den RCC-Studien berichtet, und zerebrale / intrakranielle Blutungen wurden bei <1% (2/586) der mit VOTRIENT behandelten Patienten beobachtet. In der randomisierten RCC-Studie traten bei 13% der 290 mit VOTRIENT behandelten Patienten mindestens 1 hämorrhagisches Ereignis auf. Die häufigsten hämorrhagischen Ereignisse waren Hämaturie (4%), Epistaxis (2%), Hämoptyse (2%) und Rektalblutung (1%). Bei neun von 37 mit VOTRIENT behandelten Patienten mit hämorrhagischen Ereignissen traten schwerwiegende Ereignisse auf, einschließlich Lungen-, Magen-Darm- (GI) und Urogenitalblutungen. Ein Prozent der mit VOTRIENT behandelten Patienten starb an Blutungen. VOTRIENT wurde nicht bei Patienten untersucht, bei denen in den letzten 6 Monaten eine Hämoptyse, Hirnblutung oder klinisch signifikante GI-Blutung aufgetreten ist. Halten Sie VOTRIENT zurück und nehmen Sie es mit einer reduzierten Dosis wieder auf oder setzen Sie es dauerhaft ab, je nach Schweregrad der hämorrhagischen Ereignisse.

Arterielle thromboembolische Ereignisse: In den RCC-Studien traten bei 0,3% von 586 Patienten tödliche arterielle thromboembolische Ereignisse auf. In der randomisierten RCC-Studie erlitten 2% der 290 Patienten, die VOTRIENT erhielten, einen Myokardinfarkt oder eine Ischämie, 0, 3% hatten einen zerebrovaskulären Unfall und 1% hatten einen vorübergehenden ischämischen Anfall. VOTRIENT wurde nicht bei Patienten untersucht, bei denen innerhalb der letzten 6 Monate ein arterielles thromboembolisches Ereignis aufgetreten ist. Setzen Sie VOTRIENT im Falle eines arteriellen thromboembolischen Ereignisses dauerhaft ab.

Venöse thromboembolische Ereignisse (VTEs): VTEs, einschließlich Venenthrombose und tödlicher Lungenembolie (PE), sind aufgetreten. In der randomisierten RCC-Studie wurden bei 1% der mit VOTRIENT behandelten Patienten VTEs berichtet. Überwachen Sie auf Anzeichen und Symptome von VTE und PE. Halten Sie VOTRIENT zurück und setzen Sie dann die Behandlung mit derselben Dosis fort oder setzen Sie die Behandlung je nach Schweregrad der VTE dauerhaft ab.

Thrombotische Mikroangiopathie (TMA): TMA, einschließlich thrombotischer thrombozytopenischer Purpura (TTP) und hämolytisch-urämischem Syndrom (HUS), wurde in klinischen Studien mit VOTRIENT als Monotherapie in Kombination mit Bevacizumab und in Kombination mit Topotecan berichtet. VOTRIENT ist nicht zur Anwendung in Kombination mit anderen Wirkstoffen indiziert. Sechs der 7 TMA-Fälle traten innerhalb von 90 Tagen nach Beginn der Behandlung mit VOTRIENT auf. Nach Absetzen der Behandlung wurde eine Verbesserung der TMA beobachtet. Überwachen Sie auf Anzeichen und Symptome von TMA. Setzen Sie VOTRIENT bei Patienten, die eine TMA entwickeln, dauerhaft ab. Verwalten Sie wie klinisch angezeigt.

GI-Perforation und Fistel: In allen klinischen Studien wurde bei 0,9% von 586 Patienten, die VOTRIENT erhielten, über GI-Perforation oder Fistel berichtet. Tödliche Perforationen traten bei 0,3% (2/586) dieser Patienten auf. Überwachen Sie auf Anzeichen und Symptome einer GI-Perforation oder Fistel. Halten Sie VOTRIENT im Falle einer GI-Fistel Grad 2 oder Grad 3 zurück und setzen Sie die Behandlung nach ärztlichem Ermessen fort. Bei GI-Perforation oder GI-Fistel Grad 4 ist VOTRIENT dauerhaft abzusetzen.

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis: ILD/Pneumonitis, die tödlich verlaufen kann, wurde in den mit VOTRIENT behandelten klinischen Studien bei 0,1% der Patienten berichtet. Überwachen Sie die Patienten auf ILD / Pneumonitis und setzen Sie VOTRIENT ab, wenn Symptome einer ILD oder Pneumonitis auftreten.

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES): PRES wurde bei Patienten, die VOTRIENT erhielten, berichtet und kann tödlich verlaufen. PRES ist eine neurologische Störung, die mit Kopfschmerzen, Krampfanfällen, Lethargie, Verwirrtheit, Blindheit und anderen visuellen und neurologischen Störungen einhergehen kann. Leichte bis schwere Hypertonie (HTN) kann vorhanden sein. Bestätigen Sie die Diagnose von PRES durch Magnetresonanztomographie.

Hypertonie: HTN, einschließlich hypertensiver Krise, ist in klinischen Studien aufgetreten. HTN tritt früh im Verlauf der Behandlung auf (ungefähr 40% der Fälle traten am 9. Tag auf und 90% der Fälle traten in den ersten 18 Wochen auf). Bei Patienten mit unkontrollierter HTN darf VOTRIENT nicht initiiert werden. Optimieren Sie den Blutdruck vor der Einleitung von VOTRIENT. Überwachen Sie den Blutdruck wie klinisch angezeigt und initiieren und passen Sie die blutdrucksenkende Therapie gegebenenfalls an. Halten Sie VOTRIENT zurück und reduzieren Sie dann die Dosis oder setzen Sie es dauerhaft ab, basierend auf dem Schweregrad der HTN. Etwa 1% der Patienten mussten VOTRIENT wegen HTN dauerhaft absetzen.Risiko einer beeinträchtigten Wundheilung: Bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, die den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) -Signalweg hemmen, können Komplikationen bei der Wundheilung auftreten. Daher kann VOTRIENT die Wundheilung beeinträchtigen. Halten Sie VOTRIENT mindestens 1 Woche vor der elektiven Operation zurück. Nach einer größeren Operation mindestens 2 Wochen lang und bis zur ausreichenden Wundheilung nicht verabreichen. Die Sicherheit der Wiederaufnahme von VOTRIENT nach Abklingen der Wundheilungskomplikationen ist nicht erwiesen.Hypothyreose: Hypothyreose wurde bei 7% der 290 mit VOTRIENT behandelten Patienten in der randomisierten RCC-Studie berichtet. Überwachen Sie Schilddrüsentests zu Studienbeginn, während der Behandlung und wie klinisch indiziert. Verwalten Sie Hypothyreose als angemessen.

Proteinurie: In der randomisierten RCC-Studie wurde Proteinurie bei 9% von 290 Patienten, die VOTRIENT erhielten, als Nebenwirkung (AR) berichtet, was bei 2 Patienten zum Absetzen der Behandlung führte. Führen Sie während der Behandlung eine Baseline- und eine periodische Urinanalyse mit einer Follow-up-Messung des 24-Stunden-Urinproteins durch, wie klinisch indiziert. Halten Sie VOTRIENT zurück und nehmen Sie es dann mit einer reduzierten Dosis wieder auf oder setzen Sie es je nach Schweregrad der Proteinurie dauerhaft ab. Bei Patienten mit nephrotischem Syndrom dauerhaft absetzen.

Tumorlysesyndrom (TLS): Fälle von TLS, einschließlich tödlicher Fälle, wurden bei Patienten mit RCC berichtet, die mit VOTRIENT behandelt wurden. Patienten können ein TLS-Risiko haben, wenn sie schnell wachsende Tumore, eine hohe Tumorlast, Nierenfunktionsstörungen oder Dehydration haben. Überwachen Sie Risikopatienten genau, ziehen Sie eine geeignete Prophylaxe in Betracht und behandeln Sie sie wie klinisch indiziert.Infektion: Schwere Infektionen (mit oder ohne Neutropenie), teilweise mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet. Überwachen Sie auf Anzeichen und Symptome und behandeln Sie aktive Infektionen umgehend. Erwägen Sie eine Unterbrechung oder ein Absetzen von VOTRIENT.

Erhöhte Toxizität bei anderer Krebstherapie: VOTRIENT ist nicht zur Anwendung in Kombination mit anderen Wirkstoffen indiziert. In klinischen Studien, in denen VOTRIENT in Kombination mit Lapatinib oder mit Pemetrexed angewendet wurde, wurden erhöhte Toxizität und Mortalität beobachtet. Zu den beobachteten tödlichen Toxizitäten gehörten Lungenblutungen, GI-Blutungen und plötzlicher Tod. Eine sichere und wirksame Kombinationsdosis wurde mit diesen Regimen nicht etabliert.

Erhöhte Toxizität in sich entwickelnden Organen: Die Sicherheit und Wirksamkeit von VOTRIENT bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen. VOTRIENT ist nicht zur Anwendung bei pädiatrischen Patienten indiziert. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Pazopanib das Organwachstum und die Reifung während der frühen postnatalen Entwicklung stark beeinträchtigen kann und zu einer Toxizität für Lunge, Leber, Herz und Niere sowie zum Tod führen kann. VOTRIENT kann bei pädiatrischen Patienten möglicherweise schwerwiegende Nebenwirkungen auf die Organentwicklung haben, insbesondere bei Patienten unter 2 Jahren.

Embryo-fetale Toxizität: VOTRIENT kann fötale Schäden verursachen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird, basierend auf Reproduktionsstudien an Tieren und seinem Wirkmechanismus. In tierexperimentellen Studien zur Entwicklungs- und Reproduktionstoxikologie führte die orale Verabreichung von Pazopanib an trächtige Ratten und Kaninchen während der gesamten Organogenese zu Teratogenität und Abort bei systemischen Expositionen, die niedriger waren als die bei der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen von 800 mg beobachtete.

Informieren Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus. Weisen Sie Frauen im gebärfähigen Alter an, während der Behandlung mit VOTRIENT und mindestens 2 Wochen nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Raten Sie Männern (einschließlich derjenigen, die Vasektomien hatten) mit weiblichen Partnern mit Fortpflanzungspotential, während der Behandlung mit VOTRIENT und mindestens 2 Wochen nach der letzten Dosis Kondome zu verwenden.

Durchfall: Durchfall trat häufig auf und war überwiegend leicht bis mittelschwer. Die Patienten sollten darüber informiert werden, wie sie mit leichtem Durchfall umgehen und ihren Arzt benachrichtigen, wenn mittelschwerer bis schwerer Durchfall auftritt, damit ein angemessenes Management durchgeführt werden kann, um die Auswirkungen zu minimieren.

Lipase-Erhöhungen: In einer einarmigen RCC-Studie wurden bei 27% von 181 Patienten erhöhte Lipasewerte beobachtet. In den RCC-Studien mit VOTRIENT wurde bei <1% (4/586) der Patienten eine klinische Pankreatitis beobachtet.

Pneumothorax: Zwei von 290 mit VOTRIENT behandelten Patienten und kein Patient im Placeboarm der randomisierten RCC-Studie entwickelten einen Pneumothorax.

Bradykardie: In der randomisierten Studie mit VOTRIENT zur Behandlung von RCC wurde bei 19% der mit VOTRIENT behandelten 280 Patienten eine Bradykardie basierend auf Vitalfunktionen (<60 Schläge pro Minute) beobachtet mit VOTRIENT und bei 11% von 144 Patienten im Placebo-Arm.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln: Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Ritonavir, Clarithromycin) erhöht die Konzentrationen von Pazopanib und sollte vermieden werden. Vermeiden Sie Grapefruit und Grapefruitsaft.

Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin) sollte vermieden werden, da die Konzentrationen von Pazopanib möglicherweise gesenkt werden können. VOTRIENT darf nicht bei Patienten angewendet werden, die die chronische Anwendung von CYP3A4-Induktoren nicht vermeiden können.

Die gleichzeitige Behandlung mit starken Inhibitoren des P-Glykoproteins (PgP) oder des Brustkrebsresistenzproteins (BCRP) sollte aufgrund des Risikos einer erhöhten Pazopanib-Exposition vermieden werden.

CYP-Substrate: Die gleichzeitige Anwendung von VOTRIENT mit Wirkstoffen mit engen therapeutischen Fenstern, die durch CYP3A4, CYP2D6 oder CYP2C8 metabolisiert werden, wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung kann zu einer Hemmung des Metabolismus dieser Produkte führen und das Potenzial für schwerwiegende ARs schaffen.

Die gleichzeitige Anwendung von VOTRIENT und Simvastatin erhöht die Inzidenz von ALT-Erhöhungen. Wenn ein Patient ALT-Erhöhungen entwickelt, befolgen Sie die Dosierungsrichtlinien für VOTRIENT, erwägen Sie Alternativen zu VOTRIENT oder erwägen Sie, Simvastatin abzusetzen. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um das Risiko einer gleichzeitigen Anwendung von alternativen Statinen und VOTRIENT zu bewerten.

Medikamente, die den pH-Wert des Magens erhöhen: Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von VOTRIENT mit Arzneimitteln, die den pH-Wert des Magens erhöhen (z. B. Esomeprazol), da die Konzentrationen von Pazopanib möglicherweise gesenkt werden können. Betrachten Sie kurzwirksame Antazida anstelle von Protonenpumpenhemmern (PPIs) und H2-Rezeptorantagonisten. Separate Antazida und Pazopanib Dosierung von mehreren Stunden.

Nebenwirkungen in der randomisierten RCC-Studie: Bei 42% der Patienten unter VOTRIENT war eine Dosisunterbrechung erforderlich. Die VOTRIENT-Dosis wurde bei 36% der Patienten reduziert.

Die häufigsten ARs (≥20%) für VOTRIENT vs. Placebo waren Durchfall (52% vs. 9%), HTN (40% vs. 10%), Haarfarbveränderungen (Depigmentierung) (38% vs. 3%), Übelkeit (26% vs. 9%), Anorexie (22% vs. 10%) und Erbrechen (21% vs. 8%).

Laboranomalien bei >10% der Patienten und häufiger (≥5%) bei Patienten, die VOTRIENT im Vergleich zu Placebo einnahmen, umfassten Erhöhungen der ALT (53% gegenüber 22%), AST (53% gegenüber 19%), Glucose (41% gegenüber 33%) und Gesamtbilirubin (36% gegenüber 10%); Abnahme von Phosphor (34% gegenüber 11%), Natrium (31% gegenüber 24%), Magnesium (26% vs. 14%) und Glucose (17% vs. 3%); und Leukopenie (37% vs. 6%), Neutropenie (34% vs. 6%), Thrombozytopenie (32% vs. 5%) und Lymphozytopenie (31% vs. 24%).

In einer gepoolten Analyse der klinischen Studien mit VOTRIENT hatten ostasiatische Patienten eine höhere Häufigkeit von Neutropenie, Thrombozytopenie und palmar-plantarem Erythrodysästhesie-Syndrom als nicht-ostasiatische Patienten. (Siehe Nebenwirkungen, Abschnitt 6.1, in der vollständigen Verschreibungsinformation.)

Bitte beachten Sie die vollständigen Verschreibungsinformationen, einschließlich der Warnhinweise und des Medikamentenleitfadens.